中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所丁玉强教授领导的研究组与美国乔治亚医学院熊文诚教授的实验室通过合作研究， 发现了神经导向蛋白Netrin 发挥作用的新途径。研究成果近日在线发表在《自然- 细胞生物学》（《Nature Cell Biolo鄄gy 》） 杂志上。在神经系统发育过程中， 新生神经元的轴突要经过漫长的历程才能到达预定的脑区， 然后与靶区神经元建立突触联系，进而形成神经系统复杂的网络系统。因此， 发育中轴突的生长和导向是形成正常神经系统功能的前提和保证， 而轴突发育异常就会导致多种神经系统疾病，包括智力障碍和癫痫发作等。Netrin 是存在于发育中神经系统内的一种分泌蛋白，具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导生长中轴突转向的作用。丁玉强研究组与熊文诚实验室通过合作研究发现了Netrin 发挥作用的新途径———一种被称为M yosin X 的肌凝蛋白可与Netrin 受体DCC 的胞内段结合，并将DCC 牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin 的作用。在体和离体的试验证据均表明， 破坏这种结合可导致Netrin 诱导的轴突生长和投射障碍。一提到药物毒理学，不少人立刻就和GLP 联系起来， 认为它仅是新药临床前研究的主要内容和手段。然而，近年来随着新药研发模式的巨大改变，药物毒理学研究的思路也在悄然发生着变化。中国毒理学会副理事长、中国药理学会药物毒理专业委员会主任委员、军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心廖明阳教授在日前召开的全国药物毒理学会议上强调， 药物毒理学研究不应仅限于临床前研究、临床研究两个阶段， 还应贯穿于早期的新药发现、临床前研究、临床研究、上市后监督再评价四个阶段，形成全程式新药安全性研究评价的新模式。会后， 记者就这种研发思路对廖明阳教授进行了专访。新药研发的要求使然新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程， 安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。廖教授强调，安全性又居首要地位。据美国食品药品管理局（FDA ） 估计， 约有30% 的新药就是因安全性不过关而导致研发失败的。最初， 药物毒理学家仅在新药开发的中后期参与到药物的临床前毒性评价工作中， 而不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作， 导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折； 即使经过结构改造后最终上市， 也不可避免地造成人力资源的巨大浪费。因此，为了提高新药早期毒性的科学预测性， 将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体（NCEs ） 进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化，从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究，已经成为西方各大制药公司的研发新思路，也就是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中。同时， 廖教授强调，这种研发新思路也是适合当前我国的实际情况的。我国药物研发目前正在由仿制向创新转变， 仿制药物因有许多可借鉴的背景资料，不需要提供过多的毒理学实验数据；而对于一个全新的化合物， 评价其安全性成为首要因素， 因此在早期发现阶段就进行药物毒理学研究就显得至关重要。新模式具备三个突出特点全程式新药安全性研究评价新模式的首要特征是重视发现毒理学在新药开发中的作用。廖教授对此解释说，发现毒理学是指在创新药物的研发早期， 即对所合成的系列新化合物实体进行毒性筛选， 从而发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物， 指导合成更安全的同类化合物。在化学家合成出一系列新化学实体后，药理学家和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量的筛选系统， 进行NCEs 的药理活性和毒性的同步筛选， 找出真正有苗头的候选化合物； 在此基础上，确定NCEs 的临床前毒性作用机制和定量构效关系（QSAR ），以此指导化学家合成毒性较低的系列化合物； 最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型， 对有苗头的化合物做体内毒性评价。这样，就可以尽快得到药物的安全性资料，这些资料与后期临床试验的相关性也更为紧密。全程式新药安全性研究评价新模式的第二个突出特点是，强调新药上市后的监督再评价。廖教授进一步阐述说， 近年来， 有多种药物因特异质药物反应而撤出市场或被迫标识“黑框” 警告， 如抗糖尿病药曲格列酮、抗肝炎药非阿尿苷等。因此，FDA 在批
准某些药物上市时， 明确要求进行上市后的Ⅳ期临床试验，以便发现那些因发生率过低、在Ⅲ期临床试验中无法发现的毒性反应。强调新药上市后的监督再评价， 还可以进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究，如对特殊人群（老年人、儿童、肝肾功能异常者等）的安全性研究； 药品间相互作用的研究； 长期用药（甚至终身用药） 研究等。此外，还可以提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据； 并在进行新老品种药物的对照研究时， 根据其优缺点差别，提出合理用药方案， 指导临床合理用药。比如， 对于传统中药，许多人存在认识的误区———无毒无副作用，而近年来接连发生的马兜铃酸等不良反应也让我们逐
渐在反思加强对中药安全性评价的重要性。强调不同阶段毒性研究之间的联系和参照是这一新模式的第三个特征。廖教授认为， 一方面前期的毒理学研究结果可为后期研究的设计， 如动物种属的选择、检测指标的确定、特异性标志物的选定等提供依据； 另一方面， 后期研究的结果也可以确定所发现的毒性是种属特异性的还是具有普遍意义。新技术为药物毒理学研究加油利用现代生命科学的新进展， 建立和应用新药临床前安全性评价和毒理学机制研究的新技术、新方法和新模型成为当今国际新药研发的新趋势。其作用能大大地提高新药研发效率、缩短研发周期和提高成功率。廖教授结合他们所进行的工作重点向记者介绍了 最近发展起来的毒理学技术在研究药物毒性筛选和可能的作用机制研究中的应用。
他向记者介绍说，目前在发现毒理学研究中广泛采用的技术有： 早期毒性筛选系统、毒理组学技术和计算机虚拟毒性筛选等。其中，应用早期毒性筛选系统进行药物毒性研究最终目的是找出系列NCEs 中最适宜成为新药的化合物实体。随着物理、化学检测手段的进步， 这些以体外培养的低等生物或高等生物的组织、细胞、细胞器为模型， 以各种生物学指标为检测终点的试验系统正逐步走向微型化、自动化、高通量化， 并引进了大量新的检测技术和方法。目前， 早期毒性筛选系统所涵盖的毒性终点和相应的检测方法有：检测基本细胞毒性的M TT 比色法、长期蛋白合成抑制试验等； 检测遗传毒性的Am es波动试验、SOS 显色试验、双核细胞微核试验等；体外检测睾丸毒性的大鼠种质细胞原代培养，支持细胞原代培养， 原代种质细胞与支持细胞共培养， 人永生化支持细胞株培养等及检测发育毒性的各种模型等。该系统的有效性和可靠性也已在国外的研究中得到了证实。据廖教授介绍， 近年来，他所在的研究中心已建立了一个NCEs 早期毒性优化筛选系统，该系统包括
从原核到真核细胞、从体内到体外试验， 从一般毒性、遗传毒性、生殖毒性到细胞色素P450 酶系诱导与抑制。并利用该系统筛选和评价了一系列NCEs ， 获得了一些重要的毒理学息， 筛选出多个具有开发前景的候选新药。过去对药物毒性作用机制的研究主要采用传统的体内和体外实验方法， 如血液生化和组织病理学检查，然而在研发早期阶段这些方法存在一些不足。如今，从系统、整体、全局的角度解释药物发生毒性的原因，利用组学技术进行毒理机制的研究也成为大势所趋。其主要技术包括毒理基因组学、蛋白质组学和代谢组学。 廖教授评价认为， 运用毒理基因组学技术在新药研发早期对新化学实体进行毒性预测相关的毒作用机理研究， 能在相当短的时间提供比一般毒理试验更多的有价值的信息， 同时毒性生物标志物可用于体外细胞培养检定，在新药研发早期评价化合物的潜在毒性，提高候选新药的选择能力； 还可以将实验剂量降低至接近人类日常暴露水平， 进一步提高种属间外推的准确性，有助于阐明化合物在药效和毒性方面的种属特异性反应。毒理蛋白质组学是采用高分辨率的蛋白质分离技术和高效率的蛋白质鉴定技术， 全景式地研究化合物作用过程中蛋白质表达谱的改变和蛋白质－蛋白质相互作用的变化， 通过与蛋白质数据库的比对， 根据它们间的相关性预测化合物的潜在毒性。该技术可在细胞水平上通过鉴定新蛋白或蛋白质谱的变化来解释一些毒理现象， 更准确地预测药物在人体中所发生的毒性，在实验室和临床中对人和动物进行药物安全性观察。代谢组学是继基因组学和蛋白质组学发展起来的一门新的“组学” 技术。较之前两者，它又有何优势？廖教授回答， 有些药物可能只在药理
学水平上产生作用， 不影响基因的调节和表达； 或者某些毒理学效应可能与基因的改变和蛋白质的合成无关， 此时单从基因组和蛋白质组的角度考虑并不能非常准确地预测药物的毒性。由于生物体中毒或代谢损害引起的细胞功能异常通常会反映在体液成分的变化上， 此时运用代谢组学技术-- 通过分析生物的体液、组织中的内源性代谢产物谱的变化就可以探求机体的毒理作用方式，提供毒性筛选、毒性靶器官、毒性标志物和毒作用机理等大量资料和信息。近几年来， 廖教授领导的研究中心已建立了毒理基因组学、毒理蛋白质组学和谢组学等现代毒理学技术， 并利用这些技术对正在研发的新药以及已在临床上使用、但显示出某些毒副作用的老药进行了探索性研究，为评估这些新药的研发前景和阐明老药毒副作 用机制提供了有价值的信息。此外，他谈到，还可以利用计算机模型或专家系统预测新化学实体的潜在毒性， 即采用硅上毒理学的技术手段和毒性的定量结构活性模型分析化合物的毒性。目前， 在致癌性、致突变性的计算机定量构效关系研究方面已取得较大的进展， 但在其他毒性终点的计算机模型预测方面进展不大。廖教授认为， 随着药物毒理学研究思路的改变，各种新技术的成功应用将会进一步促进药物毒理学的发展， 将会大大缩短新药研发周期、节省经费开支、提高药物研发的成功率。欧加农治疗失眠新药进入Ⅲ期临床本报讯欧加农公司用于治疗失眠的新药Org50081日前进入Ⅲ期临床研究，针对两个主要的适应证是失眠和更年期症状（潮热）。大多数治疗失眠药物通过与γ-氨基丁酸受体的相互作用而产生效果， 因此增加了产生依赖性的潜在风险。而Org50081 是5－羟色胺2 抑制剂， 作用于5－羟色胺能和组胺能系统， 在促进入睡和增强睡眠时， 不会导致依赖
性。欧加农医学事务执行副总裁W illem de Laat称，Ⅱ期临床研究表明，Org50081 的研究剂量对整体睡眠时间、睡后觉醒状态等多个睡眠参数有积极和强劲的效果。与安慰剂比较，Org50081 治疗组能够显著缩短入睡时间，且有统计学差异。（白毅）药物毒理研究应贯穿新药研发全程———我国药物毒理学专家廖明阳教授谈药物安全性评价的新思路
□本报记者白毅肌萎缩性侧索硬化症疫苗研究获进展本报讯日本和加拿大研究人员初步开发出一种针对遗传性肌萎缩性侧索硬化症的疫苗， 并在动物实验中成功延长了老鼠的寿命。相关论文刊登在近期的美国《国家科学院学报》上。日本滋贺医科大学等机构的研究人员为出生后第11个月肌萎缩性侧索硬化症就会发作、平均寿命仅有约13个月的实验鼠注射了这种疫苗。结果发现，接受疫苗注射后，实验鼠发病时间可以比未用疫苗的对照组实验鼠推迟约20 天，寿命也会延长约30 天。研究人员称，合成“SOD1” 酶的基因被认为与肌萎缩性侧索硬化症的发病有关。他们的研究显示， 原本应该存在于细胞质内的“SOD1” 酶会因为基因突变而“转移”到细胞外，使运动神经受损，从而逐渐引发肌萎缩性侧索硬化症。他们将转基因合成的不发挥作用的“SOD1” 酶制成疫苗并注射到实验鼠体内。这种疫苗主要和变异型“SOD1” 发生反应，使后者不能发挥作用。（张进）美找到激活基因新方法本报讯美国研究人员设计出一种新方法，成功地在实验室中将培养细胞中的某些特定基因激活。基因的DNA （脱氧核糖核酸） 分子四周的特殊辅助蛋白质分子群有着非常精巧的平衡布局结构，它们相当于基因“开关”，负责将基因发出的“编码蛋白质” 指令转录到信使RNA （核糖核酸）。信使RNA 随后再到细胞内的“蛋白质工厂” （即核糖体） 中，参与合成各种蛋白质来履行体内各种机能。美国得克萨斯大学西南医学中心药理学家贝瑟妮·亚诺夫斯基等人利用特制的抗原RNA 分子，去“修补” 人工培养的乳腺癌细胞中某个特定基因的蛋白质群， 结果成功激活了这个基因，并使癌细胞的生长速度得到抑制。研究显示， 上述RNA 分子能够像胳膊肘一样“轻推” 这一辅助蛋白质群，以“唤起” 基因的表达。研究人员说，这种利用RNA 使得特定基因“开启” 的新技术，是迄今最有效和最可靠的基因激活方法。研究人员说，一些患者体内特定基因的表达其实并没有完全关闭， 不过是表达的程度比正常情况要低， 结果导致体内特定蛋白质的水平不足。因此，如果能利用新技术提高基因表达的水平， 那么将可以大幅度改善治疗效果， 甚至找到治愈疗法。（海文）
首都医大成立临床病理中心本报讯日前，首都医科大学临床病理中心成立。首都医科大学临床病理中心是由该校基础医学院病理学系中心病理室和首都医科大学附属北京佑安医院病理科携手成立的， 随着临床病理学科的建设， 将会有更多的附属医院临床病理科加盟其中。病理学科是一门既有强烈的临床服务特点又有重要的基础研究特征的“桥梁” 学科， 它对于提高基础医学研究水平和保障临床医疗服务质量都发挥着至关重要的作用，而临床病理学人才的综合培养则是目前病理学科发展所面临的重要问题。首都医科大学是北京市重点高等医学院校， 北京佑安医院是全国规模最大的以感染和传染性疾病群体为服务对象的综合性专科医院，两者联合成立的首都医科大学临床病理中心将强化临床病理人才的培养，实现病理学科的可持续发展。（赵修娟刘慧）瑞士发现能控制睡眠新物质本报讯瑞士研究人员日前发现，一种化学物质可以帮助白天昏昏欲睡但夜间无法入睡的人摆脱痛苦。瑞士Actelion 制药公司的研究人员在新一期《自然医学》杂志上报告说，他们新发现的这种化学物质代号为“ACT -078573”， 可以阻止大脑激素神经肽的活动。神经肽被认为与睡眠有关。这种激素在有嗜睡症的人体内含量较低， 所以他们白天总是会习惯性地昏昏欲睡， 有时甚至
在工作时或驾车时入睡。研究人员发现，给狗、老鼠和人服用“ACT -078573” 后，其入睡时间都会缩短。研究人员称， 现有的大多数治疗失眠药物都有一些副作用，会导致服用者第二天出现记忆损失和头昏等症状，但新发现的化学物质基本没有这类副作用。（海星） 哈医大揭示静麻对脑缺血再灌注损伤后的保护机理中科院上海神经所发现神经发育导向蛋白发挥作用新途径
中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所丁玉强教授领导的研究组与美国乔治亚医学院熊文诚教授的实验室通过合作研究， 发现了神经导向蛋白Netrin 发挥作用的新途径。研究成果近日在线发表在《自然- 细胞生物学》（《Nature Cell Biolo鄄gy 》） 杂志上。在神经系统发育过程中， 新生神经元的轴突要经过漫长的历程才能到达预定的脑区， 然后与靶区神经元建立突触联系，进而形成神经系统复杂的网络系统。因此， 发育中轴突的生长和导向是形成正常神经系统功能的前提和保证， 而轴突发育异常就会导致多种神经系统疾病，包括智力障碍和癫痫发作等。Netrin 是存在于发育中神经系统内的一种分泌蛋白，具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导生长中轴突转向的作用。丁玉强研究组与熊文诚实验室通过合作研究发现了Netrin 发挥作用的新途径———一种被称为M yosin X 的肌凝蛋白可与Netrin 受体DCC 的胞内段结合，并将DCC 牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin 的作用。在体和离体的试验证据均表明， 破坏这种结合可导致Netrin 诱导的轴突生长和投射障碍。一提到药物毒理学，不少人立刻就和GLP 联系起来， 认为它仅是新药临床前研究的主要内容和手段。然而，近年来随着新药研发模式的巨大改变，药物毒理学研究的思路也在悄然发生着变化。中国毒理学会副理事长、中国药理学会药物毒理专业委员会主任委员、军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心廖明阳教授在日前召开的全国药物毒理学会议上强调， 药物毒理学研究不应仅限于临床前研究、临床研究两个阶段， 还应贯穿于早期的新药发现、临床前研究、临床研究、上市后监督再评价四个阶段，形成全程式新药安全性研究评价的新模式。会后， 记者就这种研发思路对廖明阳教授进行了专访。新药研发的要求使然新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程， 安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。廖教授强调，安全性又居首要地位。据美国食品药品管理局（FDA ） 估计， 约有30% 的新药就是因安全性不过关而导致研发失败的。最初， 药物毒理学家仅在新药开发的中后期参与到药物的临床前毒性评价工作中， 而不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作， 导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折； 即使经过结构改造后最终上市， 也不可避免地造成人力资源的巨大浪费。因此，为了提高新药早期毒性的科学预测性， 将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体（NCEs ） 进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化，从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究，已经成为西方各大制药公司的研发新思路，也就是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中。同时， 廖教授强调，这种研发新思路也是适合当前我国的实际情况的。我国药物研发目前正在由仿制向创新转变， 仿制药物因有许多可借鉴的背景资料，不需要提供过多的毒理学实验数据；而对于一个全新的化合物， 评价其安全性成为首要因素， 因此在早期发现阶段就进行药物毒理学研究就显得至关重要。新模式具备三个突出特点全程式新药安全性研究评价新模式的首要特征是重视发现毒理学在新药开发中的作用。廖教授对此解释说，发现毒理学是指在创新药物的研发早期， 即对所合成的系列新化合物实体进行毒性筛选， 从而发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物， 指导合成更安全的同类化合物。在化学家合成出一系列新化学实体后，药理学家和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量的筛选系统， 进行NCEs 的药理活性和毒性的同步筛选， 找出真正有苗头的候选化合物； 在此基础上，确定NCEs 的临床前毒性作用机制和定量构效关系（QSAR ），以此指导化学家合成毒性较低的系列化合物； 最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型， 对有苗头的化合物做体内毒性评价。这样，就可以尽快得到药物的安全性资料，这些资料与后期临床试验的相关性也更为紧密。全程式新药安全性研究评价新模式的第二个突出特点是，强调新药上市后的监督再评价。廖教授进一步阐述说， 近年来， 有多种药物因特异质药物反应而撤出市场或被迫标识“黑框” 警告， 如抗糖尿病药曲格列酮、抗肝炎药非阿尿苷等。因此，FDA 在批
准某些药物上市时， 明确要求进行上市后的Ⅳ期临床试验，以便发现那些因发生率过低、在Ⅲ期临床试验中无法发现的毒性反应。强调新药上市后的监督再评价， 还可以进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究，如对特殊人群（老年人、儿童、肝肾功能异常者等）的安全性研究； 药品间相互作用的研究； 长期用药（甚至终身用药） 研究等。此外，还可以提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据； 并在进行新老品种药物的对照研究时， 根据其优缺点差别，提出合理用药方案， 指导临床合理用药。比如， 对于传统中药，许多人存在认识的误区———无毒无副作用，而近年来接连发生的马兜铃酸等不良反应也让我们逐
渐在反思加强对中药安全性评价的重要性。强调不同阶段毒性研究之间的联系和参照是这一新模式的第三个特征。廖教授认为， 一方面前期的毒理学研究结果可为后期研究的设计， 如动物种属的选择、检测指标的确定、特异性标志物的选定等提供依据； 另一方面， 后期研究的结果也可以确定所发现的毒性是种属特异性的还是具有普遍意义。新技术为药物毒理学研究加油利用现代生命科学的新进展， 建立和应用新药临床前安全性评价和毒理学机制研究的新技术、新方法和新模型成为当今国际新药研发的新趋势。其作用能大大地提高新药研发效率、缩短研发周期和提高成功率。廖教授结合他们所进行的工作重点向记者介绍了 最近发展起来的毒理学技术在研究药物毒性筛选和可能的作用机制研究中的应用。
他向记者介绍说，目前在发现毒理学研究中广泛采用的技术有： 早期毒性筛选系统、毒理组学技术和计算机虚拟毒性筛选等。其中，应用早期毒性筛选系统进行药物毒性研究最终目的是找出系列NCEs 中最适宜成为新药的化合物实体。随着物理、化学检测手段的进步， 这些以体外培养的低等生物或高等生物的组织、细胞、细胞器为模型， 以各种生物学指标为检测终点的试验系统正逐步走向微型化、自动化、高通量化， 并引进了大量新的检测技术和方法。目前， 早期毒性筛选系统所涵盖的毒性终点和相应的检测方法有：检测基本细胞毒性的M TT 比色法、长期蛋白合成抑制试验等； 检测遗传毒性的Am es波动试验、SOS 显色试验、双核细胞微核试验等；体外检测睾丸毒性的大鼠种质细胞原代培养，支持细胞原代培养， 原代种质细胞与支持细胞共培养， 人永生化支持细胞株培养等及检测发育毒性的各种模型等。该系统的有效性和可靠性也已在国外的研究中得到了证实。据廖教授介绍， 近年来，他所在的研究中心已建立了一个NCEs 早期毒性优化筛选系统，该系统包括
从原核到真核细胞、从体内到体外试验， 从一般毒性、遗传毒性、生殖毒性到细胞色素P450 酶系诱导与抑制。并利用该系统筛选和评价了一系列NCEs ， 获得了一些重要的毒理学息， 筛选出多个具有开发前景的候选新药。过去对药物毒性作用机制的研究主要采用传统的体内和体外实验方法， 如血液生化和组织病理学检查，然而在研发早期阶段这些方法存在一些不足。如今，从系统、整体、全局的角度解释药物发生毒性的原因，利用组学技术进行毒理机制的研究也成为大势所趋。其主要技术包括毒理基因组学、蛋白质组学和代谢组学。 廖教授评价认为， 运用毒理基因组学技术在新药研发早期对新化学实体进行毒性预测相关的毒作用机理研究， 能在相当短的时间提供比一般毒理试验更多的有价值的信息， 同时毒性生物标志物可用于体外细胞培养检定，在新药研发早期评价化合物的潜在毒性，提高候选新药的选择能力； 还可以将实验剂量降低至接近人类日常暴露水平， 进一步提高种属间外推的准确性，有助于阐明化合物在药效和毒性方面的种属特异性反应。毒理蛋白质组学是采用高分辨率的蛋白质分离技术和高效率的蛋白质鉴定技术， 全景式地研究化合物作用过程中蛋白质表达谱的改变和蛋白质－蛋白质相互作用的变化， 通过与蛋白质数据库的比对， 根据它们间的相关性预测化合物的潜在毒性。该技术可在细胞水平上通过鉴定新蛋白或蛋白质谱的变化来解释一些毒理现象， 更准确地预测药物在人体中所发生的毒性，在实验室和临床中对人和动物进行药物安全性观察。代谢组学是继基因组学和蛋白质组学发展起来的一门新的“组学” 技术。较之前两者，它又有何优势？廖教授回答， 有些药物可能只在药理
学水平上产生作用， 不影响基因的调节和表达； 或者某些毒理学效应可能与基因的改变和蛋白质的合成无关， 此时单从基因组和蛋白质组的角度考虑并不能非常准确地预测药物的毒性。由于生物体中毒或代谢损害引起的细胞功能异常通常会反映在体液成分的变化上， 此时运用代谢组学技术-- 通过分析生物的体液、组织中的内源性代谢产物谱的变化就可以探求机体的毒理作用方式，提供毒性筛选、毒性靶器官、毒性标志物和毒作用机理等大量资料和信息。近几年来， 廖教授领导的研究中心已建立了毒理基因组学、毒理蛋白质组学和谢组学等现代毒理学技术， 并利用这些技术对正在研发的新药以及已在临床上使用、但显示出某些毒副作用的老药进行了探索性研究，为评估这些新药的研发前景和阐明老药毒副作 用机制提供了有价值的信息。此外，他谈到，还可以利用计算机模型或专家系统预测新化学实体的潜在毒性， 即采用硅上毒理学的技术手段和毒性的定量结构活性模型分析化合物的毒性。目前， 在致癌性、致突变性的计算机定量构效关系研究方面已取得较大的进展， 但在其他毒性终点的计算机模型预测方面进展不大。廖教授认为， 随着药物毒理学研究思路的改变，各种新技术的成功应用将会进一步促进药物毒理学的发展， 将会大大缩短新药研发周期、节省经费开支、提高药物研发的成功率。欧加农治疗失眠新药进入Ⅲ期临床本报讯欧加农公司用于治疗失眠的新药Org50081日前进入Ⅲ期临床研究，针对两个主要的适应证是失眠和更年期症状（潮热）。大多数治疗失眠药物通过与γ-氨基丁酸受体的相互作用而产生效果， 因此增加了产生依赖性的潜在风险。而Org50081 是5－羟色胺2 抑制剂， 作用于5－羟色胺能和组胺能系统， 在促进入睡和增强睡眠时， 不会导致依赖
性。欧加农医学事务执行副总裁W illem de Laat称，Ⅱ期临床研究表明，Org50081 的研究剂量对整体睡眠时间、睡后觉醒状态等多个睡眠参数有积极和强劲的效果。与安慰剂比较，Org50081 治疗组能够显著缩短入睡时间，且有统计学差异。（白毅）药物毒理研究应贯穿新药研发全程———我国药物毒理学专家廖明阳教授谈药物安全性评价的新思路
□本报记者白毅肌萎缩性侧索硬化症疫苗研究获进展本报讯日本和加拿大研究人员初步开发出一种针对遗传性肌萎缩性侧索硬化症的疫苗， 并在动物实验中成功延长了老鼠的寿命。相关论文刊登在近期的美国《国家科学院学报》上。日本滋贺医科大学等机构的研究人员为出生后第11个月肌萎缩性侧索硬化症就会发作、平均寿命仅有约13个月的实验鼠注射了这种疫苗。结果发现，接受疫苗注射后，实验鼠发病时间可以比未用疫苗的对照组实验鼠推迟约20 天，寿命也会延长约30 天。研究人员称，合成“SOD1” 酶的基因被认为与肌萎缩性侧索硬化症的发病有关。他们的研究显示， 原本应该存在于细胞质内的“SOD1” 酶会因为基因突变而“转移”到细胞外，使运动神经受损，从而逐渐引发肌萎缩性侧索硬化症。他们将转基因合成的不发挥作用的“SOD1” 酶制成疫苗并注射到实验鼠体内。这种疫苗主要和变异型“SOD1” 发生反应，使后者不能发挥作用。（张进）美找到激活基因新方法本报讯美国研究人员设计出一种新方法，成功地在实验室中将培养细胞中的某些特定基因激活。基因的DNA （脱氧核糖核酸） 分子四周的特殊辅助蛋白质分子群有着非常精巧的平衡布局结构，它们相当于基因“开关”，负责将基因发出的“编码蛋白质” 指令转录到信使RNA （核糖核酸）。信使RNA 随后再到细胞内的“蛋白质工厂” （即核糖体） 中，参与合成各种蛋白质来履行体内各种机能。美国得克萨斯大学西南医学中心药理学家贝瑟妮·亚诺夫斯基等人利用特制的抗原RNA 分子，去“修补” 人工培养的乳腺癌细胞中某个特定基因的蛋白质群， 结果成功激活了这个基因，并使癌细胞的生长速度得到抑制。研究显示， 上述RNA 分子能够像胳膊肘一样“轻推” 这一辅助蛋白质群，以“唤起” 基因的表达。研究人员说，这种利用RNA 使得特定基因“开启” 的新技术，是迄今最有效和最可靠的基因激活方法。研究人员说，一些患者体内特定基因的表达其实并没有完全关闭， 不过是表达的程度比正常情况要低， 结果导致体内特定蛋白质的水平不足。因此，如果能利用新技术提高基因表达的水平， 那么将可以大幅度改善治疗效果， 甚至找到治愈疗法。（海文）
首都医大成立临床病理中心本报讯日前，首都医科大学临床病理中心成立。首都医科大学临床病理中心是由该校基础医学院病理学系中心病理室和首都医科大学附属北京佑安医院病理科携手成立的， 随着临床病理学科的建设， 将会有更多的附属医院临床病理科加盟其中。病理学科是一门既有强烈的临床服务特点又有重要的基础研究特征的“桥梁” 学科， 它对于提高基础医学研究水平和保障临床医疗服务质量都发挥着至关重要的作用，而临床病理学人才的综合培养则是目前病理学科发展所面临的重要问题。首都医科大学是北京市重点高等医学院校， 北京佑安医院是全国规模最大的以感染和传染性疾病群体为服务对象的综合性专科医院，两者联合成立的首都医科大学临床病理中心将强化临床病理人才的培养，实现病理学科的可持续发展。（赵修娟刘慧）瑞士发现能控制睡眠新物质本报讯瑞士研究人员日前发现，一种化学物质可以帮助白天昏昏欲睡但夜间无法入睡的人摆脱痛苦。瑞士Actelion 制药公司的研究人员在新一期《自然医学》杂志上报告说，他们新发现的这种化学物质代号为“ACT -078573”， 可以阻止大脑激素神经肽的活动。神经肽被认为与睡眠有关。这种激素在有嗜睡症的人体内含量较低， 所以他们白天总是会习惯性地昏昏欲睡， 有时甚至
在工作时或驾车时入睡。研究人员发现，给狗、老鼠和人服用“ACT -078573” 后，其入睡时间都会缩短。研究人员称， 现有的大多数治疗失眠药物都有一些副作用，会导致服用者第二天出现记忆损失和头昏等症状，但新发现的化学物质基本没有这类副作用。（海星） 哈医大揭示静麻对脑缺血再灌注损伤后的保护机理中科院上海神经所发现神经发育导向蛋白发挥作用新途径