12反应器

制药工艺学

Pharmaceutical Technology

主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系

中南大学制药工程系

2011-2-19

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第三篇 制药工艺共性技术

第十二章 反应器 第十三章 制药工艺计算 第十四章 制药工艺放大研究 第十五章 制药三废处理

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第二十一章 反应器

反应器的分类和结构特点 搅拌釜的设计与分析 发酵罐的设计与分析 其他反应器

鼓泡塔生物反应器 气升式生物反应器 固定床生物反应器 流化床生物反应器 中空纤维生物反应器

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反应器

概念

用来进行化学或生物反应的装置，为反应提供适宜的反 应条件，实现原料转化为特定产品的设备。

分类

化学反应釜(反应罐) 生物反应器(发酵罐)

设计任务

选择反应器的形式和操作方法 计算加料速度、操作条件(温度、压力、组成)以及反应 器体积，确定反应器主要构件的尺寸 考虑经济效益和环保等要求

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反应器设计的主要内容

选型

确定反应器的操作方式、结构类型、传递和流动方式等

设计结构

确定反应器的内部结构及几何尺寸、搅拌器形式、大小 及转速、换热方式及换热面积等(即确定各种结构参数

工艺参数及其控制方式

确定温度、压力、pH、通气量、底物浓度、进料的浓 度、流量和温度等

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第一节 反应器的分类和结构特点

一、根据相态及催化剂分类

化学反应器

均相反应器：气相反应器、液相反应器 多相反应器：气-液相、液-液相、气-固相、液-固相、 固-固相、气-液-固相反应器

生物反应器

酶反应器：搅拌罐反应器、固定床反应器、酶膜反 应器 细胞反应器：微生物细胞反应器、动物细胞反应器 和植物细胞反应器

特点：反映过程的主要物理特征

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二、根据流体流动或混合状况分类

理想反应器

连续反应器

全混流反应器(CSTR) 〇 平推流、活塞流或柱塞流反应器(PFR)

〇

半连续或间歇式反应器 物料的组成、温度等参数仅随时间而变，与位 置无关

非理想反应器

连续反应器：停留时间分布、微混合、轴向或 径向扩散等 间歇式反应器：混合时间、剪切力分布、各组 分浓度及温度分布等 2011-2-19 7

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三、根据反应器结构特征及动力输入方式分类

结构特征：釜(罐)式、管式、塔式、床式

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8

动力输入方式：机械搅拌反应器、气流搅拌反应器和液体 环流反应器

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第二节 搅拌釜的设计与分析

一、结构特征

立

式搅拌反应器，又称为反应釜或 反应罐、反应锅

在很宽的温度、压力范围内工作 适用于从小到中等规模的间歇操作和 连续操作

由搅拌装置、轴封和搅拌罐组成

搅拌装置：传动装置、搅拌轴和搅拌 器 轴封：填料函密封和机械密封，指搅 拌罐和搅拌轴之间的动密封，封住罐 内介质不泄漏并保持器内操作压力 搅拌罐：罐体、传热装置(夹套或蛇 管)、工艺接管、仪表及防爆装置等。

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二、设计要点——确定反应釜的体积和传热面积

确定反应釜的体积

VT VR = 24nφ

式中VR—反应釜体积，m3 V—物料处理量（由生产任务决定），m3/h T—每生产周期所需时间，h n—台数 Φ—装料系数，取0. 7~0. 85，易发泡或沸腾反应液取0. 4 ~ 0. 5

T = T1＋T2

式中：T1—物料达到要求转化率所需反应时间； T2—辅助生产时间，包括加料、预热、冷却、卸料、洗涤、 烘干等工序所耗用时间

注意：算得的反应釜体积VR调整到标准设备尺寸

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确定传热面积

Q A= KΔτ

式中，Δτ—传热两侧流体间平均温度差，K Q—反应时所需传递的热量，W K—传热系数，W/(m2·K) A—所需传热面积，m2

注意：计算所需的传热面积大于反应釜实际所具有传热 面积时，则需按要求增加蛇管换热器，以保证传热要求

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三、过程分析 ——确定反应时间

反应器的操作方法和反应条件的控制是反应能否顺 利进行的关键。

浓度、温度和反应时间是影响反应的重要参数，适宜控 制可以提高反应器的生产能力和产品的产率。

搅拌良好的反应釜，可按理想混合反应器即CSTR 计算，其物料衡算满足下述条件:

①反应器内浓度、温度仅随时间而变，不随位置发生改 变，对整个反应器有效容积(即反应体积V)进行物料衡 算，即反应物A的物料衡算式为：

A的输入量－A的输出量－A的消耗量=A的积累量 （2-1）

②对于间歇操作，反应物A的输入量和输出量均为零， 物料衡算式为：

－A的消耗量=A的积累量

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（2-2）

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式(2-2)可写为：

-rAVdt=nA0dxA （2-3）

式中，nAo —反应开始时反应物A的物质的量，mol或kmol; xA—反应物A的转化率。

反应为n级不可逆反应，反应动力学方程式：

1 d nA n rA = − × = kc A(2-4) V dt

式中，rA—化学反应速率，kmol·m-3·s-1或kmol·m-3·h-1 t—反应时间，s或h nA—反应物A的物质的量，mol或kmol V—反应体积，m3 k—反应速率常数，kmoll-n·m3(n-1）·s-1或kmoll-n·m3(n-1)·h-1 n—反应级数

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cAn—反应物A的浓度，kmol·m-3。

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①对于零级反应，反应动力学方程为： rA＝k （2-5）

式中，k

—反应动力学常数

对于等温过程，k为常数。将式(2-5)代入(2-3)并 积分，得反应时间T1为：

T1 = c A 0 x Af k

（2-6）

式中，CA0—反应物A的初始浓度，kmol·m- 3； xAf—反应终止时反应物A的转化率

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②对于一级反应，反应动力学方程式为： （2-7） 对于等容过程，rA=kcA0(1-xA)，代入式(2-3)，积 分，得： 1 1 T1 = ln k 1 − x Af （2-8）

2 ③对于二级反应，反应动力学方程式 rA = kc A0 (1 − x A ) 2 代入式(2-3)，积分，得： x Af T1 = kc A0 (1 − x Af ) （2-9）

rA = kcA

如果反应动力学方程复杂，不易求得解析解，可考 虑采用图解积分法或数值积分法求得近似解。

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第三节 发酵罐设计与分析

——确定体积、换热面积及搅拌功率

一般的生物反应过程：

空气 细胞或酶等生物催化 剂（游离或固定化） 除菌 CO2等 检测和控制

生物反应器 原材料 底物 培养基 灭菌 冷却水 产物预处理 产品提取或纯化 产物 副产物 废物

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工业规模的生物反应器多为机械搅拌型发酵罐，通 常称通气搅拌罐 或通用式（标准式）发酵罐——是

利用机械搅拌器的作用，使空气和发酵液充分混合，并溶解 在发酵液中，以保证微生物的生长繁殖所需要的氧气。

根据容积范围分为：

实验室用 中试工厂用 工业生产用 1～50升 50～5000升 5000升以上（50～200m3）

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一、通气搅拌罐的结构特征

工业规模的生物反应器多为机 械搅拌型发酵罐，常称通气搅 拌罐 组成：罐体、搅拌部分、通气 部分、控温部分、进出料口、 测量系统和附属系统等

壳体:不锈钢材料 搅拌器:涡轮式 搅拌轴与罐体间:无菌密封 罐体底部设有空气分布器或喷嘴 附属系统:消泡装置、参数测量元 件、蛇管或夹套冷却装置等

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优点

使用性能好、适用性强，从小型到中型直至大型的微生 物培养过程都可使用 pH值及温度易于控制 工业放大方法研究比较多，易放大 适合连续培养

缺点

罐内的机械搅拌剪切力容易损伤细胞，造成某些细胞培 养过程减产，特别是对丝状菌体细胞有较大损伤； 搅拌消耗的功率较大； 结构比较复杂，难以彻底拆卸清洗，易染菌等。

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1.机械搅拌系统

机械搅拌系统

质量和热量传递、混合和悬浮物均匀分布的基本保证 搅拌装置的设计和选择必须综合考虑以满足这些要求并 降低造价和动力消耗

组成：

电机和变速箱 搅拌轴 轴封：填料函密封和机械密封 搅拌桨：径向流搅拌桨和轴向流搅拌桨 挡板：4-6块，其宽度为0.1-0.12D

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径向流搅拌桨和轴向流搅拌桨

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径向流搅拌桨

剪切力大，适于对剪切力不敏感的好氧细菌和酵母的培养

轴向流搅拌桨

剪切力小，多用于对剪切力敏感的生物反应体系

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2. 通气系统

无菌空气制备系统及控制系统 空气分布装置:带小孔的环状空气分布管 可灭菌的溶解氧电极和溶解氧控制系统 出口气体除菌系统:出口气体冷凝装置和过滤

3. 温度控制系统

温度测量电极 热交换装置

大型：冷却盘管或夹套 小型：夹套 培养基灭菌

– 大型反应器：通入高压水蒸气 – 小型反应器：夹套或电加热

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控温介质及控制系统

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4.pH值控制系统

可灭菌的pH电极 酸及碱储罐 耐酸或碱的管道和泵以及控制系统

5. 消泡系统

泡沫危害

过量的泡沫堵塞出口空气过滤器 培养基大量泄漏 反应器内压力升高，破坏反应器，造成人员伤害。

措施

装液量不超过容器容积的70－80％ 罐顶部设计消泡桨，通过机械作用消除泡沫。

– 耙式消泡器、半封闭式涡轮消泡器、离心式消泡器和碟片式离心 消泡器等

液位电极预警，流加消泡剂

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二、搅拌功率

搅拌功率的大小对流体的混合、气液固三相间 的质量传递以及热量传递都有很大的影响 1.不通气条件下的搅拌功率计算

与搅拌器的输出功率P0(W)相关的因素：

发酵罐直径D(m)、液面高度HL(m) 搅拌器直径d(m)、转速N(r/s) 液体粘度μ(Pa·s)、流体密度ρ(kg/ms) 重力加速度g(m/s2) 搅拌器形式和结构等

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对牛顿型流体，推导出无量纲特征数关联式 Np＝K(ReM)x(FrM)y

式中，Np=P0/N3d5ρ—功率特征数 ReM=Nd3ρ/μ—搅拌下的雷诺数 FrM= N2d/g —搅拌下的弗劳德数 K—与搅拌器类型、发酵罐几何尺寸有关的常数

实验证实，全挡板条件下，液面未出现漩 涡，y=0，简化为 Np=K(ReM)x 即：不通气条件下的牛顿型流体，搅拌功率 特征数Np是搅拌雷诺数ReM的函数

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2. 通气条件下的搅拌功率计算

搅拌功率有所下降，减小程度与通气量相关。 引入通气特征数Na，表示发酵罐内空气的表 观流速与搅拌叶顶端流速之比，即 Na=Qg/Nd 3

式中，Qg—工况通气量，m3/s； d—搅拌桨直径，m； N—搅拌转速，r/s

当Na

式中，Pg—通气条件下的搅拌功率 P0—不通气时的搅拌功率

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3.非牛顿型流体的搅拌功率计算

实验数据表明，牛顿型流体和非牛顿型流体 的Np-ReM曲

线基本吻合，仅在ReM =10-300区 间之内存在较大的差别 搅拌功率的计算，按照牛顿型流体进行 Np=K(ReM)x 注意：非牛顿型流体的黏度随搅拌速度、发 酵时间而变化，必须事先知道发酵液黏度与 其关系，然后才能计算不同条件下的ReM。

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第四节 其他反应器

一、鼓泡塔生物反应器

最简单的气流搅拌生物反应器 优点

结构简单，易于操作，操作成本低 内无转动件，能耗较低，反应器中 的剪切力较小 避免了轴封，对保持无菌条件有利 适合对剪切力敏感、且容易染菌的 细胞培养体系

缺点

通气量大 高径比较大， (8:1)-(20:1)

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二、气升式生物反应器

利用气体的喷射功能和流体密度差造成反应液循 环流动，并通过导流筒增强反应器内的传递效果 和强化流体的循环流动 导流筒类型

常见为内循环气升式，有气体从内置或外侧导流筒之分

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气体分布装置也可采用喷嘴

喷嘴形式

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优点

具有鼓泡塔生物反应器的优点 反应溶液分布均匀 高的溶氧速率和溶氧效率 剪切应力小 传热良好等

缺点

要求通气量和通气压力较高，使空气净化段的负荷增加 对于黏度较大的培养液，溶解氧系数较低 操作弹性小，低气速在高密度培养时，其混合效果较 差；通气量提高会导致泡沫产生

影响气升式生物反应器的操作参数有：气含率、 气液比、循环周期与循环速度、通气功率等。

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三、固定床生物反应器

反应体系：由连续流动的液体底物和静止不动的 固定化生物催化剂组成，也可以由连续流动的气 体和静止不动的固体底物和微生物组成。 传质是重要的考虑因素，适合于固定化非生长细 胞或厌氧的固定化生长细胞

对固定化非生长细胞，不需要供应氧，也不需要移去气 态CO2，操作相对比较方便。 对厌氧的生长细胞，虽不需要通空气，但反应过程中必 须及时地将代谢产生的CO2移出反应器，可考虑采用水 平放置的填充床。

根据液相流动方式，分为两种：填充床生物反应 器、滴流床生物反应器

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固定化非生长细胞 厌氧的固定化生长细胞

缺点

单位体积细胞较多，由于混合效果不好常使床内氧的传 递、气体的排出、温度、pH的控制困难 床层容易被小颗粒或以破碎的颗粒堵塞，流体流动困 难，床层阻力增大

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4. 流化床生物反应器

强化固体颗粒与流体相之间混合、传质和传热 分类

液-固两相流化床生物反应器：用于厌氧生物反应体系 气-液-固三相流化床生

物反应器：用于好氧生物反应体系

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流化床的基本参数：床层流化速度、颗粒的 带出速度、操作速度、流化数以及床层的膨 胀比等。 优点

由于流体混合更加均匀，反应器中的pH、溶解 氧、温度等参数的检测和控制更加容易； 固相组成在轴向的差异性较小，便于取样和分 析； 不易发生阻塞，因而可以采用尺寸更小、比表 面积更大的固定化载体颗粒，为细胞的固定化 提供更大的表面积。

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5. 中空纤维生物反应器

结构

特制的圆筒，内部装有数千 根中空纤维管 纤维管外径100-500μm，管 壁厚50-100μm；半透膜管 壁，可截留分子量为l0ku、 50ku、100ku的物质；两端 用环氧树脂等封闭的培养筒。 反应器内有两个室

内室：由纤维管空腔组成， 灌流含氧气的培养基 外室：纤维管之间空间组 成，细胞生长 2011-2-19

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反应过程

细胞接种于外室，贴附在纤维外壁 上，吸收从内室渗透的营养成分， 生长繁殖（在纤维外壁表面上堆积 成多层，细胞密度可达108个/mL） 细胞分泌的产物在外室积累和浓 缩，从外室开口收获产物 细胞代谢的废物是小分子物质，渗 透进入内室，从内腔开口排出(避免 了对细胞的毒性)

纤维材料

聚砜、丙烯共聚物、聚丙烯、纤维 素、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲 醋等 纤维素亲水性强，对渗透性影响较 大，不适合于贴壁细胞培养 醋酸纤维和聚甲基丙烯酸甲醋亲水 性弱,极性大,适宜于贴壁细胞培养 2011-2-19

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优点

占地小，产量和质量高，收获的产物不含细胞或只含少 量细胞，成本低 在中空纤维管中没有流动剪切力，营养物质、氧和副产 物呈梯度分布

不足之处

不能重复使用 不耐高压灭菌，只能用环氧乙烷等消毒剂灭菌 不能取样检测，只能通过耗氧估计生长室的细胞密度 中空纤维管可能被堵塞 放大培养受限制，因为纤维管的长度有限，只能通过改 变直径和安装数量来提高培养体积

应用

主要用于培养杂交瘤细胞生产单克隆抗体

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本章小结

反应器的分类和结构特点 搅拌釜的设计与分析 发酵罐的设计与分析 其他反应器

鼓泡塔生物反应器 气升式生物反应器 固定床生物反应器 流化床生物反应器 中空纤维生物反应器

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思考题

反应器设计的基本要求和主要内容是什么？ 简述反应器的分类方法及其类型。 通气搅拌发酵罐主要包括哪些系统的设计？其主要结构特 征是什么? 如何确定搅拌功率? 如何确定反应釜的体积和传热面积？如何确定反应时间？ 比较化学

反应器与生物反应器的异同，以及与反应过程控 制的关系。 综述各新型反应器的特点、应用、存在的问题和发展趋势。 维生素C发酵生产中，第一步发酵使用通气搅拌发酵罐， 第二步发酵使用气升式, 从两种发酵罐的结构出发，结合 生产菌的特性，说明原因。 比较微生物搅拌发酵罐与动物细胞培养搅拌反应器设计的 异同，并分析原因。

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制药工艺学

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主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系

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第三篇 制药工艺共性技术

第十二章 反应器 第十三章 制药工艺计算 第十四章 制药工艺放大研究 第十五章 制药三废处理

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第二十一章 反应器

反应器的分类和结构特点 搅拌釜的设计与分析 发酵罐的设计与分析 其他反应器

鼓泡塔生物反应器 气升式生物反应器 固定床生物反应器 流化床生物反应器 中空纤维生物反应器

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反应器

概念

用来进行化学或生物反应的装置，为反应提供适宜的反 应条件，实现原料转化为特定产品的设备。

分类

化学反应釜(反应罐) 生物反应器(发酵罐)

设计任务

选择反应器的形式和操作方法 计算加料速度、操作条件(温度、压力、组成)以及反应 器体积，确定反应器主要构件的尺寸 考虑经济效益和环保等要求

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反应器设计的主要内容

选型

确定反应器的操作方式、结构类型、传递和流动方式等

设计结构

确定反应器的内部结构及几何尺寸、搅拌器形式、大小 及转速、换热方式及换热面积等(即确定各种结构参数

工艺参数及其控制方式

确定温度、压力、pH、通气量、底物浓度、进料的浓 度、流量和温度等

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第一节 反应器的分类和结构特点

一、根据相态及催化剂分类

化学反应器

均相反应器：气相反应器、液相反应器 多相反应器：气-液相、液-液相、气-固相、液-固相、 固-固相、气-液-固相反应器

生物反应器

酶反应器：搅拌罐反应器、固定床反应器、酶膜反 应器 细胞反应器：微生物细胞反应器、动物细胞反应器 和植物细胞反应器

特点：反映过程的主要物理特征

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二、根据流体流动或混合状况分类

理想反应器

连续反应器

全混流反应器(CSTR) 〇 平推流、活塞流或柱塞流反应器(PFR)

〇

半连续或间歇式反应器 物料的组成、温度等参数仅随时间而变，与位 置无关

非理想反应器

连续反应器：停留时间分布、微混合、轴向或 径向扩散等 间歇式反应器：混合时间、剪切力分布、各组 分浓度及温度分布等 2011-2-19 7

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三、根据反应器结构特征及动力输入方式分类

结构特征：釜(罐)式、管式、塔式、床式

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动力输入方式：机械搅拌反应器、气流搅拌反应器和液体 环流反应器

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第二节 搅拌釜的设计与分析

一、结构特征

立

式搅拌反应器，又称为反应釜或 反应罐、反应锅

在很宽的温度、压力范围内工作 适用于从小到中等规模的间歇操作和 连续操作

由搅拌装置、轴封和搅拌罐组成

搅拌装置：传动装置、搅拌轴和搅拌 器 轴封：填料函密封和机械密封，指搅 拌罐和搅拌轴之间的动密封，封住罐 内介质不泄漏并保持器内操作压力 搅拌罐：罐体、传热装置(夹套或蛇 管)、工艺接管、仪表及防爆装置等。

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二、设计要点——确定反应釜的体积和传热面积

确定反应釜的体积

VT VR = 24nφ

式中VR—反应釜体积，m3 V—物料处理量（由生产任务决定），m3/h T—每生产周期所需时间，h n—台数 Φ—装料系数，取0. 7~0. 85，易发泡或沸腾反应液取0. 4 ~ 0. 5

T = T1＋T2

式中：T1—物料达到要求转化率所需反应时间； T2—辅助生产时间，包括加料、预热、冷却、卸料、洗涤、 烘干等工序所耗用时间

注意：算得的反应釜体积VR调整到标准设备尺寸

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确定传热面积

Q A= KΔτ

式中，Δτ—传热两侧流体间平均温度差，K Q—反应时所需传递的热量，W K—传热系数，W/(m2·K) A—所需传热面积，m2

注意：计算所需的传热面积大于反应釜实际所具有传热 面积时，则需按要求增加蛇管换热器，以保证传热要求

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三、过程分析 ——确定反应时间

反应器的操作方法和反应条件的控制是反应能否顺 利进行的关键。

浓度、温度和反应时间是影响反应的重要参数，适宜控 制可以提高反应器的生产能力和产品的产率。

搅拌良好的反应釜，可按理想混合反应器即CSTR 计算，其物料衡算满足下述条件:

①反应器内浓度、温度仅随时间而变，不随位置发生改 变，对整个反应器有效容积(即反应体积V)进行物料衡 算，即反应物A的物料衡算式为：

A的输入量－A的输出量－A的消耗量=A的积累量 （2-1）

②对于间歇操作，反应物A的输入量和输出量均为零， 物料衡算式为：

－A的消耗量=A的积累量

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（2-2）

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式(2-2)可写为：

-rAVdt=nA0dxA （2-3）

式中，nAo —反应开始时反应物A的物质的量，mol或kmol; xA—反应物A的转化率。

反应为n级不可逆反应，反应动力学方程式：

1 d nA n rA = − × = kc A(2-4) V dt

式中，rA—化学反应速率，kmol·m-3·s-1或kmol·m-3·h-1 t—反应时间，s或h nA—反应物A的物质的量，mol或kmol V—反应体积，m3 k—反应速率常数，kmoll-n·m3(n-1）·s-1或kmoll-n·m3(n-1)·h-1 n—反应级数

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cAn—反应物A的浓度，kmol·m-3。

15

①对于零级反应，反应动力学方程为： rA＝k （2-5）

式中，k

—反应动力学常数

对于等温过程，k为常数。将式(2-5)代入(2-3)并 积分，得反应时间T1为：

T1 = c A 0 x Af k

（2-6）

式中，CA0—反应物A的初始浓度，kmol·m- 3； xAf—反应终止时反应物A的转化率

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2011-2-19

16

②对于一级反应，反应动力学方程式为： （2-7） 对于等容过程，rA=kcA0(1-xA)，代入式(2-3)，积 分，得： 1 1 T1 = ln k 1 − x Af （2-8）

2 ③对于二级反应，反应动力学方程式 rA = kc A0 (1 − x A ) 2 代入式(2-3)，积分，得： x Af T1 = kc A0 (1 − x Af ) （2-9）

rA = kcA

如果反应动力学方程复杂，不易求得解析解，可考 虑采用图解积分法或数值积分法求得近似解。

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第三节 发酵罐设计与分析

——确定体积、换热面积及搅拌功率

一般的生物反应过程：

空气 细胞或酶等生物催化 剂（游离或固定化） 除菌 CO2等 检测和控制

生物反应器 原材料 底物 培养基 灭菌 冷却水 产物预处理 产品提取或纯化 产物 副产物 废物

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工业规模的生物反应器多为机械搅拌型发酵罐，通 常称通气搅拌罐 或通用式（标准式）发酵罐——是

利用机械搅拌器的作用，使空气和发酵液充分混合，并溶解 在发酵液中，以保证微生物的生长繁殖所需要的氧气。

根据容积范围分为：

实验室用 中试工厂用 工业生产用 1～50升 50～5000升 5000升以上（50～200m3）

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一、通气搅拌罐的结构特征

工业规模的生物反应器多为机 械搅拌型发酵罐，常称通气搅 拌罐 组成：罐体、搅拌部分、通气 部分、控温部分、进出料口、 测量系统和附属系统等

壳体:不锈钢材料 搅拌器:涡轮式 搅拌轴与罐体间:无菌密封 罐体底部设有空气分布器或喷嘴 附属系统:消泡装置、参数测量元 件、蛇管或夹套冷却装置等

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优点

使用性能好、适用性强，从小型到中型直至大型的微生 物培养过程都可使用 pH值及温度易于控制 工业放大方法研究比较多，易放大 适合连续培养

缺点

罐内的机械搅拌剪切力容易损伤细胞，造成某些细胞培 养过程减产，特别是对丝状菌体细胞有较大损伤； 搅拌消耗的功率较大； 结构比较复杂，难以彻底拆卸清洗，易染菌等。

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1.机械搅拌系统

机械搅拌系统

质量和热量传递、混合和悬浮物均匀分布的基本保证 搅拌装置的设计和选择必须综合考虑以满足这些要求并 降低造价和动力消耗

组成：

电机和变速箱 搅拌轴 轴封：填料函密封和机械密封 搅拌桨：径向流搅拌桨和轴向流搅拌桨 挡板：4-6块，其宽度为0.1-0.12D

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径向流搅拌桨和轴向流搅拌桨

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径向流搅拌桨

剪切力大，适于对剪切力不敏感的好氧细菌和酵母的培养

轴向流搅拌桨

剪切力小，多用于对剪切力敏感的生物反应体系

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2. 通气系统

无菌空气制备系统及控制系统 空气分布装置:带小孔的环状空气分布管 可灭菌的溶解氧电极和溶解氧控制系统 出口气体除菌系统:出口气体冷凝装置和过滤

3. 温度控制系统

温度测量电极 热交换装置

大型：冷却盘管或夹套 小型：夹套 培养基灭菌

– 大型反应器：通入高压水蒸气 – 小型反应器：夹套或电加热

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控温介质及控制系统

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4.pH值控制系统

可灭菌的pH电极 酸及碱储罐 耐酸或碱的管道和泵以及控制系统

5. 消泡系统

泡沫危害

过量的泡沫堵塞出口空气过滤器 培养基大量泄漏 反应器内压力升高，破坏反应器，造成人员伤害。

措施

装液量不超过容器容积的70－80％ 罐顶部设计消泡桨，通过机械作用消除泡沫。

– 耙式消泡器、半封闭式涡轮消泡器、离心式消泡器和碟片式离心 消泡器等

液位电极预警，流加消泡剂

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二、搅拌功率

搅拌功率的大小对流体的混合、气液固三相间 的质量传递以及热量传递都有很大的影响 1.不通气条件下的搅拌功率计算

与搅拌器的输出功率P0(W)相关的因素：

发酵罐直径D(m)、液面高度HL(m) 搅拌器直径d(m)、转速N(r/s) 液体粘度μ(Pa·s)、流体密度ρ(kg/ms) 重力加速度g(m/s2) 搅拌器形式和结构等

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对牛顿型流体，推导出无量纲特征数关联式 Np＝K(ReM)x(FrM)y

式中，Np=P0/N3d5ρ—功率特征数 ReM=Nd3ρ/μ—搅拌下的雷诺数 FrM= N2d/g —搅拌下的弗劳德数 K—与搅拌器类型、发酵罐几何尺寸有关的常数

实验证实，全挡板条件下，液面未出现漩 涡，y=0，简化为 Np=K(ReM)x 即：不通气条件下的牛顿型流体，搅拌功率 特征数Np是搅拌雷诺数ReM的函数

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2. 通气条件下的搅拌功率计算

搅拌功率有所下降，减小程度与通气量相关。 引入通气特征数Na，表示发酵罐内空气的表 观流速与搅拌叶顶端流速之比，即 Na=Qg/Nd 3

式中，Qg—工况通气量，m3/s； d—搅拌桨直径，m； N—搅拌转速，r/s

当Na

式中，Pg—通气条件下的搅拌功率 P0—不通气时的搅拌功率

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3.非牛顿型流体的搅拌功率计算

实验数据表明，牛顿型流体和非牛顿型流体 的Np-ReM曲

线基本吻合，仅在ReM =10-300区 间之内存在较大的差别 搅拌功率的计算，按照牛顿型流体进行 Np=K(ReM)x 注意：非牛顿型流体的黏度随搅拌速度、发 酵时间而变化，必须事先知道发酵液黏度与 其关系，然后才能计算不同条件下的ReM。

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第四节 其他反应器

一、鼓泡塔生物反应器

最简单的气流搅拌生物反应器 优点

结构简单，易于操作，操作成本低 内无转动件，能耗较低，反应器中 的剪切力较小 避免了轴封，对保持无菌条件有利 适合对剪切力敏感、且容易染菌的 细胞培养体系

缺点

通气量大 高径比较大， (8:1)-(20:1)

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二、气升式生物反应器

利用气体的喷射功能和流体密度差造成反应液循 环流动，并通过导流筒增强反应器内的传递效果 和强化流体的循环流动 导流筒类型

常见为内循环气升式，有气体从内置或外侧导流筒之分

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气体分布装置也可采用喷嘴

喷嘴形式

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优点

具有鼓泡塔生物反应器的优点 反应溶液分布均匀 高的溶氧速率和溶氧效率 剪切应力小 传热良好等

缺点

要求通气量和通气压力较高，使空气净化段的负荷增加 对于黏度较大的培养液，溶解氧系数较低 操作弹性小，低气速在高密度培养时，其混合效果较 差；通气量提高会导致泡沫产生

影响气升式生物反应器的操作参数有：气含率、 气液比、循环周期与循环速度、通气功率等。

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三、固定床生物反应器

反应体系：由连续流动的液体底物和静止不动的 固定化生物催化剂组成，也可以由连续流动的气 体和静止不动的固体底物和微生物组成。 传质是重要的考虑因素，适合于固定化非生长细 胞或厌氧的固定化生长细胞

对固定化非生长细胞，不需要供应氧，也不需要移去气 态CO2，操作相对比较方便。 对厌氧的生长细胞，虽不需要通空气，但反应过程中必 须及时地将代谢产生的CO2移出反应器，可考虑采用水 平放置的填充床。

根据液相流动方式，分为两种：填充床生物反应 器、滴流床生物反应器

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固定化非生长细胞 厌氧的固定化生长细胞

缺点

单位体积细胞较多，由于混合效果不好常使床内氧的传 递、气体的排出、温度、pH的控制困难 床层容易被小颗粒或以破碎的颗粒堵塞，流体流动困 难，床层阻力增大

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4. 流化床生物反应器

强化固体颗粒与流体相之间混合、传质和传热 分类

液-固两相流化床生物反应器：用于厌氧生物反应体系 气-液-固三相流化床生

物反应器：用于好氧生物反应体系

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流化床的基本参数：床层流化速度、颗粒的 带出速度、操作速度、流化数以及床层的膨 胀比等。 优点

由于流体混合更加均匀，反应器中的pH、溶解 氧、温度等参数的检测和控制更加容易； 固相组成在轴向的差异性较小，便于取样和分 析； 不易发生阻塞，因而可以采用尺寸更小、比表 面积更大的固定化载体颗粒，为细胞的固定化 提供更大的表面积。

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5. 中空纤维生物反应器

结构

特制的圆筒，内部装有数千 根中空纤维管 纤维管外径100-500μm，管 壁厚50-100μm；半透膜管 壁，可截留分子量为l0ku、 50ku、100ku的物质；两端 用环氧树脂等封闭的培养筒。 反应器内有两个室

内室：由纤维管空腔组成， 灌流含氧气的培养基 外室：纤维管之间空间组 成，细胞生长 2011-2-19

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反应过程

细胞接种于外室，贴附在纤维外壁 上，吸收从内室渗透的营养成分， 生长繁殖（在纤维外壁表面上堆积 成多层，细胞密度可达108个/mL） 细胞分泌的产物在外室积累和浓 缩，从外室开口收获产物 细胞代谢的废物是小分子物质，渗 透进入内室，从内腔开口排出(避免 了对细胞的毒性)

纤维材料

聚砜、丙烯共聚物、聚丙烯、纤维 素、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲 醋等 纤维素亲水性强，对渗透性影响较 大，不适合于贴壁细胞培养 醋酸纤维和聚甲基丙烯酸甲醋亲水 性弱,极性大,适宜于贴壁细胞培养 2011-2-19

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优点

占地小，产量和质量高，收获的产物不含细胞或只含少 量细胞，成本低 在中空纤维管中没有流动剪切力，营养物质、氧和副产 物呈梯度分布

不足之处

不能重复使用 不耐高压灭菌，只能用环氧乙烷等消毒剂灭菌 不能取样检测，只能通过耗氧估计生长室的细胞密度 中空纤维管可能被堵塞 放大培养受限制，因为纤维管的长度有限，只能通过改 变直径和安装数量来提高培养体积

应用

主要用于培养杂交瘤细胞生产单克隆抗体

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本章小结

反应器的分类和结构特点 搅拌釜的设计与分析 发酵罐的设计与分析 其他反应器

鼓泡塔生物反应器 气升式生物反应器 固定床生物反应器 流化床生物反应器 中空纤维生物反应器

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思考题

反应器设计的基本要求和主要内容是什么？ 简述反应器的分类方法及其类型。 通气搅拌发酵罐主要包括哪些系统的设计？其主要结构特 征是什么? 如何确定搅拌功率? 如何确定反应釜的体积和传热面积？如何确定反应时间？ 比较化学

反应器与生物反应器的异同，以及与反应过程控 制的关系。 综述各新型反应器的特点、应用、存在的问题和发展趋势。 维生素C发酵生产中，第一步发酵使用通气搅拌发酵罐， 第二步发酵使用气升式, 从两种发酵罐的结构出发，结合 生产菌的特性，说明原因。 比较微生物搅拌发酵罐与动物细胞培养搅拌反应器设计的 异同，并分析原因。

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