原料药企业应仔细对照并首先遵循中国的相关法规和技术要求，包括但不限于：
✧ 2010版GMP原料药附录第三条关于原料药暴露环境洁净级别的规定；
✧ 现行版GB 50073《洁净厂房设计规范》； ✧ 现行版GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》。
第四章 厂房与设施
第一节 原 则
第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节 生产区
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β‐内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节 仓储区
第五十七条 仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。
第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
第四节 质量控制区
第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
第五节 辅助区
第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
附录2 原料药
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
设计与建造
【技术要求】
用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应便于清洁、维护，满足特定类型和生产阶段的操作要求。设施的设计应考虑到最大限度地控制可能的污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，厂房的设计应减少微生物污染的风险。应关注下列因素：
选址对产品质量的影响；
原料药厂房设施的设计，在考虑最大限度地控制可能的污染时，应充分考虑不同地理位置、气候（包括当地最高最低温度范围、最高最低湿度、风力风向数据等）、空气质量和水源质量的影响。
例如位于中国西北部某些区域的原料药厂可能要特别注意风沙乃至沙尘暴的影响，因此即使是非洁净厂房，在必要时应能实现适当的密闭性；对于一般区通风设施的进风口，必要时应有适当的措施（如过滤）防止细小沙尘对厂房内生产、质量控制和物料储存的影响；洁净区空调系统的设计，必要时应考虑细小沙尘对空调系统净化能力和维护保养周期的影响。
例如位于中国东南部某些湿度比较大的区域的原料药厂（特别是有梅雨季节的区域），应特别考虑厂房设施的防霉问题，必要时应有适当措施防止霉菌的滋生和污染，例如：
✧ 梅雨季节开始时应有适当的密闭功能以防止湿空气进人，并有适当的除湿措施；
✧ 厂房内表面应光滑，不利于霉菌牢固附着和生长，方便进行并且耐受清洗消毒；
✧ 可考虑采用瓷砖或耐受清洗消毒的防霉涂料；
✧ 应特别注意防止管道和表面的结露现象，管路应有保温层，各种管道和平面应有适当的倾斜角度，
以便于结露的定向收集和清除，避免其影响范围难以控制；
✧ 应有专门的排露通道。
必要时应有程序对厂房进行适当的除湿、除霉处理（例如规定在梅雨季节结束时对厂房设施进行统一的检査和（或）清洁、消毒处理）。
应特别注意湿度大的区域原料药厂房的技术夹层的防霉问题。技术夹层里通常有各类管道（包括上下水管道和空调风管），结构比较复杂，部分未充分考虑清洁和维护保养需求的厂房，其技术夹层往往难以进人，或者人员虽然能够进人，但没有充分的空间以方便地开展维护、维修等工作，一旦技术夹层中的管道发生结露，或者管道泄漏、技术夹层积水等现象，一方面难以及时察觉，另一方面即使发现也难以及时进行有效地进行维护、维修和清洁消毒等操作，从而导致技术夹层成为整个厂房（包括一般区域和洁净区域）的污染源。技术夹层的设计和建造也应考虑必要时防止湿空气进人，易于保持干燥，表面光滑、易于清洁消毒，便于人员进人进行检杏以及必要时开展清洁、消毒、维护和维修等活动。
应对当地的工艺用水水源质货进行评估，包括水源（市政饮用水或地下水/地表水）是否易受洪水等季节性影响，及其对生产工艺的影响程度进行评估。
密闭和暴露系统的选择；
从前期生产到最终成品应逐步提高对产品的保护。原则上有两种方法可以选择：暴露系统（在敞开环境下操作）或密闭系统。如果在敞开系统，产品可能短时暴露（如从容器中取样、离心机卸料等）或长时间暴露（如磨粉、称量和包装操作、敞开过滤、干燥机卸料等）。这需要不同层次的保护。对于短时暴露的产品，应采取额外的保护程序（“在产品暴露的同一区域内，只应进行同一产品的同一操作”，“适当的人员着装要求”等）最大程度降低潜在污染（但应该严格保证符合中国GMP关于原料药生产的洁净度要求）。对于长吋间暴露的产品，应安装适当的空气净化系统，确保其必要的防护。系统的安装和确认应符合GMP的要求，可参照HVAC系统GMP实施指南以及国际制药工程协会（ISPE )的《空调系统指南》和《调试和确认指南》。
其他防护措施包括：
• 空间隔离；
• 在敞开系统中采用防护设施（遮盖物、隔离操作箱、隔离装置等）；
• 合理的管路设计（管道不直接位于敞开的人孔或出料口的上方，除非建立了适当的保护措施）； • 过滤工乞气体和工艺溶剂。
推荐尽可能使用密闭系统。一般情况下密闭系统没有必要再建立额外的保护措施。自
身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置，尤其是精制阶段之前的密闭设备。例如，如果不受天气影响，反应罐、发酵罐、结晶罐、蒸溜塔、储罐、储存容器或其他密闭设备可置于室外。如果有足够的保护措施，一些非固定的设备（散装储罐等）也可置于室外。
对于置于室外的设备，不仅在静止状态下，也应有在操作过程中（如取样、清洁、消毒、维护保养、设备或物料转移等，当适用时）防止污染的适当程序或措施。
不同原料药工艺对空间的不同要求；
厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。
对于多用途生产厂房并有可移动的设备时，充足的空间特别重要。专用的原料药生产设施，可以根据特定种的具体性质，使工艺中不同生产步骤的生产能力和生产周期相互匹配，最大限度地减少工序间的等待时间和物料滞留，因此需要的物料暂存空间相对较少；多用途生产厂房则相反，不问的原料药品种，由于具体物料理化性质的不同，不同工序之间的生产能力和生产周期可能不能完全匹配（如不同品种的化学反应时间长短不同，过滤难度不同，结晶周期不同，烘干周期不同），甚至于需要根据不同品种使用不同的可移动设备，一般需要更多的物料和设备暂存空间。
人物流的设计；
厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。
有时（特别是在旧厂房中）人流和物流的交叉不能完全避免，在这种情况下，应采取适当的管理措施（例如SOP )以防止混淆和污染。
特定的功能区域和辅助设施。
以下活动应有特定区域或控制系统：
• 来料的接收、标识、取样和待验，等待放行或拒收；
• 中间体和原料药放行或拒收前的待验；
• 中间体或原料药的取样；
• 不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的暂存；
• 已放行物料的贮存；
• 生产操作；
• 包装及贴标签操作；
• 实验室操作。
待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体可贮存在同一区域，但不应放在同一托盘上）应有清晰的物料状态标识和追溯性，同时应建立相应的程序避免非放行的物料被使用。
对于物料管理，一种可行的方法是采用计算机化物料管理系统。参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。
出于安全考虑，不问类型的危险物料、化学/物理性质不稳定的物料可能需要隔离储存。
某些特定物料需要专用的生产区域，例如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）、P ‐ 内酰胺结构类、性激素类避孕药品、某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品。
应当为员工提供足够的清洁及盟洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（必要时）、肥皂或清洁剂、烘手机和一次性纸巾。盟洗室应与生产区域隔离，但应方便使用。应当根据情况提供足够的沐浴和/或更衣设施。
洁净区工作服的洗涤和管理，因GMP有直接要求，管理相对规范。原料药企业在设置清洁及盥洗设施时，应特别注意一般区工作服的清洁、干燥、存放等，需要同时考虑：
• 保护产品不受人员或服装的污染；
• 保护人员健康不受各种化学品、其他物质或原料药的影响。
应综合考虑物料和产品的性质和预定用途、人员数量和合理的清洗频次，确定适当的程序、设施设备和空间。
实验室区域/实验操作通常应当与生产隔离。有些实验室区域，特别是用于工艺过程中控制的，可设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测定的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作应该对生产过程，或原料药、中间体也没有负面影响。
分析检验（如电导率、pH、密度、近红外（Near ‐ IR )、色谱法）不一定都需要在与生产独立的实验室进行，比如在线检测。
【实施指导】
A .厂房选址、厂区的综合考虑
( 1 ) 厂址选择
在选择厂址时应充分考虑影响生产质量和持续经营的各种要素，并严格遵循国家的有关法律、规定和规范要求。厂址选择是一项政策、经济、技术性很强的综合性工作。必须结合建厂的实际情况及建厂条件，进行调查、比较、分析、论证，最终确定出理想的厂址。
原料药厂选址时应遵循以下原则：
✧ 宜考虑气象情况和地质构造，避免选择气象灾害和地质活动频繁的区域。
✧ 应特别关注环保健康安全法规的影响，宜考虑：
• 长远发展规划，避免河流发源地或其他对企业未来生存、发展有风险的区域；
• 该流域的总体排污限额，现有排污限额分配情况以及余额空间；
• 所在地是否工业园区，是否有园区统一的污水处理设施等；
• 当地是否有特殊的环保健康安全法规，并评估其对企业长远发展的影响。
✧ 物料供应和产品运输交通便利、通讯方便。制药厂的运输较频繁，为了减少经常运行费用，应尽
量不要远离原料来源和用户。如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。
✧ 选址时应了解当地市政规划，包括目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药
品质量的影响；应避免选择当地市政府已经规划为其他功能区域（例如房地产开发）的用地。
✧ 一般有洁净厂房的药厂，厂址宜选在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净或绿
化较好的地区。
✧ 有洁净厂房的药厂厂址应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、
仓库、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。
✧ 从洁净厂房的角度看，无论是厂区道路还是厂区外城市道路，它们不仅是振动源、噪声源，而且
是线形污染源。道路污染源强除与车速、风速、自然条件以及路旁绿化直接有关外，还决定于道路构造类型与车流量。道路尘埃的水平扩散，是总体设计中研究洁净厂房与道路相互位置关系时必须考虑的一个重要方面。
✧ 目前不同地区针对烟囱的法规并不统一。有些城市/区域已经完全禁止使用燃煤锅炉，企业必须使
用燃油或其他能源，有些区域燃煤锅炉仍可使用。无论何种情况，企业均应首先遵守当地法规，同时考虑最大限度地控制对产品的污染而选择动力形式和设计厂区布局。
✧ 对道路和锅炉/烟囱污染因素的控制请参见现行版GB 50073《洁净厂房设计规范》和GB 50457《医
药工业洁净厂房设计规范》的相关要求。
✧ 如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风
侧。
✧ 确保水、电、汽的供给。作为制药厂的水、电、汽是生产的必需条件。充足和良
✧ 好的水源，对药厂来讲尤为重要。同样，足够的电能，对药厂也很重要，有许多
✧ 原料药厂，因停电而损失相当惨重，所以要求有两路进电确保电源。
✧ 应有长远发展的余地。制药企业的品种相对来讲是比较多的而且更新换代也比较
✧ 频繁。随着市场经济的发展，每个药厂必须要考虑长远的规划发展，决不能图眼
✧ 前利益，所以在选择厂址时应有考虑余地。
✧ 选址时应考虑防洪要求，一般宜高于当地最高洪水位0.5m以上。
( 2 )厂区规划
厂区总体布局的原则是：厂区布局应与具体的产品和工艺相适应。
厂区内应按照生产、仓储、质量控制、行政、生活和辅助功能进行划分和总体布局，厂区内的人、物流走向应合理，避免这些功能区域的相互影响。原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。
✧ 生产区：包括生产操作、包装贴签、换包装和重新贴签的所有区域和车间。
✧ 仓储区：包括生产和检验物料的所有储存区域和仓库。
✧ 质量控制区：包括中心实验室和车间实验室等所有执行生产性检验的区域。
✧ 辅助区包括：
• 休息室，更衣室和盥洗室；
• 档案室；
• 生产辅助活动（如维修、仪表等）；
• 动力（如锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站等）；
• 公用工程（如工艺用水、工艺用气、冷却塔、泵房、消防设施等）；
• 安全设施（如工厂大门、门卫室、厂区监视装置等）；
• 环保设施（如污水处理设施、垃圾收集设施、绿化设施等）；
• 运输道路（如车库、道路等）。
✧ 行政区：如办公楼、研究机构等。
✧ 生活区：如食堂、医务所等。
厂区进出口及主要道路应贯彻人流与物流分开的原则， 一般至少将人流门和物流门分开设置；对污染性的物料或废弃物，除要求厂区内禁止使用敞篷车辆进行运输外，有条件的宜设立专门的污染物/废弃物门和相应的运输路线规定；废弃物的收集地点应单独设立，尽量远离生产厂房，并有适当保护措施避免污染。
在整体布局时，应充分考虑物料转运的需要。一种可行的方式是在厂区内设计专用的防雨型物料转运通道，保证无论处于何种天气情况，厂区内物料转运不受降雨的影响。
厂区内道路应选用整体性好，发尘少的材料，道路的建造和修补应避免对产品生产环境造成污染。 洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，应与市
政主干道保持适当的距离。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其他产品的交叉污染。
运输量大的车间、仓库等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。
动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引人厂区的便利。
危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。危险品储存和运输的设施应符合现行版GB 15603‐1995《常用化学危险品贮存通则》的要求，包括：
化学危险品必须贮存在经公安部门批准设置的专门的化学危险品仓库中，未经批准不得随意设置化学危险品贮存仓库。
化学危险品露天堆放，应符合防火、防爆的安全要求，爆炸物品、一级易燃物品、遇湿燃烧物品、剧毒物品不得露天堆放。
贮存化学危险品的仓库必须配备可靠的个人安全防护用品。
贮存化学危险品的建筑物不得有地下室或其他地下建筑，其耐火等级、层数、占地面积、安全疏散和防火间距，应符合国家有关规定。
贮存地点及建筑结构的设置，除了应符合国家的有关规定外，还应考虑对周围环境和居民的影响。 麻醉药品、精神药品、剧毒药品、易制毒品应设专用仓库，并有防盗措施，符合国家相关法规的管理规定。
动物房应设于僻静处，并有专用排污与空调设施。应有足够的动物用房，以保证：
• 恰当地分离物种和测试系统；
• 使新进入的动物与估计已带疾病的动物隔开；
• 把各种研究对象分开；
• 常规的测试室与专门贮藏室分开；
• 应有处理死亡动物的隔离房间。
绿化应有洗尘、阻尘作用。洁净厂房周围绿化应以种植草坪为主，小灌木为辅，不宜种植观赏花丼及高大乔木。因为观赏花丼多为季节性一年生植物，需经常翻土、播种、移植，从而破坏植被，使尘土飞扬；而高大乔木树冠覆盖面积大，其下部难以植被，亦易产生扬尘。洁净厂房外围宜种植枝叶茂盛的常绿树种。洁净厂房周围绿化树种应选用不产生花絮、线毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。
厂区应设消防通道和紧急集合点；污水管网、雨水管网、消防管网、动力管网、电力管线、通信管线等的设置应配合厂区布局和未来规划的要求。
厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。
( 3 ) 虫害、鼠害的防护
厂房应有有效措施防止昆虫或其他动物进入，应结合原料药具体品种的工艺和物料特
点确定所需的防虫防鼠措施。常见的措施包括风幕、灭虫灯、粘虫胶、灭鼠板、超声波驱鼠器、捕鼠笼、外门密封条、挡鼠板等，其使用注意事项如下。
• 风幕：应根据门的大小和高度选择具有适当风速和功率的风幕装置，应保证在风幕的末端（例如在门下地面处）仍能有效阻止飞虫进人厂房，应针对这一关键指标进行相应的确认和定期检查；应制定程序，规定进出时风幕与门的开关顺序要求。
• 灭虫灯: 其原理是利用诱虫光管光源吸引昆虫飞入，然后进行灭杀(例如通过高压电网或粘胶等方式）。灭虫灯放置时应避免能被门外的飞虫直接看到，否则灭虫灯反而引诱昆虫飞入厂房，起到相反的作用；灭虫灯悬挂的高度不能太高，避免有些飞不高的昆虫飞不上去，并且便于定期检查和清洁；灭虫灯应有收集电死的昆虫尸体的托盘，避免昆虫被电死后掉下污染环境；应特别注意原料药厂房的安全防爆要求，应选择相对防爆型的灭虫灯或者其他防虫措施。技术在不断发展，新的设计、新的设备不断出现，企业应根据其原料药工艺和不同生产阶段的具体要求选择适当类型的虫害控制设备。
B .厂房与设施的设计
原料药厂房与设施的计划、设计、建造、确认、升级改造和运行应考虑下列基本要素：
原料药的预定用途；
✧ 厂房设施的用途；
✧ 对工艺的理解；
✧ 原料药的特征研究；
✧ 识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；
✧ 潜在的污染；
✧ 防护级别；
✧ GMP适用于原料药生产的起始点；
✧ 原料药的预定用途。
基本原则是适合该原料药预定用途的要求（如口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂等）。进行厂房设计决策时，应考虑特定的预定用途所对应的对于患者的风险(risk to the patient)。在厂房设施设计时如何运用该原则进行决策应在设计确认中予以说明。
针对预定用途，应注意区分针对“无菌原料药”和“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的不同要求。过去部分企业管理人员和GMP检査员对二者没有进行足够的区分，将“无菌原料药”的适用要求生搬硬套到“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的生产质量管理和GMP检査中来，给企业造成不必要的经济负担和管理上的混乱。
( 1 ) 厂房设施的用途
厂房设施按使用分类见表4 ‐ 1。 表4 ‐ 1 厂房设施按使用分类
编号
1 设施类别 专用(dedicated) 生产方法 设施中只生产单一原料药及其中间体
所有时间都生产同一个原料药
设备和设施是专用的
操作是单一的
2 多品种（multi‐use ) 设施中生产不同的原料药及其相应中间体，但每一种产品使用专用
的生产线进行生产
设施中生产数种原料药
多品种的生产设施中的设备是专用的
同时进行不同品种的生产操作
3 多用途(multi‐ purpose) 有不同的生产线，设备不是专用的
设施中生产数种原料药，需要进行品种的切换
多用途的设施和多用途的设备
不同品种同时生产和按生产周期进行切换都有可能发生
( 2 )对工艺的理解
对工艺的理解是在产品生命周期的不同阶段（包括产品和工艺开发的各个步骤）中发展起来的。对生产工艺的理解是识别关键步骤、关键操作单元和关键参数的基础。
( 3 )原料药的特征研究
原料药企业应首先确定原料药的特性，包括原料药成品所期望的理化性质（包括杂质状况）、微生物性质和其他所有可能影响药品安全性、有效性和质量的项目。
应评估原料、中间体对原料药特征（包括杂质状况）的影响。
( 4 )识别关键工艺步骤、关键操作单元和关键工艺参数原料药企业在识别关键工艺步骤、关键操作单元和关键工艺参数时应考虑的要素和相应的控制工具如图4 ‐ 3 所示。
原料药企业对关键步骤、操作和工艺的理解
( 5 ) 潜在的污染
在识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数之后，企业应评估原料药工艺中的潜在污染风险，作为下一步制定相应的风险控制策略（如暴露系统的防护级别和密闭系统的设备材质等）的基础。 对于暴露环境，可用下面的污染评估模型进行风险分析。
风险可能性
无风险
密闭系统 低风险 短时敞开
(短时暴露）系统 高风险 敞开系统 (暴露系统）
高外部污染风险和非关键
操作单元
2 级区域
高外部风险和关键操作单元
3 级区域 低外部污染风险和非关键 非关键 操作单元 风险无外部污染风险 1 级区域 影响 1 级区域 低外部污染风除和关键操作单元 关键 2 级区域
( 6 ) 防护级别
原料药生产企业可根据潜在污染评估的结果，参照下表决定适当的污染防护水平。所建议的污染防护级别如表中所示：
暴露程度增加
无暴露
(密封系统） 短时暴露 (短时敞开）
1 级防护
2级防护 暴露系统 (敞开系统） 2级防护 3 级防护 关键非关键 1 级防护 程度 关键
在厂房与设施选址、设计、建造时，因为原料药工艺特点与制剂药品有所不同，应特殊注意的事项包括：
• 选址时对环保法规的考虑；
• 与用量大的关键物料供应商的距离；
• 连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求；
• 设计建造中的工艺保密问题；
• 安全防爆消防要求对厂房的影响；
• 中控实验室的特殊要求；
• 物料特性对仓储设施的要求；
• 物料转运过程。
C .厂房设计建造的其他考虑
( 1 )选址时对环保法规的考虑
原料药生产一般比制剂药产生更多的废弃物，因此原料药厂选址时应特别关注环保健康安全法规的影响。参见4 . 1 设计与建造【实施指导】A。
( 2 )与用量大的关键物料供应商的距离
如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。
( 3 )连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求
对于连续/半连续生产的原料药，例如发酵工艺或多步连续合成反应工艺的原料药厂，如果生产中突然停电，将导致惨重损失，并可能因此导致对质量体系的压力，一般推荐有两路进电以确保电力的持续供应。
( 4 )设计建造中的工艺保密问题
厂房设施的设计和建造需要生产企业、设计单位和施工单位的密切合作，但原料药与制剂药的主要不同点在于，原料药厂房设施（也包括工艺设备）与生产工艺结合得非常紧密，在原料药生产企业与设计单位以及施工单位的沟通当中，适当的技术保密是一个关键要素。在实际工作中，技术保密做得太过或者做得不够两种情况都有可能发生。
原料药企业在实施新厂房设施项目时，应适当划分保密级别，总体规划为有效实现生产工艺、保证GMP和法规符合性，在项目的不同阶段，所必须传递给设计单位和施工单位的用户需求信息。
( 5 )安全防爆消防要求对厂房的影响
原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。
( 6 ) 中控实验室的特殊要求
原料药的质量控制有其特殊性，例如连续或半连续生产的原料药常常需要进行连续的质量控制，以便及时进行工艺调整，将质控实验室设置在车间内部是常见的做法。但需要考虑生产操作对检验结果的准确性的潜在影响（例如发酵罐揽拌震动对天平称量准确性的影响）和检验操作对生产的潜在影响，综合判断原料药的质量控制区是否应设置在生产区内部。
( 7 )物料特性对仓储设施的要求
出于安全原因上考虑，对于那些危险的和/或化学或物理性质不稳定的物料应隔离储存，如固体物料和液体物料分开储存。生产区域和物料储存区应分开。料药可能使用大量的液体物料和母液，应根据相关物料的性质设置适当的储存设施，并特别注意EHS方面的要求（如防爆、消防、防腐等）。
( 8 )物料转运过程
原料药生产中存在大量物料转移，在厂房设施的设计中，可以尽量利用重力作用在密闭系统（管路）中进行物料传输。对于采用中转桶进行中间体类物料转移的，应有措施避免室外转运时天气的不良影响。
D .区域布局的考虑
( 1 )生产区
工艺布局应遵循下列原则。
✧ 工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑、便于操作，如尽量利用自然重力转移物料的方
式，要防止人流、物流的混杂和交叉污染。有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效果管理。
✧ 工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求：
✧ 分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出
入口；
✧ 进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；
✧ 进人洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据实际情况可采用物料
清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进人洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；
✧ 洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；
✧ 生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；
✧ 洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一
般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域；
✧ 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染，如同一区域内有数条包
装线，应有隔离措施；
✧ 生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作
人员的通道；
✧ 人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设置在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取
确保洁净区空气洁净度的其他措施。
✧ 应注意一般生产区域的主动排风问题。原料药的生产通常使用大量有机溶剂和许多不同性质的物
料，无论是从劳动保护的角度，还是从控制生产区域温湿度湿度等因素从而保证产品质量的角度，都应对一般生产区域的主动排风问题进行评估，必要时应考虑配置适当的主动排风系统。
( 2 ) 仓储区
原料药仓储区的设计、建造和管理参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。 仓储区应包含下列功能：
①进出控制
物料仓库应执行严格的进出控制，不得随便出入，只有经受权的人员方可进出仓储区，以防混淆和差错；可采用电子门禁系统或其他方式实现（如仓库钥匙管理和门禁标识等）。
②接收区
仓储区应设立物料和产品接收区（库），接收区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区用于检查、接收物料或产品，对外包装进行必要的清洁；必要时，应在接收区对接收的物料粘贴企业内部的物料标签。
接收区与物料和产品C：存的区域应有效隔离。物料和产品接收完毕后，转入储存区域。
③取样区
仓库应设置物料取样区（间），按取样要求设计、建造并配备取样所需的设施设备。
例如：清洁的、必要时经灭菌的取样器具；某一容器已经取过样的标志或封签；称量器具；清洁器具；对于没有洁净度要求的固体物料取样，推荐必要时使用适当形式的保护措施，例如取样罩、取样间和/或除尘器，避免取样过程中粉尘扩散，交叉污染其他物料；必要时采用层流罩或洁净取样间等。
不管采用何种取样技术，在取样时原料均要或多或少地暴露在空气之中，为了避免因取样而造成物料污染以及污染其他物料，有必要使取样区域进行适当隔离保护，必要时提供相应的洁净条件。
④ 贮存区
用于贮存待验和/或合格物料。待验区与合格区不一定需要进行物理隔离，待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体），可以储存在同一区域，但不应放在同一托盘上，
物料的状态标识应清晰，同时应建立追溯性（标签、计算机实时状态）相应的程序避免非放行的物料被使用。
⑤ 不合格品区（库）
仓储区应设立不合格品区/库，用于贮存不合格物料或产品，防止混淆或误用。
⑥ 发运（货）区
仓储区应设立发运（货）区/库，发运（货）区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响，以及执行装运前的拉膜操作等。
( 3 ) 质量控制区
原料药质量控制区的设计、建造和管理参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。 与制剂生产相比较，原料药生产通常更容易附带产生震动、噪声、湿气、高温等对质量控制不利的因素，但原料药生产工艺对过程控制也常常会有更高的时限要求。因此原料药厂应仔细评估和设置其中控实验室的位置，以及防止震动、噪声、湿气、高温等不利因素对质量控制产生影响的措施。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
应采用适当手段避免无菌检査、微生物限度检查、抗生素效价检测和阳性对照之间的相互影响，例如将其彼此分开，也可以通过共用部分设施，例如进风系统可以共用，但各室应采用一次性气流直接排放，必要时在排放前设置有效的过滤、气阐室，排放口的位置和方向应避免交叉污染的风险等措施，实现避免这些试验相互影响的目的。
( 4 ) 辅助区
① 人员流动与净化的原则
使发生交叉污染的可能性最小；适当情况下采用气锁；一般应具备雨具存放、脱外衣换鞋、洗手消毒、穿洁净工衣、气阐等功能。洁净度按净化程序，由外及里逐次提高。人员净化用室面积一般2 ~4m2/人。
更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染，更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进人和离开洁净区的更衣间分开设置。
气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统，或光学或（和）声学的报警系统，或两侧相互可视，防止两侧的门同时打开。
洁净厂房人口设双面净鞋设施（竟、台、柜），供不同要求的鞋要能分开放置。洗手消毒间应设洗手盆、消毒和干手设施。
②物料流动的原则
✧ 进入洁净区域的原辅料、包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包装清洁室、包装材料清洁
室、灭菌室等。
✧ 洁净室或灭菌室之间应设置气闸室或传递窗（柜）。
✧ 生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闲或传递窗（柜），宜单独设置废弃物传递装置。 ✧ 物料清洁室与洁净室（区）之间应设置气闲室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原辅料、
包装材料和其他物品。
✧ 传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）
的尺寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。
✧ 用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传
递窗（柜），宜单独设置专用设施。
③档案室
档案室是制药企业非常重要的辅助功能设施之一，应有人员进人控制、适当的储存设备、充分的储存空间、清晰的标识和索引系统以及烟雾监测和防火功能，并能避免阳光照射、温湿度变化、水灾、虫害等因素对文件和记录储存的不良影响。尽管近年来计算机化系统和电子记录在制药企业的应用日益广泛，但制药企业（包括原料药厂）在生产和质量
管理过程中生成纸质文件和记录的数量和速度仍然容易被低估。档案室的设计应充分考虑企业规模、品种数量和完整的文件储存期限对储存空间的要求。
E .图纸管理程序
2010版GMP第四十五条规定“应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸”，实施这一条的关键在于清晰定义图纸的分类管理原则、部门职责和负责人员以及各种图纸的编号和版本控制方式，
并将图纸管理与项目管理、确认、验证和变更管理系
统有效联系起来。
图纸的管理应与工程项目设计建造的管理相结合。国际上一般将设计阶段分为“概念设计（concept design)”、“基础设计(basic design ) "和“详细设计（detailed design) ”三个阶段。
( 1 ) 概念设计（concept design)
概念设计是投资决策之后，由咨询单位将可行性研究提出意见和问题，经与业主协商认可后提出的具体开展建设的设计文件、其深度应满足编制初步设计文件和控制概算的需要。
( 2 ) 基础设计（basic design)
基础设计的内容依项目的类型不同而有所变化，一般来说，它是项目的宏观设计、即项目的总体设计、布局设计、主要的工艺流程、设备的选型和安装设计、土建工程量及费用的估算等。基础设计文件应当满足编制施工招标文件、主要设备材料订货和编制施工图设计文件的需要，是下一阶段施工图设计的基础。
例如：某项目的基础设计包括以下主要内容：
• 初步系统设计，绘制各工艺系统的流程图；
• 通过计算确定各系统的规模和设备参数并绘制P&ID图（管道及仪表图）；
• 编制设备的规程及数据表以供招标使用；
• 土建工程量的估算；
• 项目费用估算。
基础设计的深度应满足以下要求：设计方案的选择和确定；主要设备、材料订货；土地征用；基本建设投资控制。
( 3 )详细设计
详细设计的主要内容是根据批准的基础设计，绘制出正确、完整和尽可能详细的建筑、安装图纸，包括建设项目部分工程的详图、零部件结构明细表、验收标准、方法、施工图预算等。此设计文件应当满足设备材料采购、非标准设备制作和施工的需要，并注明建筑工程合理使用年限。推荐在每个设计阶段都由建设方（原料药厂）针对设计方案和图纸进行EHS和质量方面的审核，以保证EHS和质量（包括G M P )的原则和要求在原料药工程项目的整个生命周期中得到贯彻。
正式的设计确认（DQ)，应由建设方依据用户需求标准针对设计方提供的设计方案和图纸（包括P&ID图）进行审核。通常情况下详细设计图纸是原料药工程项目进行设计确认的主要依据。D Q所批准的图纸作为施工图，是施工方进行建造和设备装配的依据和标准。
施工过程中，P&ID不允许大改或大返工，但小的错误或图纸与现场情况不符是允许修改的，并由设计方根据施工实际情况修改P&ID成竣工图。
GMP重点关注的图纸（竣工图）包括：
• 企业总平面布置图、周围环境图；
• 仓储平面布置图；
• 质量检验场所平面布置图；
• 车间工艺平面布置图、设备安装平面布置图（标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动和人物流的走向）；
• 空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；
• 水系统图纸；
• 以及相应设备和系统的P&ID图等。
原料药企业图纸种类和数量繁多，图纸管理往往涉及绘图、使用和维修等多个部门，同时一般既有纸面版本，又有电子版本。企业应根据其对质量安全健康环保的重要程度，进行风险分析，对不同图纸进行分类管理。应定义图纸的绘图、审核、批准、打印图纸和晒图、备份、分发、借阅、修订、归档、撤回、销毁的程序； （必要时）也可以按照原料药产品生命周期原则，对生命周期不同阶段的图纸制定相应的管理程序。
【实例分析】
A .原料药厂房风险分析基本问题
在设计原料药生产厂房时，应考虑的基本问题包括但不限于表4 ‐ 2 f r列出的问题。
原料药生产厂房设计应考虑的问题
厂房和/或设施是属于下面何种情况：
✧ 单一品种专用
✧ 厂房可在不同产品之间切换生产，但同一时间只生产一个品种
✧ 厂房内不同生产线可同时生产不同品种，但每条线均为单一品种专用
✧ 厂房内不同生产线可同时生产不同品种，且每条线均可切换生产不同品种
清晰的人流和物流设计：避免可能的差错和汚染，人流和物流应尽量避免交叉，并尽可能短 使船用开放系统：在开放系统中应避免同时处理不同原料药或中间体，预防可能的交叉污染 清晰的设备和物料状态标识
采用什么样的清洁方法？清洁方法应能验证
原料药是否有特殊要求（例如对热原、内毒素和/或微生物限度要求等）：
✧ 对原辅料的质量要求
✧ 对公用设施要求
✧ 如果是开放系统，对开放环境控制要求
✧ 对设施和设备的清洁/消毒要求
是否是高活性、细胞毒性、髙致敏性原料药或中间体：
✧ 清洁方法验证
✧ 员工的保护
✧ 避免与其他的设施/生产区域交叉污染（生产场所隔离）
✧ 产品暴露控制（对敞开处理产品的区域和设备合理的设计）
✧ 独立的空气净化系统
是在密闭系统还是敞开系统生产原料药：
✧ 在敞开系统生产，应控制原料药所暴露的环境
✧ 布局：在同一敞开系统中应避免同时处理不同原料药或中间体
✧ 密闭系统可以置于室外
公用设施
【技术要求】
所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽、气体、压缩空气、空调净化系统）都应确认并有适当监控。在超出限度时，应采取纠正措施。应有这些公用设施的图纸。
特别是那些与产品直接接触（蒸汽蒸馏、氮气保护等）或与设备内表面直接的共用系统需要特别注意。如果工艺气体直接接触产品，应无油无水并有适当过滤。
真空或排空系统应有防倒吸的措施，如止逆阀或过滤器，以防止对物料或产品产生污染。
公用系统的监控频次取决于公用系统的用途，可以每天检测（甚至是在线监控），也可以是抽样检测（例如一年一次）。如果能证明是恰当的，企业可以基于历史监控数据减少监控的频次。
应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应有利于降低污染和交叉污染的风险。应视生产步骤的要求，设气压、微生物、灰尘、湿度和温度的控制设备。应特别注意原料药暴露的环境。
如果空气经再循环回到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。
适当的空气循环处理措施包括：
• 选择合适的过滤器（适时更换过滤器）；
• 控制回风和新风的混合比例；
• 更换产品时的净化时间（如通过尘埃粒子检测判断）；也可以清洁或更换过滤器。
固定管道应有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件标识、用计算机控制系统或其他方法。为避免中间体或原料药污染的风险，管路的位置应当合理。
虽然要求固定管道应标识（其内容物），该要求只适用于有固定介质的管路。其他固定管道（例如通过连接部件与不同的溶剂和试剂连接），则可以进行通用性的标识（例如将连接2个罐的管道标识为“1R22至0R14”) 。
输送气体或液体废弃物的管路应进行适当的设计和安装以避免污染（如真空粟、旋风分离器、气体洗涤塔、反应耀/容器的公用通风管道）。应考虑使用单向阀。排空阀要安装在最低点，在设计时还要考虑到管路的清洗方法。
2010版GMP第四十八条规定：“应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。”与1998版GMP第十七条的规定“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1 8~2 6 ℃ , 相对湿度控制在45%~65% ” 相比较，2010版GMP更强调的是由企业自己根据其产品的生产工艺和预定用途进行相应的评估，从确保“药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”的角度，并考虑其他相关因素（例如人体舒适度），自行确定适当的温湿度要求。
【实施指导】
A .空调净化系统
原料药生产企业实施空调净化系统的详细指导参见本丛书《厂房设施与设备》分册空调净化系统部分。 有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁净走廊的压差设计得比功能间都要低，希望所有功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。
原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉污染其他功能间。一般情况下洁净走廊应该是最干净（压强最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。特殊情况下，如果有必要采用其他的气流方向组织原则，应有科学合理的解释和证明。
粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污染风险。除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施（例如VAV阀）避免局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相对负压的情况。
原料药企业空调净化系统的难点之一是高防爆要求厂房的事故排风系统。根据GB50073 ‐ 2001 《洁净厂房设计规范》要求为：
• 6.5.6 根据生产工艺要求设置事故排风系统。事故排风系统应设置自动和手动控制开关，手动控制开关应分别设在洁净室及洁净室外便于操作的地点。
• 6.5.7 洁净厂房疏散走廊，应设置机械防排烟设施。洁净厂房机械防排烟系统宜与通风、空调净化系统合用，但必须采取必要的防火安全措施，并应符合现行国家标准《建筑设计防火规范》（GBJ16 ）的要求。
企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案，包括适当的监测、恢复程序，避免事故排风系统影响洁净室的密封性能和质量保证水平。
原料药企业空调净化系统的另外一个关键点是高防爆要求厂房的空调系统技术夹层的高度和结构应充分考虑维护保养的需要。现实中，技术夹层的设计和建造往往受到多方因素的设置，例如高防爆要求厂房的高度有强制性的规定，与其他建筑物的距离也有强制性的规定(即在有限的厂区总面积条件下，该高防爆要求厂房的面积也将受到限制），在设计高防爆要求厂房的空调系统时，企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案和（必要时）相应的清洁、消毒、维护和维修程序。
B .氮气、压缩空气、其他原料药生产用气体和蒸汽
企业应根据产品的特性、生产工艺和相关公用系统的用途，尤其是接触物料或产品的可能性，进行风险分析，分别确定相应的质量标准、设计、建造和监控要求。
例如蒸汽，制药厂所用的蒸汽通常分为公用蒸汽和清洁蒸汽两种，企业可按照图所示的“制药用蒸汽纯度决策树”确定所用蒸汽的基本要求。
国际制药工程协会( ISPE)的《水和蒸汽系统指南》提供了更详细的技术指导。
制药用蒸汽纯度决策树
水 第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
附录2 原料药
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
原料药企业应仔细对照并首先遵循中国的相关法规和技术要求，包括但不限于：
✧ 2010版GMP原料药附录第三条关于原料药暴露环境洁净级别的规定；
✧ 现行版GB 50073《洁净厂房设计规范》； ✧ 现行版GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》。
第四章 厂房与设施
第一节 原 则
第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节 生产区
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β‐内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节 仓储区
第五十七条 仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。
第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
第四节 质量控制区
第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
第五节 辅助区
第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
附录2 原料药
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
设计与建造
【技术要求】
用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应便于清洁、维护，满足特定类型和生产阶段的操作要求。设施的设计应考虑到最大限度地控制可能的污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，厂房的设计应减少微生物污染的风险。应关注下列因素：
选址对产品质量的影响；
原料药厂房设施的设计，在考虑最大限度地控制可能的污染时，应充分考虑不同地理位置、气候（包括当地最高最低温度范围、最高最低湿度、风力风向数据等）、空气质量和水源质量的影响。
例如位于中国西北部某些区域的原料药厂可能要特别注意风沙乃至沙尘暴的影响，因此即使是非洁净厂房，在必要时应能实现适当的密闭性；对于一般区通风设施的进风口，必要时应有适当的措施（如过滤）防止细小沙尘对厂房内生产、质量控制和物料储存的影响；洁净区空调系统的设计，必要时应考虑细小沙尘对空调系统净化能力和维护保养周期的影响。
例如位于中国东南部某些湿度比较大的区域的原料药厂（特别是有梅雨季节的区域），应特别考虑厂房设施的防霉问题，必要时应有适当措施防止霉菌的滋生和污染，例如：
✧ 梅雨季节开始时应有适当的密闭功能以防止湿空气进人，并有适当的除湿措施；
✧ 厂房内表面应光滑，不利于霉菌牢固附着和生长，方便进行并且耐受清洗消毒；
✧ 可考虑采用瓷砖或耐受清洗消毒的防霉涂料；
✧ 应特别注意防止管道和表面的结露现象，管路应有保温层，各种管道和平面应有适当的倾斜角度，
以便于结露的定向收集和清除，避免其影响范围难以控制；
✧ 应有专门的排露通道。
必要时应有程序对厂房进行适当的除湿、除霉处理（例如规定在梅雨季节结束时对厂房设施进行统一的检査和（或）清洁、消毒处理）。
应特别注意湿度大的区域原料药厂房的技术夹层的防霉问题。技术夹层里通常有各类管道（包括上下水管道和空调风管），结构比较复杂，部分未充分考虑清洁和维护保养需求的厂房，其技术夹层往往难以进人，或者人员虽然能够进人，但没有充分的空间以方便地开展维护、维修等工作，一旦技术夹层中的管道发生结露，或者管道泄漏、技术夹层积水等现象，一方面难以及时察觉，另一方面即使发现也难以及时进行有效地进行维护、维修和清洁消毒等操作，从而导致技术夹层成为整个厂房（包括一般区域和洁净区域）的污染源。技术夹层的设计和建造也应考虑必要时防止湿空气进人，易于保持干燥，表面光滑、易于清洁消毒，便于人员进人进行检杏以及必要时开展清洁、消毒、维护和维修等活动。
应对当地的工艺用水水源质货进行评估，包括水源（市政饮用水或地下水/地表水）是否易受洪水等季节性影响，及其对生产工艺的影响程度进行评估。
密闭和暴露系统的选择；
从前期生产到最终成品应逐步提高对产品的保护。原则上有两种方法可以选择：暴露系统（在敞开环境下操作）或密闭系统。如果在敞开系统，产品可能短时暴露（如从容器中取样、离心机卸料等）或长时间暴露（如磨粉、称量和包装操作、敞开过滤、干燥机卸料等）。这需要不同层次的保护。对于短时暴露的产品，应采取额外的保护程序（“在产品暴露的同一区域内，只应进行同一产品的同一操作”，“适当的人员着装要求”等）最大程度降低潜在污染（但应该严格保证符合中国GMP关于原料药生产的洁净度要求）。对于长吋间暴露的产品，应安装适当的空气净化系统，确保其必要的防护。系统的安装和确认应符合GMP的要求，可参照HVAC系统GMP实施指南以及国际制药工程协会（ISPE )的《空调系统指南》和《调试和确认指南》。
其他防护措施包括：
• 空间隔离；
• 在敞开系统中采用防护设施（遮盖物、隔离操作箱、隔离装置等）；
• 合理的管路设计（管道不直接位于敞开的人孔或出料口的上方，除非建立了适当的保护措施）； • 过滤工乞气体和工艺溶剂。
推荐尽可能使用密闭系统。一般情况下密闭系统没有必要再建立额外的保护措施。自
身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置，尤其是精制阶段之前的密闭设备。例如，如果不受天气影响，反应罐、发酵罐、结晶罐、蒸溜塔、储罐、储存容器或其他密闭设备可置于室外。如果有足够的保护措施，一些非固定的设备（散装储罐等）也可置于室外。
对于置于室外的设备，不仅在静止状态下，也应有在操作过程中（如取样、清洁、消毒、维护保养、设备或物料转移等，当适用时）防止污染的适当程序或措施。
不同原料药工艺对空间的不同要求；
厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。
对于多用途生产厂房并有可移动的设备时，充足的空间特别重要。专用的原料药生产设施，可以根据特定种的具体性质，使工艺中不同生产步骤的生产能力和生产周期相互匹配，最大限度地减少工序间的等待时间和物料滞留，因此需要的物料暂存空间相对较少；多用途生产厂房则相反，不问的原料药品种，由于具体物料理化性质的不同，不同工序之间的生产能力和生产周期可能不能完全匹配（如不同品种的化学反应时间长短不同，过滤难度不同，结晶周期不同，烘干周期不同），甚至于需要根据不同品种使用不同的可移动设备，一般需要更多的物料和设备暂存空间。
人物流的设计；
厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。
有时（特别是在旧厂房中）人流和物流的交叉不能完全避免，在这种情况下，应采取适当的管理措施（例如SOP )以防止混淆和污染。
特定的功能区域和辅助设施。
以下活动应有特定区域或控制系统：
• 来料的接收、标识、取样和待验，等待放行或拒收；
• 中间体和原料药放行或拒收前的待验；
• 中间体或原料药的取样；
• 不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的暂存；
• 已放行物料的贮存；
• 生产操作；
• 包装及贴标签操作；
• 实验室操作。
待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体可贮存在同一区域，但不应放在同一托盘上）应有清晰的物料状态标识和追溯性，同时应建立相应的程序避免非放行的物料被使用。
对于物料管理，一种可行的方法是采用计算机化物料管理系统。参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。
出于安全考虑，不问类型的危险物料、化学/物理性质不稳定的物料可能需要隔离储存。
某些特定物料需要专用的生产区域，例如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）、P ‐ 内酰胺结构类、性激素类避孕药品、某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品。
应当为员工提供足够的清洁及盟洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（必要时）、肥皂或清洁剂、烘手机和一次性纸巾。盟洗室应与生产区域隔离，但应方便使用。应当根据情况提供足够的沐浴和/或更衣设施。
洁净区工作服的洗涤和管理，因GMP有直接要求，管理相对规范。原料药企业在设置清洁及盥洗设施时，应特别注意一般区工作服的清洁、干燥、存放等，需要同时考虑：
• 保护产品不受人员或服装的污染；
• 保护人员健康不受各种化学品、其他物质或原料药的影响。
应综合考虑物料和产品的性质和预定用途、人员数量和合理的清洗频次，确定适当的程序、设施设备和空间。
实验室区域/实验操作通常应当与生产隔离。有些实验室区域，特别是用于工艺过程中控制的，可设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测定的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作应该对生产过程，或原料药、中间体也没有负面影响。
分析检验（如电导率、pH、密度、近红外（Near ‐ IR )、色谱法）不一定都需要在与生产独立的实验室进行，比如在线检测。
【实施指导】
A .厂房选址、厂区的综合考虑
( 1 ) 厂址选择
在选择厂址时应充分考虑影响生产质量和持续经营的各种要素，并严格遵循国家的有关法律、规定和规范要求。厂址选择是一项政策、经济、技术性很强的综合性工作。必须结合建厂的实际情况及建厂条件，进行调查、比较、分析、论证，最终确定出理想的厂址。
原料药厂选址时应遵循以下原则：
✧ 宜考虑气象情况和地质构造，避免选择气象灾害和地质活动频繁的区域。
✧ 应特别关注环保健康安全法规的影响，宜考虑：
• 长远发展规划，避免河流发源地或其他对企业未来生存、发展有风险的区域；
• 该流域的总体排污限额，现有排污限额分配情况以及余额空间；
• 所在地是否工业园区，是否有园区统一的污水处理设施等；
• 当地是否有特殊的环保健康安全法规，并评估其对企业长远发展的影响。
✧ 物料供应和产品运输交通便利、通讯方便。制药厂的运输较频繁，为了减少经常运行费用，应尽
量不要远离原料来源和用户。如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。
✧ 选址时应了解当地市政规划，包括目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药
品质量的影响；应避免选择当地市政府已经规划为其他功能区域（例如房地产开发）的用地。
✧ 一般有洁净厂房的药厂，厂址宜选在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净或绿
化较好的地区。
✧ 有洁净厂房的药厂厂址应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、
仓库、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。
✧ 从洁净厂房的角度看，无论是厂区道路还是厂区外城市道路，它们不仅是振动源、噪声源，而且
是线形污染源。道路污染源强除与车速、风速、自然条件以及路旁绿化直接有关外，还决定于道路构造类型与车流量。道路尘埃的水平扩散，是总体设计中研究洁净厂房与道路相互位置关系时必须考虑的一个重要方面。
✧ 目前不同地区针对烟囱的法规并不统一。有些城市/区域已经完全禁止使用燃煤锅炉，企业必须使
用燃油或其他能源，有些区域燃煤锅炉仍可使用。无论何种情况，企业均应首先遵守当地法规，同时考虑最大限度地控制对产品的污染而选择动力形式和设计厂区布局。
✧ 对道路和锅炉/烟囱污染因素的控制请参见现行版GB 50073《洁净厂房设计规范》和GB 50457《医
药工业洁净厂房设计规范》的相关要求。
✧ 如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风
侧。
✧ 确保水、电、汽的供给。作为制药厂的水、电、汽是生产的必需条件。充足和良
✧ 好的水源，对药厂来讲尤为重要。同样，足够的电能，对药厂也很重要，有许多
✧ 原料药厂，因停电而损失相当惨重，所以要求有两路进电确保电源。
✧ 应有长远发展的余地。制药企业的品种相对来讲是比较多的而且更新换代也比较
✧ 频繁。随着市场经济的发展，每个药厂必须要考虑长远的规划发展，决不能图眼
✧ 前利益，所以在选择厂址时应有考虑余地。
✧ 选址时应考虑防洪要求，一般宜高于当地最高洪水位0.5m以上。
( 2 )厂区规划
厂区总体布局的原则是：厂区布局应与具体的产品和工艺相适应。
厂区内应按照生产、仓储、质量控制、行政、生活和辅助功能进行划分和总体布局，厂区内的人、物流走向应合理，避免这些功能区域的相互影响。原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。
✧ 生产区：包括生产操作、包装贴签、换包装和重新贴签的所有区域和车间。
✧ 仓储区：包括生产和检验物料的所有储存区域和仓库。
✧ 质量控制区：包括中心实验室和车间实验室等所有执行生产性检验的区域。
✧ 辅助区包括：
• 休息室，更衣室和盥洗室；
• 档案室；
• 生产辅助活动（如维修、仪表等）；
• 动力（如锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站等）；
• 公用工程（如工艺用水、工艺用气、冷却塔、泵房、消防设施等）；
• 安全设施（如工厂大门、门卫室、厂区监视装置等）；
• 环保设施（如污水处理设施、垃圾收集设施、绿化设施等）；
• 运输道路（如车库、道路等）。
✧ 行政区：如办公楼、研究机构等。
✧ 生活区：如食堂、医务所等。
厂区进出口及主要道路应贯彻人流与物流分开的原则， 一般至少将人流门和物流门分开设置；对污染性的物料或废弃物，除要求厂区内禁止使用敞篷车辆进行运输外，有条件的宜设立专门的污染物/废弃物门和相应的运输路线规定；废弃物的收集地点应单独设立，尽量远离生产厂房，并有适当保护措施避免污染。
在整体布局时，应充分考虑物料转运的需要。一种可行的方式是在厂区内设计专用的防雨型物料转运通道，保证无论处于何种天气情况，厂区内物料转运不受降雨的影响。
厂区内道路应选用整体性好，发尘少的材料，道路的建造和修补应避免对产品生产环境造成污染。 洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，应与市
政主干道保持适当的距离。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其他产品的交叉污染。
运输量大的车间、仓库等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。
动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引人厂区的便利。
危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。危险品储存和运输的设施应符合现行版GB 15603‐1995《常用化学危险品贮存通则》的要求，包括：
化学危险品必须贮存在经公安部门批准设置的专门的化学危险品仓库中，未经批准不得随意设置化学危险品贮存仓库。
化学危险品露天堆放，应符合防火、防爆的安全要求，爆炸物品、一级易燃物品、遇湿燃烧物品、剧毒物品不得露天堆放。
贮存化学危险品的仓库必须配备可靠的个人安全防护用品。
贮存化学危险品的建筑物不得有地下室或其他地下建筑，其耐火等级、层数、占地面积、安全疏散和防火间距，应符合国家有关规定。
贮存地点及建筑结构的设置，除了应符合国家的有关规定外，还应考虑对周围环境和居民的影响。 麻醉药品、精神药品、剧毒药品、易制毒品应设专用仓库，并有防盗措施，符合国家相关法规的管理规定。
动物房应设于僻静处，并有专用排污与空调设施。应有足够的动物用房，以保证：
• 恰当地分离物种和测试系统；
• 使新进入的动物与估计已带疾病的动物隔开；
• 把各种研究对象分开；
• 常规的测试室与专门贮藏室分开；
• 应有处理死亡动物的隔离房间。
绿化应有洗尘、阻尘作用。洁净厂房周围绿化应以种植草坪为主，小灌木为辅，不宜种植观赏花丼及高大乔木。因为观赏花丼多为季节性一年生植物，需经常翻土、播种、移植，从而破坏植被，使尘土飞扬；而高大乔木树冠覆盖面积大，其下部难以植被，亦易产生扬尘。洁净厂房外围宜种植枝叶茂盛的常绿树种。洁净厂房周围绿化树种应选用不产生花絮、线毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。
厂区应设消防通道和紧急集合点；污水管网、雨水管网、消防管网、动力管网、电力管线、通信管线等的设置应配合厂区布局和未来规划的要求。
厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。
( 3 ) 虫害、鼠害的防护
厂房应有有效措施防止昆虫或其他动物进入，应结合原料药具体品种的工艺和物料特
点确定所需的防虫防鼠措施。常见的措施包括风幕、灭虫灯、粘虫胶、灭鼠板、超声波驱鼠器、捕鼠笼、外门密封条、挡鼠板等，其使用注意事项如下。
• 风幕：应根据门的大小和高度选择具有适当风速和功率的风幕装置，应保证在风幕的末端（例如在门下地面处）仍能有效阻止飞虫进人厂房，应针对这一关键指标进行相应的确认和定期检查；应制定程序，规定进出时风幕与门的开关顺序要求。
• 灭虫灯: 其原理是利用诱虫光管光源吸引昆虫飞入，然后进行灭杀(例如通过高压电网或粘胶等方式）。灭虫灯放置时应避免能被门外的飞虫直接看到，否则灭虫灯反而引诱昆虫飞入厂房，起到相反的作用；灭虫灯悬挂的高度不能太高，避免有些飞不高的昆虫飞不上去，并且便于定期检查和清洁；灭虫灯应有收集电死的昆虫尸体的托盘，避免昆虫被电死后掉下污染环境；应特别注意原料药厂房的安全防爆要求，应选择相对防爆型的灭虫灯或者其他防虫措施。技术在不断发展，新的设计、新的设备不断出现，企业应根据其原料药工艺和不同生产阶段的具体要求选择适当类型的虫害控制设备。
B .厂房与设施的设计
原料药厂房与设施的计划、设计、建造、确认、升级改造和运行应考虑下列基本要素：
原料药的预定用途；
✧ 厂房设施的用途；
✧ 对工艺的理解；
✧ 原料药的特征研究；
✧ 识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；
✧ 潜在的污染；
✧ 防护级别；
✧ GMP适用于原料药生产的起始点；
✧ 原料药的预定用途。
基本原则是适合该原料药预定用途的要求（如口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂等）。进行厂房设计决策时，应考虑特定的预定用途所对应的对于患者的风险(risk to the patient)。在厂房设施设计时如何运用该原则进行决策应在设计确认中予以说明。
针对预定用途，应注意区分针对“无菌原料药”和“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的不同要求。过去部分企业管理人员和GMP检査员对二者没有进行足够的区分，将“无菌原料药”的适用要求生搬硬套到“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的生产质量管理和GMP检査中来，给企业造成不必要的经济负担和管理上的混乱。
( 1 ) 厂房设施的用途
厂房设施按使用分类见表4 ‐ 1。 表4 ‐ 1 厂房设施按使用分类
编号
1 设施类别 专用(dedicated) 生产方法 设施中只生产单一原料药及其中间体
所有时间都生产同一个原料药
设备和设施是专用的
操作是单一的
2 多品种（multi‐use ) 设施中生产不同的原料药及其相应中间体，但每一种产品使用专用
的生产线进行生产
设施中生产数种原料药
多品种的生产设施中的设备是专用的
同时进行不同品种的生产操作
3 多用途(multi‐ purpose) 有不同的生产线，设备不是专用的
设施中生产数种原料药，需要进行品种的切换
多用途的设施和多用途的设备
不同品种同时生产和按生产周期进行切换都有可能发生
( 2 )对工艺的理解
对工艺的理解是在产品生命周期的不同阶段（包括产品和工艺开发的各个步骤）中发展起来的。对生产工艺的理解是识别关键步骤、关键操作单元和关键参数的基础。
( 3 )原料药的特征研究
原料药企业应首先确定原料药的特性，包括原料药成品所期望的理化性质（包括杂质状况）、微生物性质和其他所有可能影响药品安全性、有效性和质量的项目。
应评估原料、中间体对原料药特征（包括杂质状况）的影响。
( 4 )识别关键工艺步骤、关键操作单元和关键工艺参数原料药企业在识别关键工艺步骤、关键操作单元和关键工艺参数时应考虑的要素和相应的控制工具如图4 ‐ 3 所示。
原料药企业对关键步骤、操作和工艺的理解
( 5 ) 潜在的污染
在识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数之后，企业应评估原料药工艺中的潜在污染风险，作为下一步制定相应的风险控制策略（如暴露系统的防护级别和密闭系统的设备材质等）的基础。 对于暴露环境，可用下面的污染评估模型进行风险分析。
风险可能性
无风险
密闭系统 低风险 短时敞开
(短时暴露）系统 高风险 敞开系统 (暴露系统）
高外部污染风险和非关键
操作单元
2 级区域
高外部风险和关键操作单元
3 级区域 低外部污染风险和非关键 非关键 操作单元 风险无外部污染风险 1 级区域 影响 1 级区域 低外部污染风除和关键操作单元 关键 2 级区域
( 6 ) 防护级别
原料药生产企业可根据潜在污染评估的结果，参照下表决定适当的污染防护水平。所建议的污染防护级别如表中所示：
暴露程度增加
无暴露
(密封系统） 短时暴露 (短时敞开）
1 级防护
2级防护 暴露系统 (敞开系统） 2级防护 3 级防护 关键非关键 1 级防护 程度 关键
在厂房与设施选址、设计、建造时，因为原料药工艺特点与制剂药品有所不同，应特殊注意的事项包括：
• 选址时对环保法规的考虑；
• 与用量大的关键物料供应商的距离；
• 连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求；
• 设计建造中的工艺保密问题；
• 安全防爆消防要求对厂房的影响；
• 中控实验室的特殊要求；
• 物料特性对仓储设施的要求；
• 物料转运过程。
C .厂房设计建造的其他考虑
( 1 )选址时对环保法规的考虑
原料药生产一般比制剂药产生更多的废弃物，因此原料药厂选址时应特别关注环保健康安全法规的影响。参见4 . 1 设计与建造【实施指导】A。
( 2 )与用量大的关键物料供应商的距离
如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。
( 3 )连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求
对于连续/半连续生产的原料药，例如发酵工艺或多步连续合成反应工艺的原料药厂，如果生产中突然停电，将导致惨重损失，并可能因此导致对质量体系的压力，一般推荐有两路进电以确保电力的持续供应。
( 4 )设计建造中的工艺保密问题
厂房设施的设计和建造需要生产企业、设计单位和施工单位的密切合作，但原料药与制剂药的主要不同点在于，原料药厂房设施（也包括工艺设备）与生产工艺结合得非常紧密，在原料药生产企业与设计单位以及施工单位的沟通当中，适当的技术保密是一个关键要素。在实际工作中，技术保密做得太过或者做得不够两种情况都有可能发生。
原料药企业在实施新厂房设施项目时，应适当划分保密级别，总体规划为有效实现生产工艺、保证GMP和法规符合性，在项目的不同阶段，所必须传递给设计单位和施工单位的用户需求信息。
( 5 )安全防爆消防要求对厂房的影响
原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。
( 6 ) 中控实验室的特殊要求
原料药的质量控制有其特殊性，例如连续或半连续生产的原料药常常需要进行连续的质量控制，以便及时进行工艺调整，将质控实验室设置在车间内部是常见的做法。但需要考虑生产操作对检验结果的准确性的潜在影响（例如发酵罐揽拌震动对天平称量准确性的影响）和检验操作对生产的潜在影响，综合判断原料药的质量控制区是否应设置在生产区内部。
( 7 )物料特性对仓储设施的要求
出于安全原因上考虑，对于那些危险的和/或化学或物理性质不稳定的物料应隔离储存，如固体物料和液体物料分开储存。生产区域和物料储存区应分开。料药可能使用大量的液体物料和母液，应根据相关物料的性质设置适当的储存设施，并特别注意EHS方面的要求（如防爆、消防、防腐等）。
( 8 )物料转运过程
原料药生产中存在大量物料转移，在厂房设施的设计中，可以尽量利用重力作用在密闭系统（管路）中进行物料传输。对于采用中转桶进行中间体类物料转移的，应有措施避免室外转运时天气的不良影响。
D .区域布局的考虑
( 1 )生产区
工艺布局应遵循下列原则。
✧ 工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑、便于操作，如尽量利用自然重力转移物料的方
式，要防止人流、物流的混杂和交叉污染。有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效果管理。
✧ 工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求：
✧ 分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出
入口；
✧ 进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；
✧ 进人洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据实际情况可采用物料
清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进人洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；
✧ 洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；
✧ 生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；
✧ 洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一
般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域；
✧ 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染，如同一区域内有数条包
装线，应有隔离措施；
✧ 生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作
人员的通道；
✧ 人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设置在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取
确保洁净区空气洁净度的其他措施。
✧ 应注意一般生产区域的主动排风问题。原料药的生产通常使用大量有机溶剂和许多不同性质的物
料，无论是从劳动保护的角度，还是从控制生产区域温湿度湿度等因素从而保证产品质量的角度，都应对一般生产区域的主动排风问题进行评估，必要时应考虑配置适当的主动排风系统。
( 2 ) 仓储区
原料药仓储区的设计、建造和管理参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。 仓储区应包含下列功能：
①进出控制
物料仓库应执行严格的进出控制，不得随便出入，只有经受权的人员方可进出仓储区，以防混淆和差错；可采用电子门禁系统或其他方式实现（如仓库钥匙管理和门禁标识等）。
②接收区
仓储区应设立物料和产品接收区（库），接收区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区用于检查、接收物料或产品，对外包装进行必要的清洁；必要时，应在接收区对接收的物料粘贴企业内部的物料标签。
接收区与物料和产品C：存的区域应有效隔离。物料和产品接收完毕后，转入储存区域。
③取样区
仓库应设置物料取样区（间），按取样要求设计、建造并配备取样所需的设施设备。
例如：清洁的、必要时经灭菌的取样器具；某一容器已经取过样的标志或封签；称量器具；清洁器具；对于没有洁净度要求的固体物料取样，推荐必要时使用适当形式的保护措施，例如取样罩、取样间和/或除尘器，避免取样过程中粉尘扩散，交叉污染其他物料；必要时采用层流罩或洁净取样间等。
不管采用何种取样技术，在取样时原料均要或多或少地暴露在空气之中，为了避免因取样而造成物料污染以及污染其他物料，有必要使取样区域进行适当隔离保护，必要时提供相应的洁净条件。
④ 贮存区
用于贮存待验和/或合格物料。待验区与合格区不一定需要进行物理隔离，待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体），可以储存在同一区域，但不应放在同一托盘上，
物料的状态标识应清晰，同时应建立追溯性（标签、计算机实时状态）相应的程序避免非放行的物料被使用。
⑤ 不合格品区（库）
仓储区应设立不合格品区/库，用于贮存不合格物料或产品，防止混淆或误用。
⑥ 发运（货）区
仓储区应设立发运（货）区/库，发运（货）区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响，以及执行装运前的拉膜操作等。
( 3 ) 质量控制区
原料药质量控制区的设计、建造和管理参见本丛书《质量控制实验室与物料系统》分册物料系统部分。 与制剂生产相比较，原料药生产通常更容易附带产生震动、噪声、湿气、高温等对质量控制不利的因素，但原料药生产工艺对过程控制也常常会有更高的时限要求。因此原料药厂应仔细评估和设置其中控实验室的位置，以及防止震动、噪声、湿气、高温等不利因素对质量控制产生影响的措施。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
应采用适当手段避免无菌检査、微生物限度检查、抗生素效价检测和阳性对照之间的相互影响，例如将其彼此分开，也可以通过共用部分设施，例如进风系统可以共用，但各室应采用一次性气流直接排放，必要时在排放前设置有效的过滤、气阐室，排放口的位置和方向应避免交叉污染的风险等措施，实现避免这些试验相互影响的目的。
( 4 ) 辅助区
① 人员流动与净化的原则
使发生交叉污染的可能性最小；适当情况下采用气锁；一般应具备雨具存放、脱外衣换鞋、洗手消毒、穿洁净工衣、气阐等功能。洁净度按净化程序，由外及里逐次提高。人员净化用室面积一般2 ~4m2/人。
更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染，更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进人和离开洁净区的更衣间分开设置。
气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统，或光学或（和）声学的报警系统，或两侧相互可视，防止两侧的门同时打开。
洁净厂房人口设双面净鞋设施（竟、台、柜），供不同要求的鞋要能分开放置。洗手消毒间应设洗手盆、消毒和干手设施。
②物料流动的原则
✧ 进入洁净区域的原辅料、包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包装清洁室、包装材料清洁
室、灭菌室等。
✧ 洁净室或灭菌室之间应设置气闸室或传递窗（柜）。
✧ 生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闲或传递窗（柜），宜单独设置废弃物传递装置。 ✧ 物料清洁室与洁净室（区）之间应设置气闲室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原辅料、
包装材料和其他物品。
✧ 传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）
的尺寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。
✧ 用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传
递窗（柜），宜单独设置专用设施。
③档案室
档案室是制药企业非常重要的辅助功能设施之一，应有人员进人控制、适当的储存设备、充分的储存空间、清晰的标识和索引系统以及烟雾监测和防火功能，并能避免阳光照射、温湿度变化、水灾、虫害等因素对文件和记录储存的不良影响。尽管近年来计算机化系统和电子记录在制药企业的应用日益广泛，但制药企业（包括原料药厂）在生产和质量
管理过程中生成纸质文件和记录的数量和速度仍然容易被低估。档案室的设计应充分考虑企业规模、品种数量和完整的文件储存期限对储存空间的要求。
E .图纸管理程序
2010版GMP第四十五条规定“应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸”，实施这一条的关键在于清晰定义图纸的分类管理原则、部门职责和负责人员以及各种图纸的编号和版本控制方式，
并将图纸管理与项目管理、确认、验证和变更管理系
统有效联系起来。
图纸的管理应与工程项目设计建造的管理相结合。国际上一般将设计阶段分为“概念设计（concept design)”、“基础设计(basic design ) "和“详细设计（detailed design) ”三个阶段。
( 1 ) 概念设计（concept design)
概念设计是投资决策之后，由咨询单位将可行性研究提出意见和问题，经与业主协商认可后提出的具体开展建设的设计文件、其深度应满足编制初步设计文件和控制概算的需要。
( 2 ) 基础设计（basic design)
基础设计的内容依项目的类型不同而有所变化，一般来说，它是项目的宏观设计、即项目的总体设计、布局设计、主要的工艺流程、设备的选型和安装设计、土建工程量及费用的估算等。基础设计文件应当满足编制施工招标文件、主要设备材料订货和编制施工图设计文件的需要，是下一阶段施工图设计的基础。
例如：某项目的基础设计包括以下主要内容：
• 初步系统设计，绘制各工艺系统的流程图；
• 通过计算确定各系统的规模和设备参数并绘制P&ID图（管道及仪表图）；
• 编制设备的规程及数据表以供招标使用；
• 土建工程量的估算；
• 项目费用估算。
基础设计的深度应满足以下要求：设计方案的选择和确定；主要设备、材料订货；土地征用；基本建设投资控制。
( 3 )详细设计
详细设计的主要内容是根据批准的基础设计，绘制出正确、完整和尽可能详细的建筑、安装图纸，包括建设项目部分工程的详图、零部件结构明细表、验收标准、方法、施工图预算等。此设计文件应当满足设备材料采购、非标准设备制作和施工的需要，并注明建筑工程合理使用年限。推荐在每个设计阶段都由建设方（原料药厂）针对设计方案和图纸进行EHS和质量方面的审核，以保证EHS和质量（包括G M P )的原则和要求在原料药工程项目的整个生命周期中得到贯彻。
正式的设计确认（DQ)，应由建设方依据用户需求标准针对设计方提供的设计方案和图纸（包括P&ID图）进行审核。通常情况下详细设计图纸是原料药工程项目进行设计确认的主要依据。D Q所批准的图纸作为施工图，是施工方进行建造和设备装配的依据和标准。
施工过程中，P&ID不允许大改或大返工，但小的错误或图纸与现场情况不符是允许修改的，并由设计方根据施工实际情况修改P&ID成竣工图。
GMP重点关注的图纸（竣工图）包括：
• 企业总平面布置图、周围环境图；
• 仓储平面布置图；
• 质量检验场所平面布置图；
• 车间工艺平面布置图、设备安装平面布置图（标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动和人物流的走向）；
• 空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；
• 水系统图纸；
• 以及相应设备和系统的P&ID图等。
原料药企业图纸种类和数量繁多，图纸管理往往涉及绘图、使用和维修等多个部门，同时一般既有纸面版本，又有电子版本。企业应根据其对质量安全健康环保的重要程度，进行风险分析，对不同图纸进行分类管理。应定义图纸的绘图、审核、批准、打印图纸和晒图、备份、分发、借阅、修订、归档、撤回、销毁的程序； （必要时）也可以按照原料药产品生命周期原则，对生命周期不同阶段的图纸制定相应的管理程序。
【实例分析】
A .原料药厂房风险分析基本问题
在设计原料药生产厂房时，应考虑的基本问题包括但不限于表4 ‐ 2 f r列出的问题。
原料药生产厂房设计应考虑的问题
厂房和/或设施是属于下面何种情况：
✧ 单一品种专用
✧ 厂房可在不同产品之间切换生产，但同一时间只生产一个品种
✧ 厂房内不同生产线可同时生产不同品种，但每条线均为单一品种专用
✧ 厂房内不同生产线可同时生产不同品种，且每条线均可切换生产不同品种
清晰的人流和物流设计：避免可能的差错和汚染，人流和物流应尽量避免交叉，并尽可能短 使船用开放系统：在开放系统中应避免同时处理不同原料药或中间体，预防可能的交叉污染 清晰的设备和物料状态标识
采用什么样的清洁方法？清洁方法应能验证
原料药是否有特殊要求（例如对热原、内毒素和/或微生物限度要求等）：
✧ 对原辅料的质量要求
✧ 对公用设施要求
✧ 如果是开放系统，对开放环境控制要求
✧ 对设施和设备的清洁/消毒要求
是否是高活性、细胞毒性、髙致敏性原料药或中间体：
✧ 清洁方法验证
✧ 员工的保护
✧ 避免与其他的设施/生产区域交叉污染（生产场所隔离）
✧ 产品暴露控制（对敞开处理产品的区域和设备合理的设计）
✧ 独立的空气净化系统
是在密闭系统还是敞开系统生产原料药：
✧ 在敞开系统生产，应控制原料药所暴露的环境
✧ 布局：在同一敞开系统中应避免同时处理不同原料药或中间体
✧ 密闭系统可以置于室外
公用设施
【技术要求】
所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽、气体、压缩空气、空调净化系统）都应确认并有适当监控。在超出限度时，应采取纠正措施。应有这些公用设施的图纸。
特别是那些与产品直接接触（蒸汽蒸馏、氮气保护等）或与设备内表面直接的共用系统需要特别注意。如果工艺气体直接接触产品，应无油无水并有适当过滤。
真空或排空系统应有防倒吸的措施，如止逆阀或过滤器，以防止对物料或产品产生污染。
公用系统的监控频次取决于公用系统的用途，可以每天检测（甚至是在线监控），也可以是抽样检测（例如一年一次）。如果能证明是恰当的，企业可以基于历史监控数据减少监控的频次。
应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应有利于降低污染和交叉污染的风险。应视生产步骤的要求，设气压、微生物、灰尘、湿度和温度的控制设备。应特别注意原料药暴露的环境。
如果空气经再循环回到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。
适当的空气循环处理措施包括：
• 选择合适的过滤器（适时更换过滤器）；
• 控制回风和新风的混合比例；
• 更换产品时的净化时间（如通过尘埃粒子检测判断）；也可以清洁或更换过滤器。
固定管道应有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件标识、用计算机控制系统或其他方法。为避免中间体或原料药污染的风险，管路的位置应当合理。
虽然要求固定管道应标识（其内容物），该要求只适用于有固定介质的管路。其他固定管道（例如通过连接部件与不同的溶剂和试剂连接），则可以进行通用性的标识（例如将连接2个罐的管道标识为“1R22至0R14”) 。
输送气体或液体废弃物的管路应进行适当的设计和安装以避免污染（如真空粟、旋风分离器、气体洗涤塔、反应耀/容器的公用通风管道）。应考虑使用单向阀。排空阀要安装在最低点，在设计时还要考虑到管路的清洗方法。
2010版GMP第四十八条规定：“应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。”与1998版GMP第十七条的规定“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1 8~2 6 ℃ , 相对湿度控制在45%~65% ” 相比较，2010版GMP更强调的是由企业自己根据其产品的生产工艺和预定用途进行相应的评估，从确保“药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”的角度，并考虑其他相关因素（例如人体舒适度），自行确定适当的温湿度要求。
【实施指导】
A .空调净化系统
原料药生产企业实施空调净化系统的详细指导参见本丛书《厂房设施与设备》分册空调净化系统部分。 有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁净走廊的压差设计得比功能间都要低，希望所有功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。
原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉污染其他功能间。一般情况下洁净走廊应该是最干净（压强最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。特殊情况下，如果有必要采用其他的气流方向组织原则，应有科学合理的解释和证明。
粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污染风险。除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施（例如VAV阀）避免局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相对负压的情况。
原料药企业空调净化系统的难点之一是高防爆要求厂房的事故排风系统。根据GB50073 ‐ 2001 《洁净厂房设计规范》要求为：
• 6.5.6 根据生产工艺要求设置事故排风系统。事故排风系统应设置自动和手动控制开关，手动控制开关应分别设在洁净室及洁净室外便于操作的地点。
• 6.5.7 洁净厂房疏散走廊，应设置机械防排烟设施。洁净厂房机械防排烟系统宜与通风、空调净化系统合用，但必须采取必要的防火安全措施，并应符合现行国家标准《建筑设计防火规范》（GBJ16 ）的要求。
企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案，包括适当的监测、恢复程序，避免事故排风系统影响洁净室的密封性能和质量保证水平。
原料药企业空调净化系统的另外一个关键点是高防爆要求厂房的空调系统技术夹层的高度和结构应充分考虑维护保养的需要。现实中，技术夹层的设计和建造往往受到多方因素的设置，例如高防爆要求厂房的高度有强制性的规定，与其他建筑物的距离也有强制性的规定(即在有限的厂区总面积条件下，该高防爆要求厂房的面积也将受到限制），在设计高防爆要求厂房的空调系统时，企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案和（必要时）相应的清洁、消毒、维护和维修程序。
B .氮气、压缩空气、其他原料药生产用气体和蒸汽
企业应根据产品的特性、生产工艺和相关公用系统的用途，尤其是接触物料或产品的可能性，进行风险分析，分别确定相应的质量标准、设计、建造和监控要求。
例如蒸汽，制药厂所用的蒸汽通常分为公用蒸汽和清洁蒸汽两种，企业可按照图所示的“制药用蒸汽纯度决策树”确定所用蒸汽的基本要求。
国际制药工程协会( ISPE)的《水和蒸汽系统指南》提供了更详细的技术指导。
制药用蒸汽纯度决策树
水 第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
附录2 原料药
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。