非共价键合碳纳米管为载体的新型BODIPY潜在PDT光敏剂

非共价键合碳纳米管为载体的新型BODIPY潜在PDT光敏剂

Sundus Erbas, Asli Gorgulu, Merve Kocakusakogullariand Engin U. Akkaya*

2009-4-29号收到，2009-6-29接收，2009-7-21首次以提前出版文章在网上出版，DOI：

10.1039/b908485a abc ac

芘基-功能化二苯乙烯BODIPY光敏剂通过非共价键与单壁碳纳米管结合后在红色LED灯列发出的660nm光激发下产生了单线态氧，这一结果表明单壁碳纳米管是一个可行的生物活性制剂载体，包括光动力治疗光敏剂。

光动力疗法是一种非侵入性治疗恶性肿瘤1和年龄相关性黄斑变性2的方法。最近展示了一个潜在的心血管PDT3。一般疗法包括光敏剂的系统性给药，光敏剂在肿瘤组织中的存在时间更久是由于增强的渗透性和滞留性（EPR）。然后用最好是红灯(由于其较高的组织渗透性)照射肿瘤组织以激发光敏剂从而激发溶解在组织中的基态氧产生高细胞毒性的单线态氧。卟啉是最常用的PDT光敏剂，有很多的潜在药物，大多具有很好的性质，如强烈的红色到近红外吸收，高化学稳定性。最近又有两类染料加入了潜在PDT光敏剂行列，即BODIPY4和苝酰亚胺5。

7BODIPY衍生物比较令人感兴趣，因为它的生色团易于修饰满足需求。研究发现，

8碘或溴取代BODIPY可以增强系间窜越，一些有希望的光敏剂最近几年已有报道。

一个重要的问题是光动力治疗药剂向器官/肿瘤组织细胞的运输。现在有很多的药物靶向策略，但一个令人满意的多功能载体仍然是需要的。

单壁或多壁碳纳米管是

一个很有希望的载体，研究

发现，碳纳米管是通过细胞

10内吞作用进入细胞，然而

也有其他可能途径。11再者，

它们很快从体内排泄出去，

并且可溶性碳纳米管看起来

并没有显著的细胞毒性。12

它们可以很容易地通过共价

键化学修饰上一些活性药剂

或靶向基团，而非共价修饰

更有强图，因为它更易携带

图示1.目标分子1，为与碳纳米管以非共价键结合设计。

所需基团，而且多基团也与单一基团一样易于携带。为此，我们选择几年前报道的p-p轨道作用非常强的芘-碳纳米管，

15我们在带有增溶基团（PEG2000）苯乙烯基的吸收红光的碘代BODIPY目标分子（图示1）连上两个芘从而与碳纳米管形成p-堆叠作用。合成（图示2）由1,8-二氯辛烷和对羟基苯甲醛反应开始，反应条件调整到使产物3为主产物。不过仍然需要用色谱分离产物和多余反应物。然后通过芘甲醇与化合物3和NaH在DMF中反应引入芘基团。为了延长BODIPY发色团，需要一个可点击反应的BODIPY。对羟基苯甲醛与炔丙基溴反应产生5，然后通过一个典型的BODIPY合成法合成所需BODIPY。重原子的引入是通过I2-HIO3在BODIPY的2,6位引入碘。然后，这两个片段通过Knoevenagel缩合反应结合在一起，得到二苯乙烯修饰17的化合物8,。最后的点击反应是

图示2 目标分子1合成方法 图1 1-SWNT的AFM图像

图2 捕捉剂吸光度随光照时间变化 图3.分别只含DPBF、另含1-SWNT或游离1的溶液的

411nm吸光度随光照时间的变化

PEG2000(根据文献18合成)与化合物8的终端炔烃反应，通过硅胶柱层析法可以很好地分离未反应的PEG和绿色产物1.质谱分析清晰地显示了以乙二醇为单元（约44amu）的聚合物峰（源于PEG）。为了使染料和载体通过非共价键结合，先将碳纳米管纯化拆开（拆散聚合结构），然后将光敏剂1加入0.5mM碳纳米管的EtOH–PBS (1 : 1, v/v)溶液中反应1h，然后冷却， 离心（11000g）2h，然后用30kDa微孔过滤器过滤得到一个清澈无色的溶液，而深绿色产物则留在过滤器中。其分光光度谱和荧光光谱显示出了BODIPY和芘单元，两者的光度都改变。这与之前的报告相符。20其上芘的荧光相比于游离光敏剂1被大大猝灭，这也清楚的显示了芘-碳纳米管的相互作用。20,21原子力学显微镜（图1）也证实了分离

的可溶的碳纳米管，粗糙的管面也表明有机基团的存在，包括相当较大的PEG基团。单线态氧的产生是用1,3-二苯基异苯并呋喃选择性捕捉（图2），由于捕捉剂不溶于水，非共价键合的1-SWNT是用异丙醇溶解，在黑暗中，15分钟内没有观察到捕捉剂吸光度的改变。

当红色LED灯列打开后，快速的分解开始了，在短短40分钟，捕捉剂在412nm的吸光度降低至原来的1/5，考虑到所用浓度很低（1-SWNT为62.0 nM，捕捉剂为 50.0 mM）以及低辐射强度，这一变化是很显著的。在空白对照实验中，只含捕捉剂的溶液在相同条件下660nm光照吸光度没有降低（图3）。综上所述，我们的工作证明碳纳米管可以作为光动力疗法的有用载体。然而可以观察到单线态氧产率稍微降低，这可能是选择更易修饰的非共价键合的芘-碳纳米管所需付的一点代价，我们正在进行这方面的工作。

作者非常感谢土耳其大学（TUBA）提供的部分资助。我们也感谢Aykutlu Dana博士在AFM成像上的帮助和指导。

参考文献

1 R. Bonnet, Chemical Aspects of Photodynamic Therapy, Gordon and Breach Science, Amsterdam, 2000. 2 R. Bonnet and G. Martinez, Tetrahedron, 2001, 57, 9513–9547.

3 (a) R. Waksman, P. E. McEwan, T. I. Moore, R. Pakala,F. D. Kolodgie, D. G. Hellinga, R. C. Seabron, S. J. Rychnovsky, J. Vasek, R. W. Scott and R. Virmani, J. Am.Coll. Cardiol., 2008, 52, 1024–1032; (b) S. G. Rockson, P. Kramer,M. Razavi, A. Szuba, S. Filardo, P. Fitzgerald, J. P. Cooke,S. Yousuf, A. R. DeVault, M. F. Renschler and D. C. Adelman,Circulation, 2000, 102, 2322–2324; (c) M. P. Jenkins,G. A. Buonaccorsi and M. Raphael, Br. J. Surg., 1999, 86,1258–1263.

4 (a) S. Atilgan, Z. Ekmekci, A. L. Dogan, D. Guc and E. U. Akkaya, Chem. Commun., 2006, 4398–4400; (b) S. Ozlem and E. U. Akkaya, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 48–49.

5 F. Yukruk, A. L. Dogan, H. Canpinar, D. Guc and E. U. Akkaya,Org. Lett., 2005, 7, 2885–2887. 6 (a) A. Loudet and K. Burgess, Chem. Rev., 2007, 107, 4891–4932;(b) G. Ulrich, R. Ziessel and

A. Harriman, Angew. Chem., Int. Ed.,2008, 47, 1184–1201.

7 Selected recent examples: (a) S. Badre, V. Monnier, R. Meallet-Renault, C. Dumas-Verdes, E. Y. Schmidt, A. I. Mikhaleva,G. Laurent, G. Levi, A. Ibanez, B. A. Trofimov and R. B. Pansu, J. Photochem. Photobiol., A: Chem., 2006, 183,238–246; (b) T. Rousseau, A. Cravino, T. Bura, G. Ulrich,R. Ziessel and J. Roncali, Chem. Commun., 2009, 1673–1675;(c) X. Qi, S. K. Kim, S. J. Han, L. Xu, A. Y. Jee, H. N. Kim,C. Lee, Y. Kim, M. Lee, S. J. Kim and J. Yoon, Tetrahedron Lett.,2008, 49, 261–264.

8 (a) A. Gorman, J. Killoran, C. O’Shea, T. Kenna, W. M. Gallagher and D. F. O’Shea, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 10619–10631;(b) S. O. McDonnel, M. J. Hall, L. T. Allen, A. Byrne,W. M. Gallagher and D. F. O’Shea, J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 16360–16361; (c) T. Yogo, Y. Urano, Y. Ishitsuka, F. Maniwa and T. Nagano, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 12162–12163.

9 D. Pantarotto, J. P. Briant, M. Prato and A. Bianco, Chem.Commun., 2004, 16–17.

10 (a) N.W. S. Kam, T. C. Jessop, P. A. Wender and H. J. Dai, J. Am.Chem. Soc., 2004, 126, 6850–6851; (b) N. W. S. Kam, Z. Liu and H. Dai, Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 1–6.

11 K. Kostarelos, L. Lacerda, G. Pastorin, W. Wu, S. Wieckowski,J. Luangsivilay, S. Godefroy,

D. Pantarotto, J. P. Briand,S. Muller, M. Prato and A. Bianco, Nat. Nanotech., 2007, 2,108–113.

12 (a) Z. Liu, C. Davis, W. Cai, L. He, X. Chen and H. Dai, Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2008, 105, 1410–1415; (b)M. L. Schipper,N. Nakayama-Ratchford, C. R. Davis, N. W. S. Kam, P. Chu,Z. Liu, X. Sun, H. Dai and S. S. Gambhir, Nat. Nanotech., 2008, 3,216–221.

13 (a) L. Qu, R. B. Martin, W. Huang, K. Fu, D. Zweifel, Y. Lin,Y. P. Su, C. E. Bunker, B. A. Harruff, J. R. Gord and L. F. Allard,J. Chem. Phys., 2002, 117, 8089–8094; (b) A. Hirsch, Angew.Chem., Int. Ed., 2002, 41, 1853–1859; (c) A. Hirsch and O. Vostrowski, Top. Curr. Chem., 2005, 245, 193–223; (d) H. Hu,

Y. Ni, S. K. Mandal, V. Montana, B. Zhao, R. C. Haddon andP. Parpura, J. Phys. Chem. B, 2005, 109, 4285–4289; (e) R. Singh,D. Pantarotto, D. McCarthy, O. Chaloin, J. Hoebeke,C. D. Partidos, J. P. Briand, M. Prato, A. Biancho andA. Kostarelos, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4388–4396;(f) S. Dhar, Z. Liu, J. Thomale, H. Dai and S. J. Lippard,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11467–11476; (g) J. Chen,S. Chen, X. Zhao, L. V. Kuznetsova, S. S. Wong and I. Ojima,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16778–16785.

14 (a) Z. Liu, M. Winters, M. Holodniy and H. Dai, Angew. Chem.,Int. Ed., 2007, 46, 2023–2027; (b) N. Shao, S. Lu, E. Wickstrom and B. Panchapakesan, Nanotechnology, 2007, 18, 315101–315109;(c) Z. Zhu, Z. Tang, J. A. Phillips, R. Yang, H. Wang and W. Tan,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10856–10857; (d) B. Kang, D. Yu,

S. Chang, D. Chen, Y. Dai and Y. Ding, Nanotechnology, 2008, 19,375103–375110; (e) H. G. Sudibya, J. Ma, X. Dong, S. Ng, L. J. Li,X. W. Liu and P. Chen, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48,2723–2726.

15 R. J. Chen, Y. Zhang, D. Wang and H. Dai, J. Am. Chem. Soc.,2001, 123, 3838–3839. 16 W. T. Christian, C. Christensen and M. Meldal, J. Org. Chem.,2002, 67, 3057–3064.

17 (a) N. Saki, T. Dinc and E. U. Akkaya, Tetrahedron, 2006, 62,2721–2725; (b) Z. Dost, S. Atilgan and E. U. Akkaya, Tetrahedron,2006, 62, 8484–8488.

18 H. Zhao, B. Rubio and J. Xia, U.S. Pat., 7 301 003, 2005.

19 Z. Liu, W. Cai, L. He, N. Nakayama, K. Chen and X. Sun, Nat.Nanotech., 2007, 2, 47–52. 20 T. Ogoshi, Y. Takashima, H. Yamaguchi and A. Harada, J. Am.Chem. Soc., 2007, 129, 4878–4879. 21 F. D’Souza, R. Chitta, A. S. D. Sandanayaka, N. K. Subbaiyan,L. D’Souza, Y. Araki and O. Ito, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,15865–15871.

非共价键合碳纳米管为载体的新型BODIPY潜在PDT光敏剂

Sundus Erbas, Asli Gorgulu, Merve Kocakusakogullariand Engin U. Akkaya*

2009-4-29号收到，2009-6-29接收，2009-7-21首次以提前出版文章在网上出版，DOI：

10.1039/b908485a abc ac

芘基-功能化二苯乙烯BODIPY光敏剂通过非共价键与单壁碳纳米管结合后在红色LED灯列发出的660nm光激发下产生了单线态氧，这一结果表明单壁碳纳米管是一个可行的生物活性制剂载体，包括光动力治疗光敏剂。

光动力疗法是一种非侵入性治疗恶性肿瘤1和年龄相关性黄斑变性2的方法。最近展示了一个潜在的心血管PDT3。一般疗法包括光敏剂的系统性给药，光敏剂在肿瘤组织中的存在时间更久是由于增强的渗透性和滞留性（EPR）。然后用最好是红灯(由于其较高的组织渗透性)照射肿瘤组织以激发光敏剂从而激发溶解在组织中的基态氧产生高细胞毒性的单线态氧。卟啉是最常用的PDT光敏剂，有很多的潜在药物，大多具有很好的性质，如强烈的红色到近红外吸收，高化学稳定性。最近又有两类染料加入了潜在PDT光敏剂行列，即BODIPY4和苝酰亚胺5。

7BODIPY衍生物比较令人感兴趣，因为它的生色团易于修饰满足需求。研究发现，

8碘或溴取代BODIPY可以增强系间窜越，一些有希望的光敏剂最近几年已有报道。

一个重要的问题是光动力治疗药剂向器官/肿瘤组织细胞的运输。现在有很多的药物靶向策略，但一个令人满意的多功能载体仍然是需要的。

单壁或多壁碳纳米管是

一个很有希望的载体，研究

发现，碳纳米管是通过细胞

10内吞作用进入细胞，然而

也有其他可能途径。11再者，

它们很快从体内排泄出去，

并且可溶性碳纳米管看起来

并没有显著的细胞毒性。12

它们可以很容易地通过共价

键化学修饰上一些活性药剂

或靶向基团，而非共价修饰

更有强图，因为它更易携带

图示1.目标分子1，为与碳纳米管以非共价键结合设计。

所需基团，而且多基团也与单一基团一样易于携带。为此，我们选择几年前报道的p-p轨道作用非常强的芘-碳纳米管，

15我们在带有增溶基团（PEG2000）苯乙烯基的吸收红光的碘代BODIPY目标分子（图示1）连上两个芘从而与碳纳米管形成p-堆叠作用。合成（图示2）由1,8-二氯辛烷和对羟基苯甲醛反应开始，反应条件调整到使产物3为主产物。不过仍然需要用色谱分离产物和多余反应物。然后通过芘甲醇与化合物3和NaH在DMF中反应引入芘基团。为了延长BODIPY发色团，需要一个可点击反应的BODIPY。对羟基苯甲醛与炔丙基溴反应产生5，然后通过一个典型的BODIPY合成法合成所需BODIPY。重原子的引入是通过I2-HIO3在BODIPY的2,6位引入碘。然后，这两个片段通过Knoevenagel缩合反应结合在一起，得到二苯乙烯修饰17的化合物8,。最后的点击反应是

图示2 目标分子1合成方法 图1 1-SWNT的AFM图像

图2 捕捉剂吸光度随光照时间变化 图3.分别只含DPBF、另含1-SWNT或游离1的溶液的

411nm吸光度随光照时间的变化

PEG2000(根据文献18合成)与化合物8的终端炔烃反应，通过硅胶柱层析法可以很好地分离未反应的PEG和绿色产物1.质谱分析清晰地显示了以乙二醇为单元（约44amu）的聚合物峰（源于PEG）。为了使染料和载体通过非共价键结合，先将碳纳米管纯化拆开（拆散聚合结构），然后将光敏剂1加入0.5mM碳纳米管的EtOH–PBS (1 : 1, v/v)溶液中反应1h，然后冷却， 离心（11000g）2h，然后用30kDa微孔过滤器过滤得到一个清澈无色的溶液，而深绿色产物则留在过滤器中。其分光光度谱和荧光光谱显示出了BODIPY和芘单元，两者的光度都改变。这与之前的报告相符。20其上芘的荧光相比于游离光敏剂1被大大猝灭，这也清楚的显示了芘-碳纳米管的相互作用。20,21原子力学显微镜（图1）也证实了分离

的可溶的碳纳米管，粗糙的管面也表明有机基团的存在，包括相当较大的PEG基团。单线态氧的产生是用1,3-二苯基异苯并呋喃选择性捕捉（图2），由于捕捉剂不溶于水，非共价键合的1-SWNT是用异丙醇溶解，在黑暗中，15分钟内没有观察到捕捉剂吸光度的改变。

当红色LED灯列打开后，快速的分解开始了，在短短40分钟，捕捉剂在412nm的吸光度降低至原来的1/5，考虑到所用浓度很低（1-SWNT为62.0 nM，捕捉剂为 50.0 mM）以及低辐射强度，这一变化是很显著的。在空白对照实验中，只含捕捉剂的溶液在相同条件下660nm光照吸光度没有降低（图3）。综上所述，我们的工作证明碳纳米管可以作为光动力疗法的有用载体。然而可以观察到单线态氧产率稍微降低，这可能是选择更易修饰的非共价键合的芘-碳纳米管所需付的一点代价，我们正在进行这方面的工作。

作者非常感谢土耳其大学（TUBA）提供的部分资助。我们也感谢Aykutlu Dana博士在AFM成像上的帮助和指导。

参考文献

1 R. Bonnet, Chemical Aspects of Photodynamic Therapy, Gordon and Breach Science, Amsterdam, 2000. 2 R. Bonnet and G. Martinez, Tetrahedron, 2001, 57, 9513–9547.

3 (a) R. Waksman, P. E. McEwan, T. I. Moore, R. Pakala,F. D. Kolodgie, D. G. Hellinga, R. C. Seabron, S. J. Rychnovsky, J. Vasek, R. W. Scott and R. Virmani, J. Am.Coll. Cardiol., 2008, 52, 1024–1032; (b) S. G. Rockson, P. Kramer,M. Razavi, A. Szuba, S. Filardo, P. Fitzgerald, J. P. Cooke,S. Yousuf, A. R. DeVault, M. F. Renschler and D. C. Adelman,Circulation, 2000, 102, 2322–2324; (c) M. P. Jenkins,G. A. Buonaccorsi and M. Raphael, Br. J. Surg., 1999, 86,1258–1263.

4 (a) S. Atilgan, Z. Ekmekci, A. L. Dogan, D. Guc and E. U. Akkaya, Chem. Commun., 2006, 4398–4400; (b) S. Ozlem and E. U. Akkaya, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 48–49.

5 F. Yukruk, A. L. Dogan, H. Canpinar, D. Guc and E. U. Akkaya,Org. Lett., 2005, 7, 2885–2887. 6 (a) A. Loudet and K. Burgess, Chem. Rev., 2007, 107, 4891–4932;(b) G. Ulrich, R. Ziessel and

A. Harriman, Angew. Chem., Int. Ed.,2008, 47, 1184–1201.

7 Selected recent examples: (a) S. Badre, V. Monnier, R. Meallet-Renault, C. Dumas-Verdes, E. Y. Schmidt, A. I. Mikhaleva,G. Laurent, G. Levi, A. Ibanez, B. A. Trofimov and R. B. Pansu, J. Photochem. Photobiol., A: Chem., 2006, 183,238–246; (b) T. Rousseau, A. Cravino, T. Bura, G. Ulrich,R. Ziessel and J. Roncali, Chem. Commun., 2009, 1673–1675;(c) X. Qi, S. K. Kim, S. J. Han, L. Xu, A. Y. Jee, H. N. Kim,C. Lee, Y. Kim, M. Lee, S. J. Kim and J. Yoon, Tetrahedron Lett.,2008, 49, 261–264.

8 (a) A. Gorman, J. Killoran, C. O’Shea, T. Kenna, W. M. Gallagher and D. F. O’Shea, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 10619–10631;(b) S. O. McDonnel, M. J. Hall, L. T. Allen, A. Byrne,W. M. Gallagher and D. F. O’Shea, J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 16360–16361; (c) T. Yogo, Y. Urano, Y. Ishitsuka, F. Maniwa and T. Nagano, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 12162–12163.

9 D. Pantarotto, J. P. Briant, M. Prato and A. Bianco, Chem.Commun., 2004, 16–17.

10 (a) N.W. S. Kam, T. C. Jessop, P. A. Wender and H. J. Dai, J. Am.Chem. Soc., 2004, 126, 6850–6851; (b) N. W. S. Kam, Z. Liu and H. Dai, Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 1–6.

11 K. Kostarelos, L. Lacerda, G. Pastorin, W. Wu, S. Wieckowski,J. Luangsivilay, S. Godefroy,

D. Pantarotto, J. P. Briand,S. Muller, M. Prato and A. Bianco, Nat. Nanotech., 2007, 2,108–113.

12 (a) Z. Liu, C. Davis, W. Cai, L. He, X. Chen and H. Dai, Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2008, 105, 1410–1415; (b)M. L. Schipper,N. Nakayama-Ratchford, C. R. Davis, N. W. S. Kam, P. Chu,Z. Liu, X. Sun, H. Dai and S. S. Gambhir, Nat. Nanotech., 2008, 3,216–221.

13 (a) L. Qu, R. B. Martin, W. Huang, K. Fu, D. Zweifel, Y. Lin,Y. P. Su, C. E. Bunker, B. A. Harruff, J. R. Gord and L. F. Allard,J. Chem. Phys., 2002, 117, 8089–8094; (b) A. Hirsch, Angew.Chem., Int. Ed., 2002, 41, 1853–1859; (c) A. Hirsch and O. Vostrowski, Top. Curr. Chem., 2005, 245, 193–223; (d) H. Hu,

Y. Ni, S. K. Mandal, V. Montana, B. Zhao, R. C. Haddon andP. Parpura, J. Phys. Chem. B, 2005, 109, 4285–4289; (e) R. Singh,D. Pantarotto, D. McCarthy, O. Chaloin, J. Hoebeke,C. D. Partidos, J. P. Briand, M. Prato, A. Biancho andA. Kostarelos, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4388–4396;(f) S. Dhar, Z. Liu, J. Thomale, H. Dai and S. J. Lippard,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11467–11476; (g) J. Chen,S. Chen, X. Zhao, L. V. Kuznetsova, S. S. Wong and I. Ojima,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16778–16785.

14 (a) Z. Liu, M. Winters, M. Holodniy and H. Dai, Angew. Chem.,Int. Ed., 2007, 46, 2023–2027; (b) N. Shao, S. Lu, E. Wickstrom and B. Panchapakesan, Nanotechnology, 2007, 18, 315101–315109;(c) Z. Zhu, Z. Tang, J. A. Phillips, R. Yang, H. Wang and W. Tan,J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10856–10857; (d) B. Kang, D. Yu,

S. Chang, D. Chen, Y. Dai and Y. Ding, Nanotechnology, 2008, 19,375103–375110; (e) H. G. Sudibya, J. Ma, X. Dong, S. Ng, L. J. Li,X. W. Liu and P. Chen, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48,2723–2726.

15 R. J. Chen, Y. Zhang, D. Wang and H. Dai, J. Am. Chem. Soc.,2001, 123, 3838–3839. 16 W. T. Christian, C. Christensen and M. Meldal, J. Org. Chem.,2002, 67, 3057–3064.

17 (a) N. Saki, T. Dinc and E. U. Akkaya, Tetrahedron, 2006, 62,2721–2725; (b) Z. Dost, S. Atilgan and E. U. Akkaya, Tetrahedron,2006, 62, 8484–8488.

18 H. Zhao, B. Rubio and J. Xia, U.S. Pat., 7 301 003, 2005.

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