丁香园专访Perner教授：推荐晶体溶液作为脓血症的抢救措施
2013-06-19 12:15来源：丁香园作者：丁香园通讯员
字体大小：
编者按：针对近来关于羟乙基淀粉的报道，以及发表在NEJM上面的研究。丁香园对 NEJM：羟乙基淀粉130/0.4治疗严重脓血症效果不佳.这项研究的通讯作者Dr. Perner进行了采访：
DXY: 近期，多家顶级期刊（如NEJM, BMJ, JAMA) 发表了对HES不利的研究结果。这是否意味着HES的终结。
Dr. Perner:有可能，这取决于的欧洲药品管理局实施的地域。详见全文文档（丁香文档）。
DXY: 为了了解中国医生对羟乙基淀粉的临床使用情况和态度，我们做了一项调查。这份调查有7000余名医生参与。调查结果表明，非常多的中国医生在临床中经常使 用羟乙基淀粉，ICU医生和麻醉科医生甚至常规使用。而且，很多医生认为羟乙基淀粉临床效果尚可，且不良反应轻微。这与研究结果并不一致，您怎么看待临床 医生实践与研究结果之间的差异？
Dr. Perner:关于羟乙基淀粉的高质量数据仅在去年发表过，这些数据表明，羟乙基淀粉与晶体溶液相比，没有优势，而且在危重症病人中副作用明显。现在，临 床医师、指南委员会成员以及策略制定者应吸纳这些研究结果，并使其在临床应用的转变中有所体现，以确保患者的安全。
DXY: 羟乙基淀粉在中国市场份额巨大，这种消息对于羟乙基淀粉无疑是致命一击。羟乙基在欧洲的市场份额有多大，这将会对欧洲医药界产生多大的影响？
Dr. Perner:在我看来，羟乙基淀粉在欧洲的应用已经急剧下降，在一些国家的销售量相比该大型试验结果发表之前下降到仅剩三成。
DXY: 不少研究表明羟乙基淀粉对肾脏有一定毒性，我注意到您在研究中的首要终点为死亡率和90天后末期肾功能衰竭，这里的死亡率应该是全因死亡率吧？如果对肾脏引起的死亡率进行单独的分析，结果会有所不同么？
Dr. Perner:该死亡率指的是全因死亡率。我们并没有评估“肾脏相关死亡率”，但接受透析病人的死亡率比未接受透析病人的死亡率有明显的升高。
DXY: 您在研究中选择了“改良后意向治疗（Modified Intention-to-treat, ITT）人群”，也就是基于最初的治疗意愿进行分析的方法，不考虑患者在试验中实际接受的治疗。您为何会选择意向治疗人群呢？如果按“符合方案集 （Pre-protocol, PP）分析”进行研究对结果会有怎样的影响呢？
Dr. Perner:我们一般首选ITT分析，因为它的偏倚风险率药低于其他符合方案分析。我们进行了两种符合方案分析，其结果与ITT分析结果相符。
DXY: 目前学术界对羟乙基淀粉引起肾脏损伤风险有没有什么解释？其机制大致如何呢？
Dr. Perner:在我们的研究数据中并没有解释其机制，但其他研究有在肾脏及其他组织中发现羟乙基淀粉，这可能是由于羟乙基淀粉进入到不能被代谢或排除的组织中，成为了体内异物。
DXY: 您在文章中提到，不论患者最初应接受HES还是醋酸钠林格，一旦患者需要的剂量超出了最大剂量，直接给与患者醋酸钠林格溶液。我的问题是，是在患者分配到 的药的基础上联合醋酸钠林格溶液，还是直接换用醋酸钠林格，
不接受分配的药？如果是前一种情况，HES和醋酸钠林格之间有没有什么相互影响，研究有没有进 行“HES+Ringer”亚组分析？
Dr. Perner:患者被给予最大剂量（33ml/kg/d）的羟乙基淀粉或林格溶液，如果一天内他们还需要更大剂量，则继续给予林格溶液。
DXY: 在如今严重脓血症的治疗中，您推荐哪种血容量扩张药？
Dr. Perner:这要依据高质量试验结果和系统回顾，我推荐使用晶体溶液（生理盐水或林格溶液）作为脓血症的抢救措施。
DXY:感谢您接受我们的采访！
DXY: Recently, several famous medical journals (such as NEJM, BMJ, JAMA) have pointed out that HES has many adverse reactions. However, HES has been used in clinical for a long time. My question is, does this indicate the end of HES in the treatment of all its indications?
Dr. Perner: Maybe, depending on the postion taken by EMA, see the attachment.
DXY: To get a general understanding of Chinese doctor's usage and attitudes towards HES, we have done a survey among professional members of our DXY.CN. More than seven thousand doctors participated in this survey, and the result shows that large numbers of Chinese doctors use HES normally in their medical orders, especially in ICU and Anesthesiology. Many doctors think HES has a good clinical effect and the adverse reaction is slim, and this is obviously contrary to the results of many researches. What's your opinion on such a difference between the clinic practice and research results？
Dr. Perner: For HES, high quality data have only been published in the last year. These data indicate that the effects of HES is only marginally better than crystalloid solutions, if at all, and that the side effects results in overall harm at least in critically ill patients. Now clinicians, guideline committee members and policy-makers should adopt these results and translate them into a change in clinical practice to ensure patient safety.
DXY: HES holds large proportion of the market in China, and such bad news may be fatal to this medicine . I wonder what's the size of HES's market in Europe and what difference has this result made in the medical circle of Europe?
Dr. Perner: Here in Europe my impression is that HES use has declined dramatically; in some countries sale no. are down to 30% of what they were prior to the publications of the large trials.
DXY: Some studies showed that HES is related to increased risk of kidney injuries. And I have noticed that the primary outcome in your study was “either death or end-stage kidney failure”. Does the death rate here mean “all-cause mortality”? If we do a “kidney-related mortaliy” subgroup analysis, would it make a difference on the results?
Dr. Perner: The mortality rates are all cause mortality. We have not
assessed ‘kidney-related mortality’, but those patients that received dialysis had markedly increased mortality compared to those who did not.
DXY: In this study, you chose “Modified Intention-to-treat (ITT) population” for analysis, which means the analysis was based on patients’ assigned
treatment, regardless of what treatment they really got. I was wondering why
chose Modified ITT over pre-protocol analysis, which was based on the actual treatment patients got?
Dr. Perner: ITT analyses are preferred in general because the risk of bias is lower than with per-protocol analyses. We did two per-protocol analyses and found results comparable to the ITT analysis.
DXY: Are there any explanations or mechanism studies about the
impaired kidney function related to HES?
Dr. Perner: In our data, we have no mechanistic explanations, but others have found HES in kidney and other biopsies, so it may be that HES is
deposited in tissues where it cannot be metabolised or excreted and therefore act as a foreign body.
DXY: In the article published in NEJM, you mentioned that “if (the trial fluid) doses higher than the maximum daily dose were required, unmasked Ringer’s acetate was used, regardless of the treatment assignment”. My question is, should these patients use HES and Ringer’s acetate together to achieve the required dose, or should they only take Ringer’s acetate without assigned treatment? If it’s the former situation, could there be any interaction between HES and Ringer’s acetate? Have you done a subgroup analysis of “HES+ Ringer’s acetate” combined therapy?
Dr. Perner: The patients recieved either masked HES or Ringers to the maximum dose (33 ml/kg/d). If they then needed more on that day they received Ringers.
DXY: What kind of plasma volume expander would you recommend in the condition of severe sepsis?
Dr. Perner: Based on the results of the high quality trials and systematic reviews, I recommend to use crystalloids (saline or Ringers) as the Surviving Sepsis Campaign do.
DXY:Many thanks for all the good things you have done in helping us !
再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！
2013-05-10 12:08来源：丁香园微信（DingXangWang）作者：丁香园 字体大小：
德国Ludwigshafen大学医学院前教授：Joachim Boldt
本文来自丁香园微信（DingXangWang）的「用药知识问答」。
问：外科、重症及麻醉医生对羟乙基淀粉不陌生吧？羟乙基淀粉作为在围手术期预防和治疗循环血量不足或休克的胶体被广泛使用，我们的问题是从循证医学的角度，这样的使用现在合理吗？
A 合理，大部分医院也都是这样使用；B
不合理，羟乙基淀粉的疗效、安全性和性价比都经不起考验
用一个朋友对昨天这个问题的回答，开始我们今天的问答解析。
昨天的回答「B 不合理，羟乙基淀粉的疗效、安全性和性价比都经不起考验」具有压倒性优势，可问题是：事实上很多医院都是按照A在操作。我们的答题智慧在应试教育的训练下已然炉火纯青了:）。
正确答案当然是B，那么A的现状是如何出现的？
那是一个很久很久以前的故事了。
说起德国Ludwigshafen大学医学院的Joachim Boldt教授，或许各位朋友觉的并不熟悉。不过我要告诉你，他在液体治疗领域尤其是胶体治疗领域是超级大腕，怎么说呢，就是那种抬抬嘴皮，液体治疗指南就要修改好几次的主。在任何国际会议上，他一开口，其他人就只能Shut Up了。江湖传说此人精力旺盛、口吐莲花、风趣幽默……
只不过，这些风光都已烟消云散，Boldt也已经不再是教授，被医学院扫地出门（传说去了捷克继续行医）。
3月19日，四大名刊之一的BMJ刊登了一篇有关Boldt的文章，可不是什么名垂青史的事，而是把他牢牢的钉在耻辱柱上，文章的标题是：《Blodt，伟大的造假者》 （Boldt: the great pretender）
Blodt曾经创造了医学界的造假记录：超过90篇羟乙基淀粉临床研究完全是闭门造车的产物。（这一记录已经被日本麻醉专家藤井吉高(Yoshitaka Fujii)打破，藤井吉高共伪造了172篇论文，创造单人伪造论文数量的新世界纪录）
Blodt事迹败露是因为其2009年发表在《Anesthesia and Analgesia》上的一篇文章。这篇文章是有关心外患者应用白蛋白或羟乙基淀粉两种体外循环液后，对术后炎性因子与脏器功能影响的论著。羟乙基淀粉以近乎完美的数据表现成为文章中的明星。白蛋白什么价格？羟乙基淀粉什么价格？羟乙基淀粉俨然就是物美价廉、质优量足啊！
也正是由于数据的完美，使得很多读者起了疑心，不停有读者写信质疑这梦幻般的研究数据。杂志主编Steven Shafer也因此不得不写信希望Boldt对于这些质疑给以答复。Boldt的态度是：不予回应！
主编Steven因此联系了Boldt所在医学院所属的地区医学会，医学会启动调查程序几个月后发布调查报告：Boldt的研究并未经伦理委员会批准，没有签订知情同意书……重点来了：医院体外循环组的负责说：什么？白蛋白？我们医院已经多年未使用过白蛋白了。白蛋白的生产商也说从未给Boldt所在医院配送过白蛋白。
所以，Boldt的研究论文原来是一篇科幻小说，只是投稿的时候投错了地方，我猜他原本h想投稿给《奥秘》杂志的。Boldt以同样的方法「创作」了不少与羟乙基淀粉的文章。
千万不要把Boldt的行为仅仅当作一个故事来消遣，你知道这种行为对医学判断产生多大的影响吗？影响就是为什么昨日问答的答案是B，可现实状况是A。
在剔除了Boldt的论文后对相关文章重新做荟萃分析，发现羟乙基淀粉效果不优于晶体，并且发现其所致病死率和肾脏损伤发生率明显增加。性价比就更不要说
了，平衡盐溶液的价格差不多是羟乙基淀粉的十分之一吧？在美国，胶体的使用极为少见（仅有少数人用 Hespan），重病人治疗比欧洲还多，也没见死亡率高于欧洲。
Boldt在过去是羟乙基淀粉的代言人，这种代言背后有商家的资金支持，其利用学霸地位干预学术的客观性（中国麻醉主任委员于布为教授就因此与Boldt有过数次交锋），更有最后道德沦丧的论文做假。
此事目前已经进入司法流程，Boldt即将面临诉讼。
再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！
今日题外话：
在网站的讨论中看到有会员说，今天中国的胶体使用现状没什么可说的，道理很简单「存在就是合理」！一个接受过现代医学训练的医生说出这样的话，令人大跌眼镜。
顺便给这位朋友补补课，存在就是合理的意思是：现实存在的事物必有其出现的逻辑和因果，而不是指其符合人的价值观。没文化真可怕！
羟乙基淀粉今天在中国的使用现状，自然有其存在的原因，这个原因咱们都懂，你也可以继续使用，但是可别说什么「合理」了。
后记：
本文发表以后，曾有观点认为Blodt的论文只占羟乙基淀粉论文的少数，并不会对羟乙基淀粉的评价带来影响。为此，我们特意复习文献，并采访了美国西南大学的陶为科教授。关于羟乙基淀粉的评价见下文：
2013-05-10 12:08
来源：丁香园微信（DingXangWang）作者：丁香园 字体大小：
本文来自丁香园微信（DingXangWang）的「用药知识问答」。
问：每年全国羟乙基淀粉注射液的销售额是多少：A 千万级； B 亿级；C 十亿级； D 百亿级
有人曾用「亦正亦邪」来评价整个制药业，原因是价值标准和商业标准在医学领域的矛盾。
从价值角度出发，应该尽量少给患者用药，疗效和安全性相同的时候使用更便宜的药物；而从商业角度，制药企业希望医生多开处方，加大剂量，选用更昂贵的药物，甚至超说明书范围用药。
在价值和商业之间，医生起着至关重要的平衡和判断作用。
医药代表这个行业的诞生，最初的目标就是通过影响医生来左右其处方行为。这种想法其实很傻很天真，医药代表作为某一企业某一品牌某一药品的代表，其传播的信息怎么可能满足专业信息客观中立的要求，难道波立维的医药代表会告诉医生阿司匹林在二级预防中无可替代的优势吗？
工业界在明白这一点之后，逐渐削减医药代表的资源，而祭出在学术界寻找产品代言人进行「学术营销」的法宝。
工业界操控学术界？这听起来好像有点危言耸听，但现实就是这样冰冷和血淋淋，不可否认，这些年来，我们的处方行为或多或少的被工业界「影响」。
这里的很多朋友应该都阅读过我们上个月推送的「再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！」 一文。
羟乙基淀粉的生产企业通过资助「学霸」Blodt教授，制造子虚乌有的研究结果，操纵相关指南的起草和制定，全世界范围的代言宣讲……，硬生生通过信息不对称的控制制造出一个本来就不应存在的商业市场，获取巨大的商业利益。
在企业和学霸利益捆绑中，他们把大部分医生命名为「没头脑」，只要对医生洗脑就对了。
不幸的是，互联网来了并将世界推平，信息越来越对称，并不是只有学霸才能拿到麦克风，当Blodt教授的「完美研究」数据公之于众的时候，「没头脑」的医生很不高兴：这完美的数据简直是用PS画出来的，也太不拿群众的眼睛当回事儿了吧！
Blodt教授轰然倒塌，连带他的团队被医学院一起扫地出门。接下来是剔除其研究数据，重新荟萃分析，数个指南因此改写……
Blodt教授风光无限的时候，相关企业数次邀请他来中国「讲学」，为羟乙基淀粉站台；而当他东窗事发，这些企业则选择保持沉默，因为他们非常清楚，这个时候「没有消息是最好的消息」。
当我们把这些故事呈现出来的时候，企业的公关策略变成了：Blodt教授造假没的说，但是羟乙基淀粉在液体治疗中的作用不容置疑，因为Blodt教授的文章只占到所有羟乙基淀粉文章的很小一部分。
这可能是羟乙基淀粉的最后一块遮羞布，而我们不得不把它撕下。
• Blodt教授的文章是否影响了对羟乙基淀粉的评价？
• 羟乙基淀粉是否有效，是否安全？
• 美国和欧洲危重医学学会对羟乙基淀粉的态度？
用客观的观点来说明吧。我也第一次为所有观点的出处配上PMID，供大家追溯原文。
全球顶级的4大临床医学期刊有3家给出了回答，循证医学殿堂级数据库Cochrane Library以及美国和欧洲的危重医学会均做出了明确表态。
JAMA： 危重病人需要扩容时，与其它复苏液相比，羟乙基淀粉并不降低死亡率。在剔除了由某位研究人员——该研究人员的研究因为涉及学术不端行为而被撤销——所做的 的7项试验后，羟乙基淀粉会显著增加患者死亡及急性肾损伤风险。出于安全考虑，不应在临床上使用羟乙基淀粉进行急性扩容复苏。（JAMA 2013 309 7 :678-88 PMID：23423413）
BMJ： 近期临床试验荟萃分析结果显示，与晶体或白蛋白相比，羟乙基淀粉130/0.38-0.45增加肾脏替代疗法及红细胞输注使用频率，且导致败血症患者发生 更多不良事件。提示羟乙基淀粉130/0.38-0.45并不能为败血症患者带来整体临床获益。（BMJ 2013 346 :f839 PMID：23418281）
NEJM：使用6% HES (130/0.4)或生理盐水对ICU患者进行复苏治疗，90天死亡率无显著差异。而通过HES进行复苏治疗的患者接受肾脏替代治疗的概率更大。（N Engl J Med 2012 367 20 :1901-11 PMID：23075127）
Cochrane Library：从多个RCT研究发现，没有证据表明在外伤和烧伤之后的复苏治疗中，胶体优于晶体。胶体没有带来更高的生存率，其价格却比晶体昂贵很多，因此我们不知道胶体还有什么理由继续在临床上使用。（PMID：17943746）
欧洲危重医学会： 对于败血症，或由肾功衰风险因素的患者，不推荐使用分子量大于200kda 或者取代级大于0.4的胶体，也不建议使用6%羟乙基淀粉（HES） 130/0.4 或明胶，对于脑外伤患者，我们不推荐使用胶体，对于器官捐赠者，也不推荐使用 HES或明胶。对于液体复苏，我们不推荐高渗溶液。我们得出结论：任何新胶体，必需在病人安全指数建立之后，才能用于临床。 （PMID:22323076）
美国危重医学会: 推荐晶体作为脓毒败血症休克复苏液体治疗的首选（推荐等级1B）；反对使用羟乙基淀粉（HES）用于脓毒败血症休克液体复苏的用药（推荐等级：1B），这 个推荐基于以下几个研究：VISEP、CRYSTMAS、6S；当严重的脓毒败血症患者需要大量晶体输液时，建议使用白蛋白进行液体复苏（推荐等 级：2C）。（PMID：2335394）
在以上这些权威杂志和机构的评价中，最客气的说法是羟乙基淀粉不优于晶体，即便是这样，临床上还有什么理由继续使用(价格相差10几倍)？更不要说很多研究还发现了其带来的额外风险。
最令人崩溃的回复是：啊，那以后扩容咋办啊?有人告诉你20元一瓶的依云矿泉水和你们家自来水都能解渴，而且依云的安全程度甚至比自来水还差，你说咋办?
为了解羟乙基淀粉在美国使用的现状，我特意采访了美国西南医学中心的麻醉科医生，他非常谨慎的告诉我：其他医院不清楚，但是在西南医学中心，已经看不到HES了。
羟 乙基淀粉并没有从美国撤市，对于多数美国医生来说，了解其对病人影响和费用后，对其敬而远之，此东西渐渐会被人忘却。对于 Boldt 事件，也只是一个饭后笑谈，几天后就每人再对他关心了。或许有人出于习惯，或是因为其他原因，还在使用（多年来，药商也赞助了许多医生的研究，现在这个风 头正在迅速被遏制），但绝对不会公然出来“捍卫”一个明知不能改善病人结局，甚至可能有害且昂贵的药物。
当最后一块遮羞布被撕掉，显然有些人很不高兴，这种不高兴正是由于没头脑：只是一味的想控制信息传播进行洗脑营销，销售驱动，只要销售额增长，哪管洪水滔天。从不想想如何利用中国血资源紧张的情况，发起一些研究，看看中国是否有羟乙基淀粉的使用场景。
而对于医生来说，目前大量权威的循证数据和学术机构都反对使用羟乙基淀粉，一旦有人据此挑战你的用药，你如何应对？如果不考虑这个问题，那你也真是「没头脑」了，而一旦真的出现风险，就不仅仅是不高兴这么轻松了。
——后记——
整个五一假期都宅在办公室和家里看文献、做采访。
写完这个故事，突然很伤感。
不是因为辜负了立夏前最后的春光，而是喟叹学术界在工业界面前的无力。羟乙基淀粉每年的销售大约在10亿人民币左右，而这原本是一个不应存在的市场，这些年花掉的数十亿药费找谁去算账？
工业界貌似把学术界当作上帝，其实他们通过选择性发表数据、隐瞒阴性和消极研究结果、请学霸代言掌握话语权甚至操纵学会篡改指南等等手段，玩弄学术界于股掌之间。
在非互联网时代这种信息不对称的控制像金字塔一样难以撼动。而今天，只要懂英文、擅用互联网、明白循证医学的基本原理，所有的信息会自由的展现在我们面前，我们很容易剔除那些被包装过的「学术营销」，还原学术的真相。
希望这里的读者不是那种「没头脑」，伸着脑袋等着被洗脑人。
丁香园专访Perner教授：推荐晶体溶液作为脓血症的抢救措施
2013-06-19 12:15来源：丁香园作者：丁香园通讯员
字体大小：
编者按：针对近来关于羟乙基淀粉的报道，以及发表在NEJM上面的研究。丁香园对 NEJM：羟乙基淀粉130/0.4治疗严重脓血症效果不佳.这项研究的通讯作者Dr. Perner进行了采访：
DXY: 近期，多家顶级期刊（如NEJM, BMJ, JAMA) 发表了对HES不利的研究结果。这是否意味着HES的终结。
Dr. Perner:有可能，这取决于的欧洲药品管理局实施的地域。详见全文文档（丁香文档）。
DXY: 为了了解中国医生对羟乙基淀粉的临床使用情况和态度，我们做了一项调查。这份调查有7000余名医生参与。调查结果表明，非常多的中国医生在临床中经常使 用羟乙基淀粉，ICU医生和麻醉科医生甚至常规使用。而且，很多医生认为羟乙基淀粉临床效果尚可，且不良反应轻微。这与研究结果并不一致，您怎么看待临床 医生实践与研究结果之间的差异？
Dr. Perner:关于羟乙基淀粉的高质量数据仅在去年发表过，这些数据表明，羟乙基淀粉与晶体溶液相比，没有优势，而且在危重症病人中副作用明显。现在，临 床医师、指南委员会成员以及策略制定者应吸纳这些研究结果，并使其在临床应用的转变中有所体现，以确保患者的安全。
DXY: 羟乙基淀粉在中国市场份额巨大，这种消息对于羟乙基淀粉无疑是致命一击。羟乙基在欧洲的市场份额有多大，这将会对欧洲医药界产生多大的影响？
Dr. Perner:在我看来，羟乙基淀粉在欧洲的应用已经急剧下降，在一些国家的销售量相比该大型试验结果发表之前下降到仅剩三成。
DXY: 不少研究表明羟乙基淀粉对肾脏有一定毒性，我注意到您在研究中的首要终点为死亡率和90天后末期肾功能衰竭，这里的死亡率应该是全因死亡率吧？如果对肾脏引起的死亡率进行单独的分析，结果会有所不同么？
Dr. Perner:该死亡率指的是全因死亡率。我们并没有评估“肾脏相关死亡率”，但接受透析病人的死亡率比未接受透析病人的死亡率有明显的升高。
DXY: 您在研究中选择了“改良后意向治疗（Modified Intention-to-treat, ITT）人群”，也就是基于最初的治疗意愿进行分析的方法，不考虑患者在试验中实际接受的治疗。您为何会选择意向治疗人群呢？如果按“符合方案集 （Pre-protocol, PP）分析”进行研究对结果会有怎样的影响呢？
Dr. Perner:我们一般首选ITT分析，因为它的偏倚风险率药低于其他符合方案分析。我们进行了两种符合方案分析，其结果与ITT分析结果相符。
DXY: 目前学术界对羟乙基淀粉引起肾脏损伤风险有没有什么解释？其机制大致如何呢？
Dr. Perner:在我们的研究数据中并没有解释其机制，但其他研究有在肾脏及其他组织中发现羟乙基淀粉，这可能是由于羟乙基淀粉进入到不能被代谢或排除的组织中，成为了体内异物。
DXY: 您在文章中提到，不论患者最初应接受HES还是醋酸钠林格，一旦患者需要的剂量超出了最大剂量，直接给与患者醋酸钠林格溶液。我的问题是，是在患者分配到 的药的基础上联合醋酸钠林格溶液，还是直接换用醋酸钠林格，
不接受分配的药？如果是前一种情况，HES和醋酸钠林格之间有没有什么相互影响，研究有没有进 行“HES+Ringer”亚组分析？
Dr. Perner:患者被给予最大剂量（33ml/kg/d）的羟乙基淀粉或林格溶液，如果一天内他们还需要更大剂量，则继续给予林格溶液。
DXY: 在如今严重脓血症的治疗中，您推荐哪种血容量扩张药？
Dr. Perner:这要依据高质量试验结果和系统回顾，我推荐使用晶体溶液（生理盐水或林格溶液）作为脓血症的抢救措施。
DXY:感谢您接受我们的采访！
DXY: Recently, several famous medical journals (such as NEJM, BMJ, JAMA) have pointed out that HES has many adverse reactions. However, HES has been used in clinical for a long time. My question is, does this indicate the end of HES in the treatment of all its indications?
Dr. Perner: Maybe, depending on the postion taken by EMA, see the attachment.
DXY: To get a general understanding of Chinese doctor's usage and attitudes towards HES, we have done a survey among professional members of our DXY.CN. More than seven thousand doctors participated in this survey, and the result shows that large numbers of Chinese doctors use HES normally in their medical orders, especially in ICU and Anesthesiology. Many doctors think HES has a good clinical effect and the adverse reaction is slim, and this is obviously contrary to the results of many researches. What's your opinion on such a difference between the clinic practice and research results？
Dr. Perner: For HES, high quality data have only been published in the last year. These data indicate that the effects of HES is only marginally better than crystalloid solutions, if at all, and that the side effects results in overall harm at least in critically ill patients. Now clinicians, guideline committee members and policy-makers should adopt these results and translate them into a change in clinical practice to ensure patient safety.
DXY: HES holds large proportion of the market in China, and such bad news may be fatal to this medicine . I wonder what's the size of HES's market in Europe and what difference has this result made in the medical circle of Europe?
Dr. Perner: Here in Europe my impression is that HES use has declined dramatically; in some countries sale no. are down to 30% of what they were prior to the publications of the large trials.
DXY: Some studies showed that HES is related to increased risk of kidney injuries. And I have noticed that the primary outcome in your study was “either death or end-stage kidney failure”. Does the death rate here mean “all-cause mortality”? If we do a “kidney-related mortaliy” subgroup analysis, would it make a difference on the results?
Dr. Perner: The mortality rates are all cause mortality. We have not
assessed ‘kidney-related mortality’, but those patients that received dialysis had markedly increased mortality compared to those who did not.
DXY: In this study, you chose “Modified Intention-to-treat (ITT) population” for analysis, which means the analysis was based on patients’ assigned
treatment, regardless of what treatment they really got. I was wondering why
chose Modified ITT over pre-protocol analysis, which was based on the actual treatment patients got?
Dr. Perner: ITT analyses are preferred in general because the risk of bias is lower than with per-protocol analyses. We did two per-protocol analyses and found results comparable to the ITT analysis.
DXY: Are there any explanations or mechanism studies about the
impaired kidney function related to HES?
Dr. Perner: In our data, we have no mechanistic explanations, but others have found HES in kidney and other biopsies, so it may be that HES is
deposited in tissues where it cannot be metabolised or excreted and therefore act as a foreign body.
DXY: In the article published in NEJM, you mentioned that “if (the trial fluid) doses higher than the maximum daily dose were required, unmasked Ringer’s acetate was used, regardless of the treatment assignment”. My question is, should these patients use HES and Ringer’s acetate together to achieve the required dose, or should they only take Ringer’s acetate without assigned treatment? If it’s the former situation, could there be any interaction between HES and Ringer’s acetate? Have you done a subgroup analysis of “HES+ Ringer’s acetate” combined therapy?
Dr. Perner: The patients recieved either masked HES or Ringers to the maximum dose (33 ml/kg/d). If they then needed more on that day they received Ringers.
DXY: What kind of plasma volume expander would you recommend in the condition of severe sepsis?
Dr. Perner: Based on the results of the high quality trials and systematic reviews, I recommend to use crystalloids (saline or Ringers) as the Surviving Sepsis Campaign do.
DXY:Many thanks for all the good things you have done in helping us !
再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！
2013-05-10 12:08来源：丁香园微信（DingXangWang）作者：丁香园 字体大小：
德国Ludwigshafen大学医学院前教授：Joachim Boldt
本文来自丁香园微信（DingXangWang）的「用药知识问答」。
问：外科、重症及麻醉医生对羟乙基淀粉不陌生吧？羟乙基淀粉作为在围手术期预防和治疗循环血量不足或休克的胶体被广泛使用，我们的问题是从循证医学的角度，这样的使用现在合理吗？
A 合理，大部分医院也都是这样使用；B
不合理，羟乙基淀粉的疗效、安全性和性价比都经不起考验
用一个朋友对昨天这个问题的回答，开始我们今天的问答解析。
昨天的回答「B 不合理，羟乙基淀粉的疗效、安全性和性价比都经不起考验」具有压倒性优势，可问题是：事实上很多医院都是按照A在操作。我们的答题智慧在应试教育的训练下已然炉火纯青了:）。
正确答案当然是B，那么A的现状是如何出现的？
那是一个很久很久以前的故事了。
说起德国Ludwigshafen大学医学院的Joachim Boldt教授，或许各位朋友觉的并不熟悉。不过我要告诉你，他在液体治疗领域尤其是胶体治疗领域是超级大腕，怎么说呢，就是那种抬抬嘴皮，液体治疗指南就要修改好几次的主。在任何国际会议上，他一开口，其他人就只能Shut Up了。江湖传说此人精力旺盛、口吐莲花、风趣幽默……
只不过，这些风光都已烟消云散，Boldt也已经不再是教授，被医学院扫地出门（传说去了捷克继续行医）。
3月19日，四大名刊之一的BMJ刊登了一篇有关Boldt的文章，可不是什么名垂青史的事，而是把他牢牢的钉在耻辱柱上，文章的标题是：《Blodt，伟大的造假者》 （Boldt: the great pretender）
Blodt曾经创造了医学界的造假记录：超过90篇羟乙基淀粉临床研究完全是闭门造车的产物。（这一记录已经被日本麻醉专家藤井吉高(Yoshitaka Fujii)打破，藤井吉高共伪造了172篇论文，创造单人伪造论文数量的新世界纪录）
Blodt事迹败露是因为其2009年发表在《Anesthesia and Analgesia》上的一篇文章。这篇文章是有关心外患者应用白蛋白或羟乙基淀粉两种体外循环液后，对术后炎性因子与脏器功能影响的论著。羟乙基淀粉以近乎完美的数据表现成为文章中的明星。白蛋白什么价格？羟乙基淀粉什么价格？羟乙基淀粉俨然就是物美价廉、质优量足啊！
也正是由于数据的完美，使得很多读者起了疑心，不停有读者写信质疑这梦幻般的研究数据。杂志主编Steven Shafer也因此不得不写信希望Boldt对于这些质疑给以答复。Boldt的态度是：不予回应！
主编Steven因此联系了Boldt所在医学院所属的地区医学会，医学会启动调查程序几个月后发布调查报告：Boldt的研究并未经伦理委员会批准，没有签订知情同意书……重点来了：医院体外循环组的负责说：什么？白蛋白？我们医院已经多年未使用过白蛋白了。白蛋白的生产商也说从未给Boldt所在医院配送过白蛋白。
所以，Boldt的研究论文原来是一篇科幻小说，只是投稿的时候投错了地方，我猜他原本h想投稿给《奥秘》杂志的。Boldt以同样的方法「创作」了不少与羟乙基淀粉的文章。
千万不要把Boldt的行为仅仅当作一个故事来消遣，你知道这种行为对医学判断产生多大的影响吗？影响就是为什么昨日问答的答案是B，可现实状况是A。
在剔除了Boldt的论文后对相关文章重新做荟萃分析，发现羟乙基淀粉效果不优于晶体，并且发现其所致病死率和肾脏损伤发生率明显增加。性价比就更不要说
了，平衡盐溶液的价格差不多是羟乙基淀粉的十分之一吧？在美国，胶体的使用极为少见（仅有少数人用 Hespan），重病人治疗比欧洲还多，也没见死亡率高于欧洲。
Boldt在过去是羟乙基淀粉的代言人，这种代言背后有商家的资金支持，其利用学霸地位干预学术的客观性（中国麻醉主任委员于布为教授就因此与Boldt有过数次交锋），更有最后道德沦丧的论文做假。
此事目前已经进入司法流程，Boldt即将面临诉讼。
再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！
今日题外话：
在网站的讨论中看到有会员说，今天中国的胶体使用现状没什么可说的，道理很简单「存在就是合理」！一个接受过现代医学训练的医生说出这样的话，令人大跌眼镜。
顺便给这位朋友补补课，存在就是合理的意思是：现实存在的事物必有其出现的逻辑和因果，而不是指其符合人的价值观。没文化真可怕！
羟乙基淀粉今天在中国的使用现状，自然有其存在的原因，这个原因咱们都懂，你也可以继续使用，但是可别说什么「合理」了。
后记：
本文发表以后，曾有观点认为Blodt的论文只占羟乙基淀粉论文的少数，并不会对羟乙基淀粉的评价带来影响。为此，我们特意复习文献，并采访了美国西南大学的陶为科教授。关于羟乙基淀粉的评价见下文：
2013-05-10 12:08
来源：丁香园微信（DingXangWang）作者：丁香园 字体大小：
本文来自丁香园微信（DingXangWang）的「用药知识问答」。
问：每年全国羟乙基淀粉注射液的销售额是多少：A 千万级； B 亿级；C 十亿级； D 百亿级
有人曾用「亦正亦邪」来评价整个制药业，原因是价值标准和商业标准在医学领域的矛盾。
从价值角度出发，应该尽量少给患者用药，疗效和安全性相同的时候使用更便宜的药物；而从商业角度，制药企业希望医生多开处方，加大剂量，选用更昂贵的药物，甚至超说明书范围用药。
在价值和商业之间，医生起着至关重要的平衡和判断作用。
医药代表这个行业的诞生，最初的目标就是通过影响医生来左右其处方行为。这种想法其实很傻很天真，医药代表作为某一企业某一品牌某一药品的代表，其传播的信息怎么可能满足专业信息客观中立的要求，难道波立维的医药代表会告诉医生阿司匹林在二级预防中无可替代的优势吗？
工业界在明白这一点之后，逐渐削减医药代表的资源，而祭出在学术界寻找产品代言人进行「学术营销」的法宝。
工业界操控学术界？这听起来好像有点危言耸听，但现实就是这样冰冷和血淋淋，不可否认，这些年来，我们的处方行为或多或少的被工业界「影响」。
这里的很多朋友应该都阅读过我们上个月推送的「再见，Blodt教授！再见，羟乙基淀粉！」 一文。
羟乙基淀粉的生产企业通过资助「学霸」Blodt教授，制造子虚乌有的研究结果，操纵相关指南的起草和制定，全世界范围的代言宣讲……，硬生生通过信息不对称的控制制造出一个本来就不应存在的商业市场，获取巨大的商业利益。
在企业和学霸利益捆绑中，他们把大部分医生命名为「没头脑」，只要对医生洗脑就对了。
不幸的是，互联网来了并将世界推平，信息越来越对称，并不是只有学霸才能拿到麦克风，当Blodt教授的「完美研究」数据公之于众的时候，「没头脑」的医生很不高兴：这完美的数据简直是用PS画出来的，也太不拿群众的眼睛当回事儿了吧！
Blodt教授轰然倒塌，连带他的团队被医学院一起扫地出门。接下来是剔除其研究数据，重新荟萃分析，数个指南因此改写……
Blodt教授风光无限的时候，相关企业数次邀请他来中国「讲学」，为羟乙基淀粉站台；而当他东窗事发，这些企业则选择保持沉默，因为他们非常清楚，这个时候「没有消息是最好的消息」。
当我们把这些故事呈现出来的时候，企业的公关策略变成了：Blodt教授造假没的说，但是羟乙基淀粉在液体治疗中的作用不容置疑，因为Blodt教授的文章只占到所有羟乙基淀粉文章的很小一部分。
这可能是羟乙基淀粉的最后一块遮羞布，而我们不得不把它撕下。
• Blodt教授的文章是否影响了对羟乙基淀粉的评价？
• 羟乙基淀粉是否有效，是否安全？
• 美国和欧洲危重医学学会对羟乙基淀粉的态度？
用客观的观点来说明吧。我也第一次为所有观点的出处配上PMID，供大家追溯原文。
全球顶级的4大临床医学期刊有3家给出了回答，循证医学殿堂级数据库Cochrane Library以及美国和欧洲的危重医学会均做出了明确表态。
JAMA： 危重病人需要扩容时，与其它复苏液相比，羟乙基淀粉并不降低死亡率。在剔除了由某位研究人员——该研究人员的研究因为涉及学术不端行为而被撤销——所做的 的7项试验后，羟乙基淀粉会显著增加患者死亡及急性肾损伤风险。出于安全考虑，不应在临床上使用羟乙基淀粉进行急性扩容复苏。（JAMA 2013 309 7 :678-88 PMID：23423413）
BMJ： 近期临床试验荟萃分析结果显示，与晶体或白蛋白相比，羟乙基淀粉130/0.38-0.45增加肾脏替代疗法及红细胞输注使用频率，且导致败血症患者发生 更多不良事件。提示羟乙基淀粉130/0.38-0.45并不能为败血症患者带来整体临床获益。（BMJ 2013 346 :f839 PMID：23418281）
NEJM：使用6% HES (130/0.4)或生理盐水对ICU患者进行复苏治疗，90天死亡率无显著差异。而通过HES进行复苏治疗的患者接受肾脏替代治疗的概率更大。（N Engl J Med 2012 367 20 :1901-11 PMID：23075127）
Cochrane Library：从多个RCT研究发现，没有证据表明在外伤和烧伤之后的复苏治疗中，胶体优于晶体。胶体没有带来更高的生存率，其价格却比晶体昂贵很多，因此我们不知道胶体还有什么理由继续在临床上使用。（PMID：17943746）
欧洲危重医学会： 对于败血症，或由肾功衰风险因素的患者，不推荐使用分子量大于200kda 或者取代级大于0.4的胶体，也不建议使用6%羟乙基淀粉（HES） 130/0.4 或明胶，对于脑外伤患者，我们不推荐使用胶体，对于器官捐赠者，也不推荐使用 HES或明胶。对于液体复苏，我们不推荐高渗溶液。我们得出结论：任何新胶体，必需在病人安全指数建立之后，才能用于临床。 （PMID:22323076）
美国危重医学会: 推荐晶体作为脓毒败血症休克复苏液体治疗的首选（推荐等级1B）；反对使用羟乙基淀粉（HES）用于脓毒败血症休克液体复苏的用药（推荐等级：1B），这 个推荐基于以下几个研究：VISEP、CRYSTMAS、6S；当严重的脓毒败血症患者需要大量晶体输液时，建议使用白蛋白进行液体复苏（推荐等 级：2C）。（PMID：2335394）
在以上这些权威杂志和机构的评价中，最客气的说法是羟乙基淀粉不优于晶体，即便是这样，临床上还有什么理由继续使用(价格相差10几倍)？更不要说很多研究还发现了其带来的额外风险。
最令人崩溃的回复是：啊，那以后扩容咋办啊?有人告诉你20元一瓶的依云矿泉水和你们家自来水都能解渴，而且依云的安全程度甚至比自来水还差，你说咋办?
为了解羟乙基淀粉在美国使用的现状，我特意采访了美国西南医学中心的麻醉科医生，他非常谨慎的告诉我：其他医院不清楚，但是在西南医学中心，已经看不到HES了。
羟 乙基淀粉并没有从美国撤市，对于多数美国医生来说，了解其对病人影响和费用后，对其敬而远之，此东西渐渐会被人忘却。对于 Boldt 事件，也只是一个饭后笑谈，几天后就每人再对他关心了。或许有人出于习惯，或是因为其他原因，还在使用（多年来，药商也赞助了许多医生的研究，现在这个风 头正在迅速被遏制），但绝对不会公然出来“捍卫”一个明知不能改善病人结局，甚至可能有害且昂贵的药物。
当最后一块遮羞布被撕掉，显然有些人很不高兴，这种不高兴正是由于没头脑：只是一味的想控制信息传播进行洗脑营销，销售驱动，只要销售额增长，哪管洪水滔天。从不想想如何利用中国血资源紧张的情况，发起一些研究，看看中国是否有羟乙基淀粉的使用场景。
而对于医生来说，目前大量权威的循证数据和学术机构都反对使用羟乙基淀粉，一旦有人据此挑战你的用药，你如何应对？如果不考虑这个问题，那你也真是「没头脑」了，而一旦真的出现风险，就不仅仅是不高兴这么轻松了。
——后记——
整个五一假期都宅在办公室和家里看文献、做采访。
写完这个故事，突然很伤感。
不是因为辜负了立夏前最后的春光，而是喟叹学术界在工业界面前的无力。羟乙基淀粉每年的销售大约在10亿人民币左右，而这原本是一个不应存在的市场，这些年花掉的数十亿药费找谁去算账？
工业界貌似把学术界当作上帝，其实他们通过选择性发表数据、隐瞒阴性和消极研究结果、请学霸代言掌握话语权甚至操纵学会篡改指南等等手段，玩弄学术界于股掌之间。
在非互联网时代这种信息不对称的控制像金字塔一样难以撼动。而今天，只要懂英文、擅用互联网、明白循证医学的基本原理，所有的信息会自由的展现在我们面前，我们很容易剔除那些被包装过的「学术营销」，还原学术的真相。
希望这里的读者不是那种「没头脑」，伸着脑袋等着被洗脑人。