第2卷 第1期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol. 2 No. 1 2004年1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2003 p.7 文章编号：(2004)01-0007-06
用自由体积理论描述扩散现象
徐 晖，王绍宁，郑俊民
（沈阳药科大学药学院 辽宁 沈阳 110016）
摘 要：目的 介绍自由体积理论及其应用。方法 通过检索国内外文献，概述自由体积的基本
原理，并对这一理论在描述药物扩散和其他传质现象中的应用进行综述。结果和结论 用自由
体积理论，可以成功预测共聚物、水凝胶以及生物膜等体系中的扩散现象。
关键词：药剂学；药物扩散；综述；自由体积理论
中图分类号：R94 文献标识码：A
在新型药物传递系统的发展过程中，聚合物的应用在精确、可重复和安全释放药物等方面发挥了巨大的作用。一般情况下，经典的Fick扩散理论足以描述聚合物中的传质。除温度和浓度以外，渗透剂和溶质的尺寸、聚合物分子质量和结构（如结晶度和交联密度）等因素也影响扩散现象，这使预测聚合物中的传质变得复杂。目前已建立了一些理论模型，并在一定程度上成功预测了简单聚合物体系中的传质现象，其中最重要的是自由体积理论（free volume theory）[1, 2]。
1 自由体积的基本原理
自由体积理论最早由Cohen和Turnbull[3]在模拟简单范德华液体的自扩散（self-diffusion）时提出的，其后，Duda[4]，Yasuda[5, 6]以及Peppas[7]等所作出的重要贡献使这一理论得以完善和发展。Cohen和Turnbull假定液体的体积由两部分组成，即液体分子实际占有的体积和由于热波动而在分子周围形成的自由体积，当满足存在足够大自由体积的孔洞（hole）和扩散分子留下的孔洞被另一个邻近的分子填充时，发生有效扩散。扩散系数D用下式表达：
D=ke−γV*/Vf （1）
其中，k为与气体动力学速率、几何因子和分子尺寸有关的系数；γ为重叠自由体积校正因子；V*为扩散的临界自由体积； Vf为与温度和压力有关的自由体积。显然，D与温度有关，当温度接近体系的玻璃化温度时，D随着温度降低而急剧下降。
适当定义自由体积，可以将式（1）推广至聚合物-渗透剂体系。然而，早期理论存在的明显不足之处是其得出的仅仅是相关性的分析结果，而不能基于体系的性质对扩散行为进行预测。Zielinski和Duda重新定义了聚合物-渗透剂二元体系的自由体积，得到具有普遍性的自由体积理论公式。全部自由体积是由间隙（interstitial）自由体积和孔洞自由体积组成，其中，间隙自由体积是指重新分布需提供能量的未占有体积，而发生扩散的未占有体积为孔洞自由体积，这部分自由体积的重新分布不需能量。扩散系数为[2]：
收稿日期：2003-11-6
作者简介：徐晖（1972-），男（汉族），辽宁法库人，副教授，博士，主要从事缓释制剂和药用功能聚合物的研究，Tel：(024)23843711-3661，E-mail：[email protected]。
8 中 国 药 剂 学 杂 志 第2卷
ϖ1V1*+ϖ2V2*D=D0exp(−E/RT)exp−ϖK+ϖK1122
*（2） *其中，D为渗透剂的自扩散系数，E为分子克服吸引力发生扩散跃迁所需的能量，V1和V2、ω1和
ω2、K1和K2分别为渗透剂和聚合物发生扩散跃迁的临界自由体积、质量分数和额外（extra）自由体积。扩散是分子有足够的能量以克服引力场的概率和密度涨落产生足够大孔洞的概率的函数。 2 聚合物水凝胶中的扩散
上述自由体积的基本原理可以描述聚合物-渗透剂二元体系的扩散现象，而溶胀的聚合物水凝胶中溶质的扩散过程涉及聚合物、溶剂和溶质。Yasuda等[5, 6]将Cohen和Turnbull的自由体积理论进行推广，用于描述小分子在聚合物水凝胶膜中的扩散行为，后又扩展到用于描述任意分子质量溶质的扩散行为。假设水凝胶中总自由体积为水和聚合物的自由体积之和，对于高度亲水的溶质，渗透主要通过凝胶中的水相进行，聚合物自由体积的贡献可忽略，即：
Vf = HVfw + (1-H)Vfp ≈ HVfw （3） 其中，Vf、Vfw和Vfp分别为聚合物膜的总自由体积、水的自由体积和聚合物的自由体积，H为水化度，H=(ms-md)/ms。按照自由体积的原理，扩散是通过分子由一个空隙跃迁到另一个空隙完成的，Yasuda等得到下式：
lnDs11−H =lnϕ(r2)[−Br2(DwVfwH（4）
公式中，Ds和Dw分别为溶质在聚合物膜中和纯水中的扩散系数，φ(r2) 表示在溶胀的聚合物中有足够的空间，形成一个扩散分子可以通过的空洞的概率，Br2为描述渗透分子扩散的特征体积参数。从式（4）可知，聚合物膜中溶质的扩散随着膜的水化度的增加而增加，随着溶质尺寸的增大而降低。通常，上式可简写为：
ln Ds = ln Dw – kf (1/H – 1) （5）
其中，kf为与溶质和溶剂分子、以及聚合物体系有关的特征常数。显然，如果将ln Ds对1/H – 1作图，可以得到一条直线。
另外，Peppas等[7]给出了高弹态聚合物中溶质扩散系数与聚合物溶质之间更普遍的关系式：
kc−*Dsc=f1⋅2τn−Dwckr2 exp−2Q−1m（6） *
c其中，Mc和Mn为交联点间分子链的数均分子质量和未交联聚合物的数均分子质量，M为Mc的
临界值，低于这一值则药物不能透过，τ为曲折因子，对于无孔的聚合物膜，τ用来描述交联和缠结，而不是孔隙造成扩散路径的曲折程度，r为溶质的特征半径，Qm为聚合物的溶胀度，Qm =ν2-1，ν2为平衡溶胀时聚合物的体积分数， k1，k2为与体系有关的特征常数。
由式（6）可知，聚合物膜的交联结构对溶质的扩散具有“屏蔽效应（screening effect）”。对于非交联聚合物，这种屏蔽效是链缠结形成的网络结构所引起的，而半结晶聚合物中的晶区则具有物理交联的作用。
第1期 徐 晖等：用自由体积理论描述扩散现象 9 Yasuda等[5]在其开创性的研究工作中，成功解释了氯化钠在丙烯酸甲酯共聚物凝胶中的扩散。自由体积理论也用来解释药物在纤维素膜、聚羟乙基甲基丙烯酸酯（PHEMA）及其共聚物膜等中的扩散行为[8~11]。Sato等[9]发现，PHEMA及其共聚物对亲水或疏水性溶质都具有渗透性，对于亲水性溶质的渗透可能是通过水凝胶中类似“本体”水的区域进行；而疏水性溶质的扩散以“孔隙”机制为主（符合自由体积理论），较少以“分配”机制进行。Kou等[10]研究了PHEMA-丙烯酸共聚物水凝胶的pH敏感的溶胀和药物扩散性质。结果表明，随着聚合物水化度H由0.35增加到0.88，苯丙醇胺的扩散系数相应增加了约52倍，并符合自由体积理论模型[式（5）]，而水凝胶内的电荷密度则较少影响药物的扩散。
作者合成了一系列组成不同的pH敏感水凝胶，聚（甲基丙烯酸-co-泊洛沙姆），并对凝胶的溶胀和药物扩散性质进行了研究[12, 13]。偏酸性介质（pH 4.0）中，随着聚合物中甲基丙烯酸（MAA）含量的降低，水凝胶的平衡溶胀率和药物的扩散系数先降低、随后升高，在乙氧基（EO）单元与MAA单元的摩尔比为1:1时，平衡溶胀率和扩散系数最低。用式（5）分析实验结果发现，当EO单元与MAA单元的摩尔比1时，lnD分别与相应的(1/H-1)呈线性关系。维生素B12的扩散系数与(1/H-1)作图结果见图1，从VB12在水凝胶与溶液中的分配系数看，VB12与聚甲基丙烯酸分子存
-11
-13
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012
1/H - 134
在一定的相互作用，但是这种相互作用对lnD 与(1/H-1)之间线性关系的影响不明显，这与Kou等[10]的结论一致。作者用氢溴酸右美沙芬为模型药物，得到同样的结论。如图1所示，EO与MAA的摩尔比小于1和大于1，lnD ~ (1/H-1)分别符合不同的线性方程，出现这种现象可能是聚合物自身性质的影响。在酸性介质中，由于MAA与EO间存在强的氢键络合作用，水凝胶分别表现为离子型和非离子型聚合物的性质，这可能是使式（6）中与聚合物性质有关常数发生变化的原因。
3 聚合物中溶质的扩散
乙烯-醋酸乙烯酯（E-VA）具有生物相容性好、加工成型方便、机械性能好和理化性质稳定等优点，是眼用膜剂、透皮给药以及植入给药装置等方面应用广泛的一种药用高分子材料。杨云松等[14]用自由体积理论解释小分子药物在半结晶乙烯-醋酸乙烯酯共聚物中的扩散行为。当VA的摩尔分数小于50%时，E-VA为半结晶性聚合物；当VA的摩尔分数大于50%时，结晶度趋于零，聚合物为无定形态。如果半结晶E-VA的有效自由体积主要由VA单元贡献，从而忽略乙烯单元的贡献，则可以 ln DFig. 1 Plot of ln D versus 1/H-1 ○ — nEO : nMAA
>1
10 中 国 药 剂 学 杂 志 第2卷 假设：a. 聚合物的总自由体积Vf = H·Vf,0，H为共聚物中VA的体积分数，Vf,0为共聚物VA链段贡献的自由体积；b. 药物在不同组成的E-VA中的扩散活化能一致；c. PVA的φ(q)=1，φ的含义同式
（4）。按照上述自由体积理论的公式，E-VA膜中药物的扩散系数为：
ln (D) =A1 - A2 · (1/α)
其中，A1、A2为常数，α为共聚物中VA的含量。
将一些文献报道的D和α值进行处理后，以ln D对1/α作图得到斜率为负数的直线。可以认为，药物的扩散主要通过共聚物中VA单元进行，乙烯单元中药物的扩散可以忽略。
通用聚苯乙烯是一种广泛使用的食品包装材料，残留单体的迁移导致的消费者接触苯乙烯是人们所关注的问题。Ramesh和Duda[15]研究了低于玻璃化转变温度的聚苯乙烯中痕量苯乙烯的迁移，用自由体积理论的预测值与实验测定的扩散性数据非常一致，这一结果表明，自由体积理论也可以用来预测痕量杂质在玻璃态聚合物中的扩散。 （7）
4 生物膜中的扩散
很多研究人员用自由体积理论解释脂质在生物膜，单、双分子膜中的侧向扩散（lateral diffusion）或平移扩散（Translational diffusion）现象[16, 17]。Vaz等[17]以Cohen & Turnbull的三维自由体积模型为基础提出改进的模型，并用来描述脂质分子在类脂双分子层中的两维侧向扩散。这一模型中的自由体积Vf定义为：
Vf=V0[β+α(T−Tm)] （8）
其中，βV0为相转变时的自由体积，α为热膨胀系数，T为绝对温度，Tm为相转变温度。对于两维扩散，以自由面积α0[β+α(T-Tm)]代替式（8）中的自由体积，扩散系数D为：
D=kTexp−γα*α0[β+α(T−Tm)]] f{}（9）
其中，k为玻尔兹曼常数，f为平移摩擦系数，α*为临界扩散的临界自由面积，α0为van der Waals分子面积。模型中考虑到双分子层中水相和中间层产生的黏性作用力对扩散常数的影响。磷脂衍生物平移扩散的系统研究表明，自由体积理论可恰当描述脂质双分子层中脂质分子的扩散。
Almeida等[18]研究了二棕榈酰磷脂酰胆碱-胆固醇二元混合体系中的扩散现象，体系的组成为相图中的液相区域时，磷脂示踪物的扩散可以用自由体积理论定量描述。而O'Leary[19]借助标度粒子理论（scaled-particle theory）改进了自由体积理论，很好的解释了当膜中含有蛋白质或多肽时，脂质分子侧向扩散速率显著降低的现象。
5 其他扩散现象
在最近的研究中，自由体积理论也用来解释一些与扩散相关的电现象。Sheppard等[20]将氨基单体摩尔分数大于20%的交联聚（2-羟乙基丙烯酸甲酯-co-二甲氨基乙基丙烯酸甲酯）共聚物膜置于改进的水平扩散池，用氯化钾缓冲液平衡，并测定溶胀聚合物的电阻值。结果显示，电导的变化具有pH响应的特点，电导值可以用缓冲液电导的分数表示。Sheppard等提出了一个新的理论模型，其中，
第1期 徐 晖等：用自由体积理论描述扩散现象 11 凝胶流体相（fluid phase）中的离子浓度用唐南分配和离子运动的自由体积理论描述。这一理论模型能够对实验数据定量描述，这样，就有可能用测定电导来代替相对复杂的扩散实验对溶胀的水凝胶膜进行表征。
另外，Lee等[21]研究了杂化的含共价键连接的寡聚醚侧链未掺杂金属盐（[Co(2, 2'-吡啶(CO2MePEG-350)2)3] ClO4，MePEG-350为甲氧基聚乙二醇350）融体中电子传递和传质性质。与二氧化碳接触对聚合物融体的理化性质有显著影响，膜膨胀度和Co(II)、ClO4-的物理扩散系数的增大与二氧化碳的压力相关。Lee等将由于二氧化碳的溶胀作用所引起的分数自由体积（Vf.f, fractional free volume）定义为：
Vf.f = (Vm – Vw)/Vm
其中，Vm为融体的摩尔体积，Vw为估算的范德华体积。
实验结果证实，融体中金属复合物和ClO4-的扩散系数，以及离子电导的对数值都与自由体积的倒数间具有良好的线性关系，因此，有可能通过测定电导来确定聚合物中自由体积的变化。
在很多描述聚合物体系中的扩散传质现象的理论中，自由体积理论是最成功的一个，这一理论发展和完善至今，已不仅仅适用于聚合物体系，也可以解释某些生物膜中的扩散现象，甚至一些特殊聚合物中的电导现象。自由体积理论对于预测药物在聚合物或生物膜中的扩散性，设计新型药物传递系统具有重要应用意义。
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（10）
12 中 国 药 剂 学 杂 志 第2卷
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Description of the diffusion phenomenon using free volume theory XU Hui, WANG Shao-ning, ZHENG Jun-min
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)
Abstract: Objective To introduce free volume theory and its application. Methods According to the references in recent years, the basic principle of free volume theory is summarized, and the application of this theory in the description of drug diffusion and other mass transfer phenomenon is reviewed. Results and Conclusions This theory has been used to successfully predict the diffusivity of solutes in copolymer, hydrogel or biological membrane systems.
Key words: pharmaceutics; drug diffusion; review; free-volume theory
第2卷 第1期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol. 2 No. 1 2004年1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2003 p.7 文章编号：(2004)01-0007-06
用自由体积理论描述扩散现象
徐 晖，王绍宁，郑俊民
（沈阳药科大学药学院 辽宁 沈阳 110016）
摘 要：目的 介绍自由体积理论及其应用。方法 通过检索国内外文献，概述自由体积的基本
原理，并对这一理论在描述药物扩散和其他传质现象中的应用进行综述。结果和结论 用自由
体积理论，可以成功预测共聚物、水凝胶以及生物膜等体系中的扩散现象。
关键词：药剂学；药物扩散；综述；自由体积理论
中图分类号：R94 文献标识码：A
在新型药物传递系统的发展过程中，聚合物的应用在精确、可重复和安全释放药物等方面发挥了巨大的作用。一般情况下，经典的Fick扩散理论足以描述聚合物中的传质。除温度和浓度以外，渗透剂和溶质的尺寸、聚合物分子质量和结构（如结晶度和交联密度）等因素也影响扩散现象，这使预测聚合物中的传质变得复杂。目前已建立了一些理论模型，并在一定程度上成功预测了简单聚合物体系中的传质现象，其中最重要的是自由体积理论（free volume theory）[1, 2]。
1 自由体积的基本原理
自由体积理论最早由Cohen和Turnbull[3]在模拟简单范德华液体的自扩散（self-diffusion）时提出的，其后，Duda[4]，Yasuda[5, 6]以及Peppas[7]等所作出的重要贡献使这一理论得以完善和发展。Cohen和Turnbull假定液体的体积由两部分组成，即液体分子实际占有的体积和由于热波动而在分子周围形成的自由体积，当满足存在足够大自由体积的孔洞（hole）和扩散分子留下的孔洞被另一个邻近的分子填充时，发生有效扩散。扩散系数D用下式表达：
D=ke−γV*/Vf （1）
其中，k为与气体动力学速率、几何因子和分子尺寸有关的系数；γ为重叠自由体积校正因子；V*为扩散的临界自由体积； Vf为与温度和压力有关的自由体积。显然，D与温度有关，当温度接近体系的玻璃化温度时，D随着温度降低而急剧下降。
适当定义自由体积，可以将式（1）推广至聚合物-渗透剂体系。然而，早期理论存在的明显不足之处是其得出的仅仅是相关性的分析结果，而不能基于体系的性质对扩散行为进行预测。Zielinski和Duda重新定义了聚合物-渗透剂二元体系的自由体积，得到具有普遍性的自由体积理论公式。全部自由体积是由间隙（interstitial）自由体积和孔洞自由体积组成，其中，间隙自由体积是指重新分布需提供能量的未占有体积，而发生扩散的未占有体积为孔洞自由体积，这部分自由体积的重新分布不需能量。扩散系数为[2]：
收稿日期：2003-11-6
作者简介：徐晖（1972-），男（汉族），辽宁法库人，副教授，博士，主要从事缓释制剂和药用功能聚合物的研究，Tel：(024)23843711-3661，E-mail：[email protected]。
8 中 国 药 剂 学 杂 志 第2卷
ϖ1V1*+ϖ2V2*D=D0exp(−E/RT)exp−ϖK+ϖK1122
*（2） *其中，D为渗透剂的自扩散系数，E为分子克服吸引力发生扩散跃迁所需的能量，V1和V2、ω1和
ω2、K1和K2分别为渗透剂和聚合物发生扩散跃迁的临界自由体积、质量分数和额外（extra）自由体积。扩散是分子有足够的能量以克服引力场的概率和密度涨落产生足够大孔洞的概率的函数。 2 聚合物水凝胶中的扩散
上述自由体积的基本原理可以描述聚合物-渗透剂二元体系的扩散现象，而溶胀的聚合物水凝胶中溶质的扩散过程涉及聚合物、溶剂和溶质。Yasuda等[5, 6]将Cohen和Turnbull的自由体积理论进行推广，用于描述小分子在聚合物水凝胶膜中的扩散行为，后又扩展到用于描述任意分子质量溶质的扩散行为。假设水凝胶中总自由体积为水和聚合物的自由体积之和，对于高度亲水的溶质，渗透主要通过凝胶中的水相进行，聚合物自由体积的贡献可忽略，即：
Vf = HVfw + (1-H)Vfp ≈ HVfw （3） 其中，Vf、Vfw和Vfp分别为聚合物膜的总自由体积、水的自由体积和聚合物的自由体积，H为水化度，H=(ms-md)/ms。按照自由体积的原理，扩散是通过分子由一个空隙跃迁到另一个空隙完成的，Yasuda等得到下式：
lnDs11−H =lnϕ(r2)[−Br2(DwVfwH（4）
公式中，Ds和Dw分别为溶质在聚合物膜中和纯水中的扩散系数，φ(r2) 表示在溶胀的聚合物中有足够的空间，形成一个扩散分子可以通过的空洞的概率，Br2为描述渗透分子扩散的特征体积参数。从式（4）可知，聚合物膜中溶质的扩散随着膜的水化度的增加而增加，随着溶质尺寸的增大而降低。通常，上式可简写为：
ln Ds = ln Dw – kf (1/H – 1) （5）
其中，kf为与溶质和溶剂分子、以及聚合物体系有关的特征常数。显然，如果将ln Ds对1/H – 1作图，可以得到一条直线。
另外，Peppas等[7]给出了高弹态聚合物中溶质扩散系数与聚合物溶质之间更普遍的关系式：
kc−*Dsc=f1⋅2τn−Dwckr2 exp−2Q−1m（6） *
c其中，Mc和Mn为交联点间分子链的数均分子质量和未交联聚合物的数均分子质量，M为Mc的
临界值，低于这一值则药物不能透过，τ为曲折因子，对于无孔的聚合物膜，τ用来描述交联和缠结，而不是孔隙造成扩散路径的曲折程度，r为溶质的特征半径，Qm为聚合物的溶胀度，Qm =ν2-1，ν2为平衡溶胀时聚合物的体积分数， k1，k2为与体系有关的特征常数。
由式（6）可知，聚合物膜的交联结构对溶质的扩散具有“屏蔽效应（screening effect）”。对于非交联聚合物，这种屏蔽效是链缠结形成的网络结构所引起的，而半结晶聚合物中的晶区则具有物理交联的作用。
第1期 徐 晖等：用自由体积理论描述扩散现象 9 Yasuda等[5]在其开创性的研究工作中，成功解释了氯化钠在丙烯酸甲酯共聚物凝胶中的扩散。自由体积理论也用来解释药物在纤维素膜、聚羟乙基甲基丙烯酸酯（PHEMA）及其共聚物膜等中的扩散行为[8~11]。Sato等[9]发现，PHEMA及其共聚物对亲水或疏水性溶质都具有渗透性，对于亲水性溶质的渗透可能是通过水凝胶中类似“本体”水的区域进行；而疏水性溶质的扩散以“孔隙”机制为主（符合自由体积理论），较少以“分配”机制进行。Kou等[10]研究了PHEMA-丙烯酸共聚物水凝胶的pH敏感的溶胀和药物扩散性质。结果表明，随着聚合物水化度H由0.35增加到0.88，苯丙醇胺的扩散系数相应增加了约52倍，并符合自由体积理论模型[式（5）]，而水凝胶内的电荷密度则较少影响药物的扩散。
作者合成了一系列组成不同的pH敏感水凝胶，聚（甲基丙烯酸-co-泊洛沙姆），并对凝胶的溶胀和药物扩散性质进行了研究[12, 13]。偏酸性介质（pH 4.0）中，随着聚合物中甲基丙烯酸（MAA）含量的降低，水凝胶的平衡溶胀率和药物的扩散系数先降低、随后升高，在乙氧基（EO）单元与MAA单元的摩尔比为1:1时，平衡溶胀率和扩散系数最低。用式（5）分析实验结果发现，当EO单元与MAA单元的摩尔比1时，lnD分别与相应的(1/H-1)呈线性关系。维生素B12的扩散系数与(1/H-1)作图结果见图1，从VB12在水凝胶与溶液中的分配系数看，VB12与聚甲基丙烯酸分子存
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012
1/H - 134
在一定的相互作用，但是这种相互作用对lnD 与(1/H-1)之间线性关系的影响不明显，这与Kou等[10]的结论一致。作者用氢溴酸右美沙芬为模型药物，得到同样的结论。如图1所示，EO与MAA的摩尔比小于1和大于1，lnD ~ (1/H-1)分别符合不同的线性方程，出现这种现象可能是聚合物自身性质的影响。在酸性介质中，由于MAA与EO间存在强的氢键络合作用，水凝胶分别表现为离子型和非离子型聚合物的性质，这可能是使式（6）中与聚合物性质有关常数发生变化的原因。
3 聚合物中溶质的扩散
乙烯-醋酸乙烯酯（E-VA）具有生物相容性好、加工成型方便、机械性能好和理化性质稳定等优点，是眼用膜剂、透皮给药以及植入给药装置等方面应用广泛的一种药用高分子材料。杨云松等[14]用自由体积理论解释小分子药物在半结晶乙烯-醋酸乙烯酯共聚物中的扩散行为。当VA的摩尔分数小于50%时，E-VA为半结晶性聚合物；当VA的摩尔分数大于50%时，结晶度趋于零，聚合物为无定形态。如果半结晶E-VA的有效自由体积主要由VA单元贡献，从而忽略乙烯单元的贡献，则可以 ln DFig. 1 Plot of ln D versus 1/H-1 ○ — nEO : nMAA
>1
10 中 国 药 剂 学 杂 志 第2卷 假设：a. 聚合物的总自由体积Vf = H·Vf,0，H为共聚物中VA的体积分数，Vf,0为共聚物VA链段贡献的自由体积；b. 药物在不同组成的E-VA中的扩散活化能一致；c. PVA的φ(q)=1，φ的含义同式
（4）。按照上述自由体积理论的公式，E-VA膜中药物的扩散系数为：
ln (D) =A1 - A2 · (1/α)
其中，A1、A2为常数，α为共聚物中VA的含量。
将一些文献报道的D和α值进行处理后，以ln D对1/α作图得到斜率为负数的直线。可以认为，药物的扩散主要通过共聚物中VA单元进行，乙烯单元中药物的扩散可以忽略。
通用聚苯乙烯是一种广泛使用的食品包装材料，残留单体的迁移导致的消费者接触苯乙烯是人们所关注的问题。Ramesh和Duda[15]研究了低于玻璃化转变温度的聚苯乙烯中痕量苯乙烯的迁移，用自由体积理论的预测值与实验测定的扩散性数据非常一致，这一结果表明，自由体积理论也可以用来预测痕量杂质在玻璃态聚合物中的扩散。 （7）
4 生物膜中的扩散
很多研究人员用自由体积理论解释脂质在生物膜，单、双分子膜中的侧向扩散（lateral diffusion）或平移扩散（Translational diffusion）现象[16, 17]。Vaz等[17]以Cohen & Turnbull的三维自由体积模型为基础提出改进的模型，并用来描述脂质分子在类脂双分子层中的两维侧向扩散。这一模型中的自由体积Vf定义为：
Vf=V0[β+α(T−Tm)] （8）
其中，βV0为相转变时的自由体积，α为热膨胀系数，T为绝对温度，Tm为相转变温度。对于两维扩散，以自由面积α0[β+α(T-Tm)]代替式（8）中的自由体积，扩散系数D为：
D=kTexp−γα*α0[β+α(T−Tm)]] f{}（9）
其中，k为玻尔兹曼常数，f为平移摩擦系数，α*为临界扩散的临界自由面积，α0为van der Waals分子面积。模型中考虑到双分子层中水相和中间层产生的黏性作用力对扩散常数的影响。磷脂衍生物平移扩散的系统研究表明，自由体积理论可恰当描述脂质双分子层中脂质分子的扩散。
Almeida等[18]研究了二棕榈酰磷脂酰胆碱-胆固醇二元混合体系中的扩散现象，体系的组成为相图中的液相区域时，磷脂示踪物的扩散可以用自由体积理论定量描述。而O'Leary[19]借助标度粒子理论（scaled-particle theory）改进了自由体积理论，很好的解释了当膜中含有蛋白质或多肽时，脂质分子侧向扩散速率显著降低的现象。
5 其他扩散现象
在最近的研究中，自由体积理论也用来解释一些与扩散相关的电现象。Sheppard等[20]将氨基单体摩尔分数大于20%的交联聚（2-羟乙基丙烯酸甲酯-co-二甲氨基乙基丙烯酸甲酯）共聚物膜置于改进的水平扩散池，用氯化钾缓冲液平衡，并测定溶胀聚合物的电阻值。结果显示，电导的变化具有pH响应的特点，电导值可以用缓冲液电导的分数表示。Sheppard等提出了一个新的理论模型，其中，
第1期 徐 晖等：用自由体积理论描述扩散现象 11 凝胶流体相（fluid phase）中的离子浓度用唐南分配和离子运动的自由体积理论描述。这一理论模型能够对实验数据定量描述，这样，就有可能用测定电导来代替相对复杂的扩散实验对溶胀的水凝胶膜进行表征。
另外，Lee等[21]研究了杂化的含共价键连接的寡聚醚侧链未掺杂金属盐（[Co(2, 2'-吡啶(CO2MePEG-350)2)3] ClO4，MePEG-350为甲氧基聚乙二醇350）融体中电子传递和传质性质。与二氧化碳接触对聚合物融体的理化性质有显著影响，膜膨胀度和Co(II)、ClO4-的物理扩散系数的增大与二氧化碳的压力相关。Lee等将由于二氧化碳的溶胀作用所引起的分数自由体积（Vf.f, fractional free volume）定义为：
Vf.f = (Vm – Vw)/Vm
其中，Vm为融体的摩尔体积，Vw为估算的范德华体积。
实验结果证实，融体中金属复合物和ClO4-的扩散系数，以及离子电导的对数值都与自由体积的倒数间具有良好的线性关系，因此，有可能通过测定电导来确定聚合物中自由体积的变化。
在很多描述聚合物体系中的扩散传质现象的理论中，自由体积理论是最成功的一个，这一理论发展和完善至今，已不仅仅适用于聚合物体系，也可以解释某些生物膜中的扩散现象，甚至一些特殊聚合物中的电导现象。自由体积理论对于预测药物在聚合物或生物膜中的扩散性，设计新型药物传递系统具有重要应用意义。
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Description of the diffusion phenomenon using free volume theory XU Hui, WANG Shao-ning, ZHENG Jun-min
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)
Abstract: Objective To introduce free volume theory and its application. Methods According to the references in recent years, the basic principle of free volume theory is summarized, and the application of this theory in the description of drug diffusion and other mass transfer phenomenon is reviewed. Results and Conclusions This theory has been used to successfully predict the diffusivity of solutes in copolymer, hydrogel or biological membrane systems.
Key words: pharmaceutics; drug diffusion; review; free-volume theory