肝素监测的临床意义及优势
抗活化十因子Anti-Xa 检测法
国内外指南：
美国胸科医师协会发布的基于循证医学的临床实践指南之抗凝治疗及血栓预防第9版中将Anti-Xa 活性列为肝素施用指南的监测标准，并被德克萨斯州及新墨西哥州UMC 健康系统所采
1用作为肝素施用指南的唯一监测标准。
2希腊外科指南中推荐通过Anti-Xa 对施用低分子量肝素进行监测。
英国血液学会发布的肝素监测指南建议，APTT 可用于普通肝素（UFH ）的检测，而Anti-Xa 更推荐给低分子量肝素（LMWH ）监测 因为LMWH 比UFH 作用更特异为Xa 。在妊娠妇女、婴幼儿、肥胖、肾功能不全的患者中建议进行Anti-Xa 监测LMWH 的施用3。PMID: 16512825
阜外医院陈纪林建议，治疗非ST 段抬高的急性冠脉综合症（ACS ）使用低分子量肝素（LMWH ）较普通肝素(UFH)更具有治疗优势, 但因为LMWH 更侧重于对Xa 因子的抑制，因此针对Xa 进行检测更具意义，为规范LMWH 使用方法，作者建议开医嘱时统一到抗Xa 活性单位并保持患者至少
4在0.5IU/ml以上以达到抗血栓形成作用。
同仁医院心脏中心胡大一认为，针对肥胖患者应通过监测抗Xa 因子水平指导LMWH 用药，同时，
5针对肾功能不全患者施用LMWH 应进行抗Xa 活性监测。
监测普通肝素：
美国临床病理学会公布，APTT 试验由于试剂对普通肝素的敏感性存在差异，不但不同厂家的试剂或仪器将导致测试结果产生变化，就连同一厂家不同批号的试剂都能显著影响测量结果。因此美国病理学会College of American Pathologists (CAP)需要一种在各种试剂及仪器上均能得到可靠治疗范围的检测方法。由于Anti-Xa 是基于蛋白酶抑制的检测，因此能被分光光度计通过严格定义的化学试剂而非生物来源的试剂进行精确的测量。此外应用Anti-Xa 试验监测普通肝素相较APTT 法，并不需要根据每批号试剂重新设定治疗范围，因为Anti-Xa 的范围固定在0.3 to 0.7 IU/mL并不会改变。一个稳定的治疗范围值对于避免临床上的用药剂量调整混淆存在优势的。
进一步对APTT 及Anti-Xa 在普通肝素施用时的差异进行研究发现，若患者APTT 超出治疗范围而Anti-Xa 活性在治疗范围内时，血浆中的II 因子活性较低，而患者APTT 低于治疗范围而
6Anti-Xa 活性在治疗范围内时，血浆中的VIII 因子活性较高。PMID: 23525615
回顾性分析针对普通肝素监测Anti-Xa 水平和APTT 的临床测试结果，发现相较APTT 监测，进行Anti-Xa 监测的结果落在目标剂量范围内的比例更高，患者的监测次数更少，剂量调整的次数也更少7。PMID: 23545756
在对装有机械式血液循环支持装置的患者静脉滴注普通肝素时，前瞻性地通过APTT 及
Anti-Xa 进行抗凝监测。发现在装有续流式左心室辅助装置的患者中，特别是在装置存在一定程度阻塞的情况下，APTT 的延长与药物剂量不成比例，而Anti-Xa 则一致性较好。同时，对于APTT, 溶血和施用华法令都将造成其测试结果虚假增高，从而导致高估了肝素浓度，从
8而使得患者抗凝不足。PMID: 25770404
研究结果表明，在治疗计量的普通肝素作用下，升高的VIII 因子浓度使得APTT 缩短，因而APTT 低估了普通肝素在妊娠妇女中的抗凝作用。而Anti-Xa 活性监测却能很好的反映出抗凝药效而不被其他凝血因子浓度所影响。因此推荐使用Anti-Xa 对妊娠妇女普通肝素施药剂量进行调整以达到预防血栓又避免出血的效果9。PMID: 25416968
对肥胖儿童基于体重的普通肝素用药剂量调整进行评估，发现在对患者初始施用肝素后，APTT 水平在肥胖组和非肥胖组间无显著差异，而平均初始Anti-Xa 活性却在肥胖组中呈现较高的水平，因此对肥胖组患者的给药剂量进行个性化设置，使得其相较非肥胖组具有较低的平均初始剂量及较低的平均维持剂量10。PMID: 23414664
针对小儿体外膜肺氧合的研究证实，Anti-Xa 试验相较APTT 或活化凝血时间（ACT ）试验与体内肝素有效剂量的相关性更好，而ACT 与肝素剂量呈现出较差的相关性。提示Anti-Xa 对于监
11测肝素的施用具有更好的价值。PMID: 24335992
监测低分子量肝素：
针对平常不需要例行监测的伊诺肝素进行Anti-Xa 活性检测，发现几乎有三分之一的用药患者Anti-Xa 水平在治疗范围之外12。PMID: 24050826
在接受伊诺肝素治疗的肥胖和非肥胖儿科患者对抗十活性水平进行比较，发现平均初始抗十水平在肥胖儿科患者中较高，但并未达到需要调整剂量的程度。但肥胖患者需要更密集的监测来避免超出治疗范围水平的用药及潜在的出血风险13。PMID: 22959138
在高静脉血栓风险的创伤病人中，利用Anti-Xa 监测调整施用达肝素钠剂量进行预防处理能有效降低静脉血栓发生率。由于在此类患者中，静脉血栓的发生与施用肝素后的Anti-Xa 水平相关，每天一次施用达肝素钠并在12小时监测Anti-Xa 进行剂量调整，能使绝大多数患者受益14。PMID: 24458050
监测新型口服抗凝药物：
针对新型特异的靶向口服抗凝剂监测方面，利伐沙班能使PT 延长，但因其试剂变异较大并且PT 延长的程度与该药物体内浓度相关性不好而使用受限。而基于发色法的Anti-Xa 试验与血浆利伐沙班水平相关性良好，并且当使用利伐沙班定标曲线测量时，呈现出试剂变异小，敏感性特异性高的特点。同时，APTT 对于利伐沙班的检测效力及敏感性比不上PT ，且试剂变异程度极大，而不被推荐使用。
针对阿哌沙班，PT 同样因测试的可靠性及敏感性不够而应用受限，基于凝固法的Anti-Xa 和发色法的Anti-Xa 则相较传统的PT 试验更适于检测阿哌沙班的抗凝作用。而APTT 则因其极差的敏感性而不能用于阿哌沙班作用的检测15。PMID: 24385535
对于新型非维K 依赖型口服抗凝剂，如利伐沙班和阿哌沙班，Anti-Xa 活性与极大的药物剂量范围内均存在强线性关系(linear R(2) = 0.89 to 1.00) 能被用于确定药物的有效剂量。 若未能检测出Anti-Xa 活性对于临床排除体内存在相关药物也具有一定的意义。PT 对于监测非维K 依赖型口服抗凝剂的敏感性较低尤其是对阿哌沙班，同时PT 也并不能用于临床上排除体内存在相关抗凝药物。而APTT 对于监测非维K 依赖型口服抗凝剂呈现出不足的敏感性同时与药物剂量的线性关系也并不好16。PMID: 25212648
文献溯源：
1. February 2012; 141(2_suppl) Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines
2.
3. Baglin T, Barrowcliffe TW, Cohen A, Greaves M, British Committee for Standards in H. Guidelines on the use and monitoring of heparin. British journal of haematology 2006;133:19-34.
4. 陈继林，心血管病病人应用低分子肝素要规范化. 中华医学杂; 志2005年4月6日第85卷第13期
5. 史旭波，胡大一，低分子肝素治疗实验室监测现状. 心血管病学进展;2007年第28卷第4期
6. Takemoto CM, Streiff MB, Shermock KM, et al. Activated partial thromboplastin time and anti-xa measurements in heparin monitoring: biochemical basis for discordance. American journal of clinical pathology 2013;139:450-6.
7.
8. Vandiver JW, Vondracek TG. A comparative trial of anti-factor Xa levels versus the activated Adatya S, Uriel N, Yarmohammadi H, et al. Anti-Factor Xa and Activated Partial Thromboplastin partial thromboplastin time for heparin monitoring. Hospital practice 2013;41:16-24. Time Measurements for Heparin Monitoring in Mechanical Circulatory Support. JACC Heart failure 2015;3:314-22.
9. Mitsuguro M, Okamoto A, Shironouchi Y, et al. Effects of factor VIII levels on the APTT and anti-Xa activity under a therapeutic dose of heparin. International journal of hematology 2015;101:119-25.
10. Taylor BN, Bork SJ, Kim S, Moffett BS, Yee DL. Evaluation of weight-based dosing of
unfractionated heparin in obese children. The Journal of pediatrics 2013;163:150-3.
11. Liveris A, Bello RA, Friedmann P, et al. Anti-factor Xa assay is a superior correlate of heparin dose than activated partial thromboplastin time or activated clotting time in pediatric extracorporeal membrane oxygenation*. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies 2014;15:e72-9.
12. Ramos-Esquivel A, Salazar-Sanchez L. Non-therapeutic anti-Xa levels in medical patients receiving anticoagulant therapy with enoxaparin. Thrombosis research 2013;132:433-6.
13. Richard AA, Kim S, Moffett BS, Bomgaars L, Mahoney D, Jr., Yee DL. Comparison of anti-Xa levels in obese and non-obese pediatric patients receiving treatment doses of enoxaparin. The Journal of pediatrics 2013;162:293-6.
14. Droege ME, Mueller EW, Besl KM, et al. Effect of a dalteparin prophylaxis protocol using
anti-factor Xa concentrations on venous thromboembolism in high-risk trauma patients. The journal of trauma and acute care surgery 2014;76:450-6.
15. Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat target-specific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood 2014;123:1152-8.
16. Cuker A, Siegal DM, Crowther MA, Garcia DA. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants. Journal of the American College of Cardiology 2014;64:1128-39.
肝素监测的临床意义及优势
抗活化十因子Anti-Xa 检测法
国内外指南：
美国胸科医师协会发布的基于循证医学的临床实践指南之抗凝治疗及血栓预防第9版中将Anti-Xa 活性列为肝素施用指南的监测标准，并被德克萨斯州及新墨西哥州UMC 健康系统所采
1用作为肝素施用指南的唯一监测标准。
2希腊外科指南中推荐通过Anti-Xa 对施用低分子量肝素进行监测。
英国血液学会发布的肝素监测指南建议，APTT 可用于普通肝素（UFH ）的检测，而Anti-Xa 更推荐给低分子量肝素（LMWH ）监测 因为LMWH 比UFH 作用更特异为Xa 。在妊娠妇女、婴幼儿、肥胖、肾功能不全的患者中建议进行Anti-Xa 监测LMWH 的施用3。PMID: 16512825
阜外医院陈纪林建议，治疗非ST 段抬高的急性冠脉综合症（ACS ）使用低分子量肝素（LMWH ）较普通肝素(UFH)更具有治疗优势, 但因为LMWH 更侧重于对Xa 因子的抑制，因此针对Xa 进行检测更具意义，为规范LMWH 使用方法，作者建议开医嘱时统一到抗Xa 活性单位并保持患者至少
4在0.5IU/ml以上以达到抗血栓形成作用。
同仁医院心脏中心胡大一认为，针对肥胖患者应通过监测抗Xa 因子水平指导LMWH 用药，同时，
5针对肾功能不全患者施用LMWH 应进行抗Xa 活性监测。
监测普通肝素：
美国临床病理学会公布，APTT 试验由于试剂对普通肝素的敏感性存在差异，不但不同厂家的试剂或仪器将导致测试结果产生变化，就连同一厂家不同批号的试剂都能显著影响测量结果。因此美国病理学会College of American Pathologists (CAP)需要一种在各种试剂及仪器上均能得到可靠治疗范围的检测方法。由于Anti-Xa 是基于蛋白酶抑制的检测，因此能被分光光度计通过严格定义的化学试剂而非生物来源的试剂进行精确的测量。此外应用Anti-Xa 试验监测普通肝素相较APTT 法，并不需要根据每批号试剂重新设定治疗范围，因为Anti-Xa 的范围固定在0.3 to 0.7 IU/mL并不会改变。一个稳定的治疗范围值对于避免临床上的用药剂量调整混淆存在优势的。
进一步对APTT 及Anti-Xa 在普通肝素施用时的差异进行研究发现，若患者APTT 超出治疗范围而Anti-Xa 活性在治疗范围内时，血浆中的II 因子活性较低，而患者APTT 低于治疗范围而
6Anti-Xa 活性在治疗范围内时，血浆中的VIII 因子活性较高。PMID: 23525615
回顾性分析针对普通肝素监测Anti-Xa 水平和APTT 的临床测试结果，发现相较APTT 监测，进行Anti-Xa 监测的结果落在目标剂量范围内的比例更高，患者的监测次数更少，剂量调整的次数也更少7。PMID: 23545756
在对装有机械式血液循环支持装置的患者静脉滴注普通肝素时，前瞻性地通过APTT 及
Anti-Xa 进行抗凝监测。发现在装有续流式左心室辅助装置的患者中，特别是在装置存在一定程度阻塞的情况下，APTT 的延长与药物剂量不成比例，而Anti-Xa 则一致性较好。同时，对于APTT, 溶血和施用华法令都将造成其测试结果虚假增高，从而导致高估了肝素浓度，从
8而使得患者抗凝不足。PMID: 25770404
研究结果表明，在治疗计量的普通肝素作用下，升高的VIII 因子浓度使得APTT 缩短，因而APTT 低估了普通肝素在妊娠妇女中的抗凝作用。而Anti-Xa 活性监测却能很好的反映出抗凝药效而不被其他凝血因子浓度所影响。因此推荐使用Anti-Xa 对妊娠妇女普通肝素施药剂量进行调整以达到预防血栓又避免出血的效果9。PMID: 25416968
对肥胖儿童基于体重的普通肝素用药剂量调整进行评估，发现在对患者初始施用肝素后，APTT 水平在肥胖组和非肥胖组间无显著差异，而平均初始Anti-Xa 活性却在肥胖组中呈现较高的水平，因此对肥胖组患者的给药剂量进行个性化设置，使得其相较非肥胖组具有较低的平均初始剂量及较低的平均维持剂量10。PMID: 23414664
针对小儿体外膜肺氧合的研究证实，Anti-Xa 试验相较APTT 或活化凝血时间（ACT ）试验与体内肝素有效剂量的相关性更好，而ACT 与肝素剂量呈现出较差的相关性。提示Anti-Xa 对于监
11测肝素的施用具有更好的价值。PMID: 24335992
监测低分子量肝素：
针对平常不需要例行监测的伊诺肝素进行Anti-Xa 活性检测，发现几乎有三分之一的用药患者Anti-Xa 水平在治疗范围之外12。PMID: 24050826
在接受伊诺肝素治疗的肥胖和非肥胖儿科患者对抗十活性水平进行比较，发现平均初始抗十水平在肥胖儿科患者中较高，但并未达到需要调整剂量的程度。但肥胖患者需要更密集的监测来避免超出治疗范围水平的用药及潜在的出血风险13。PMID: 22959138
在高静脉血栓风险的创伤病人中，利用Anti-Xa 监测调整施用达肝素钠剂量进行预防处理能有效降低静脉血栓发生率。由于在此类患者中，静脉血栓的发生与施用肝素后的Anti-Xa 水平相关，每天一次施用达肝素钠并在12小时监测Anti-Xa 进行剂量调整，能使绝大多数患者受益14。PMID: 24458050
监测新型口服抗凝药物：
针对新型特异的靶向口服抗凝剂监测方面，利伐沙班能使PT 延长，但因其试剂变异较大并且PT 延长的程度与该药物体内浓度相关性不好而使用受限。而基于发色法的Anti-Xa 试验与血浆利伐沙班水平相关性良好，并且当使用利伐沙班定标曲线测量时，呈现出试剂变异小，敏感性特异性高的特点。同时，APTT 对于利伐沙班的检测效力及敏感性比不上PT ，且试剂变异程度极大，而不被推荐使用。
针对阿哌沙班，PT 同样因测试的可靠性及敏感性不够而应用受限，基于凝固法的Anti-Xa 和发色法的Anti-Xa 则相较传统的PT 试验更适于检测阿哌沙班的抗凝作用。而APTT 则因其极差的敏感性而不能用于阿哌沙班作用的检测15。PMID: 24385535
对于新型非维K 依赖型口服抗凝剂，如利伐沙班和阿哌沙班，Anti-Xa 活性与极大的药物剂量范围内均存在强线性关系(linear R(2) = 0.89 to 1.00) 能被用于确定药物的有效剂量。 若未能检测出Anti-Xa 活性对于临床排除体内存在相关药物也具有一定的意义。PT 对于监测非维K 依赖型口服抗凝剂的敏感性较低尤其是对阿哌沙班，同时PT 也并不能用于临床上排除体内存在相关抗凝药物。而APTT 对于监测非维K 依赖型口服抗凝剂呈现出不足的敏感性同时与药物剂量的线性关系也并不好16。PMID: 25212648
文献溯源：
1. February 2012; 141(2_suppl) Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines
2.
3. Baglin T, Barrowcliffe TW, Cohen A, Greaves M, British Committee for Standards in H. Guidelines on the use and monitoring of heparin. British journal of haematology 2006;133:19-34.
4. 陈继林，心血管病病人应用低分子肝素要规范化. 中华医学杂; 志2005年4月6日第85卷第13期
5. 史旭波，胡大一，低分子肝素治疗实验室监测现状. 心血管病学进展;2007年第28卷第4期
6. Takemoto CM, Streiff MB, Shermock KM, et al. Activated partial thromboplastin time and anti-xa measurements in heparin monitoring: biochemical basis for discordance. American journal of clinical pathology 2013;139:450-6.
7.
8. Vandiver JW, Vondracek TG. A comparative trial of anti-factor Xa levels versus the activated Adatya S, Uriel N, Yarmohammadi H, et al. Anti-Factor Xa and Activated Partial Thromboplastin partial thromboplastin time for heparin monitoring. Hospital practice 2013;41:16-24. Time Measurements for Heparin Monitoring in Mechanical Circulatory Support. JACC Heart failure 2015;3:314-22.
9. Mitsuguro M, Okamoto A, Shironouchi Y, et al. Effects of factor VIII levels on the APTT and anti-Xa activity under a therapeutic dose of heparin. International journal of hematology 2015;101:119-25.
10. Taylor BN, Bork SJ, Kim S, Moffett BS, Yee DL. Evaluation of weight-based dosing of
unfractionated heparin in obese children. The Journal of pediatrics 2013;163:150-3.
11. Liveris A, Bello RA, Friedmann P, et al. Anti-factor Xa assay is a superior correlate of heparin dose than activated partial thromboplastin time or activated clotting time in pediatric extracorporeal membrane oxygenation*. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies 2014;15:e72-9.
12. Ramos-Esquivel A, Salazar-Sanchez L. Non-therapeutic anti-Xa levels in medical patients receiving anticoagulant therapy with enoxaparin. Thrombosis research 2013;132:433-6.
13. Richard AA, Kim S, Moffett BS, Bomgaars L, Mahoney D, Jr., Yee DL. Comparison of anti-Xa levels in obese and non-obese pediatric patients receiving treatment doses of enoxaparin. The Journal of pediatrics 2013;162:293-6.
14. Droege ME, Mueller EW, Besl KM, et al. Effect of a dalteparin prophylaxis protocol using
anti-factor Xa concentrations on venous thromboembolism in high-risk trauma patients. The journal of trauma and acute care surgery 2014;76:450-6.
15. Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat target-specific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood 2014;123:1152-8.
16. Cuker A, Siegal DM, Crowther MA, Garcia DA. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants. Journal of the American College of Cardiology 2014;64:1128-39.