本章考点：
1. 治疗药物代谢与监测
（1）药物在体内运转的基本过程
（2）药代动力学基本概念
（3）影响血药浓度主要因素与药物效应
（4）临床上需要进行监测的药物和临床指征
2. 治疗药物监测方法
（1）标本采集时间与注意事项
（2）常用测定方法种类及原理
药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程的速度规律的科学。治疗药物监测（TDM ）是指应用一定的分析技术测定体液中药物的浓度，以药代动力学理论为基础和电子计算机为计算工具，研究药物在体内的过程，使临床给药个体化，科学化、合理化。
一、药物体内运转的基本过程
药物可以通过口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、舌下给药、皮肤给药等途径进入体内。药物在体内运转的基本过程有吸收、分布、生物转化、排泄等主要过程。对于非静脉注射、滴注的给药途径，如口服、皮肤给药等都存在药物吸收机制，包括被动扩散、主动转运和促进扩散等作用。
1. 药物吸收是指药物从给药部位通过细胞膜进入循环系统的过程。药物吸收受生物因素（胃肠道、pH 、吸收表面积）、药物的理化性质（药物的脂溶性、解离常数、溶解速度、药物颗粒大小、多晶型）和药物剂型、附加剂的影响。
2. 药物分布是指药物进入血液循环后，通过各组织问的细胞膜屏障分布到各作用部位的过程。药物分布的速度取决于该组织的血流量和膜通透性。药物分布对药物药效作用的开始、作用强度、持续时间起着重要作用。药物与血浆蛋白相结合、对毛细血管和体内各生理屏障的通透性、以及药物与组织间的亲和力等因素对药物分布有影响。体内药物与蛋白的结合通常是可逆的，体内也只有游离型药物才有药理作用。
3. 药物转化是指外来化合物在体内变为另一种不同活性物质的化学过程，生物转化提高药物极性和水溶性，使大多数药物失去药理活性，有利于药物的排出体外。生物转化常通过二相反应，第一相是药物氧化、还原和水解；第二相是结合反应。生物转化的主要部位在肝脏，另外，胃肠道、肺、血浆也有部分的生物转化作用。在肝功能损害时，主要影响药物的体内生物转化，对胃肠道途径给药会出现首过作用。
4. 药物排泄是指药物分子从组织反扩散到血液循环后，通过肾、肺、皮肤等排泄器官排出体外的过程。药物在体内的作用时间取决于生物转化和排泄。肾脏是多数药物的排泄器官，增加尿液的碱性，有利于酸性药物的排出，影响药物经肾脏排泄的主要因素是肾小球滤过率（可用肌酐清除率表示）和肾血浆流量（对氨基马尿酸清除率表示）。
在药物动力学中，生物转化与排泄两过程的综合效果叫消除，而分布与消除过程通常称为处置。
二、药代动力学的基本概念
1. 吸收速度常数（Ka ）
表示药物在使用部位吸收入大循环的速度。Ka 值增大，血药浓度的峰值也升高，但峰时减少。
2. 吸收分数（F ）
表示药物进入体循环的量与所用剂量的比值。静脉注射的F=1；口服或肌肉注射的F≤1，口服时，F 值与饮食、服药时间有关。
3. 表观分布容积（V ）
表示药物在体内分布的程度。静脉注射时，V=剂量（D ）／C ；V 值增大，药物浓度下降，二者呈反比关系。
4. 消除速度常数（K ）
表示药物在体内代谢、排泄的速度，是单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分数。K 值增大，血药浓度下降。
5. 生物半寿期（t 0.5）
是药物在体内消除一半所需要的时间。t 0.5=0.693／K ；当经过3.32、6.64、9.96个t 0.5时，体内药物的消除分别为总药量的90%、99%和99.9%。超短半寿期是t0.5小于l 小时；短半寿期是t 0.5为1～4小时；中长半寿期是t 0.5为4～8小时；长半寿期是t 0.5为8～24小时；超长半寿期是t 0.5大于24小时。
6. 房室模型
为研究药物体内的动力学特性，把机体抽象地看成一个系统，由一个或几个隔室组成，同一隔室内具有动力学上的动态平衡（“均一性”），不同隔室间继续有药物的转运和分布，以此种隔室概念来说明药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程的模型称房室模型。
7. 单室模型
药物进入全身循环后，迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于动态平衡的“均一”体；将整个机体作为一个隔室处理的模型。
-kt 静脉注射的单室模型动力学方程为：C=C0·e；
-kt 静脉滴注的方程为C=R0（1—e ），R 0为滴注速度，
静脉滴注的稳态浓度Css=R0／（K·V），
对t 0.5长的药物，治疗时常静注一负荷剂量D1=Css·V，继续静脉滴注的维持速度为R 0=Css·V·K；
-kt -kAt 口服药物单室模型动力学方程为：C=FX0K （e 一e ）／V·（K α—K ）]，达峰时间
Tpk=ln（Ka ／K ）/（Ka —K ），峰浓度Cpk=FX0／｛V·[Ka／K —K ／（Ka —K ）]｝。
8. 二室模型
药物转运符合一级速率过程，消除只在中央室发生。其lnC-t 不是一直线，有2～3个直线相。其静脉注射的方程为：
C=Ae—αt —Be —βt
A=X0（α—K21）／Vc （α—β）
B=X0（K21—β）／[Vc（α—β）]
9. 非线性药代动力学
药物消除有特异性和饱和性。药物浓度低时，为一级代谢，药物浓度较高时，呈饱和状态，为零级代谢。其药代方程以MM 方式描述：一dC ／dt=VmC／（Km+C）。非线性代谢的药物，其半寿期不是常数，随给药剂量的增大而增大，另外，血药浓度与给药剂量不完全呈正比，较高浓度时，再给较小的剂量，也会使血药浓度有大幅度的增加，容易产生药物中毒。
三、影响血药浓度的主要因素与药物效应
影响药物浓度的因素很多，主要有药物方面和机体方面的因素：
1. 药物方面
生物利用度，生物药剂学的范畴，包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工艺、储存和运输等。
2. 机体方面
年龄、肥胖、肝肾功能、心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗传因素、环境因素等。
3. 药物的相互作用
药物进入体内后，血液循环为药物体内转运的枢纽。大多数药物只有达到作用部位和受体部位，并达到一定的浓度后，才产生一定的药理作用。多数药物的血药浓度与药理效应呈平行关系，部分药物的血药浓度与药效无明显相关关系。
四、需要进行监测的药物和临床指征
临床监测血药浓度的目的，其一是判断是否使用或过量使用某种药物；其二是进行科学的个体化给药，保证最佳的疗效和较低的毒副作用的发生。只有血药浓度与药理效应平行的药物，即血药浓度在一定的范围内才有治疗作用。低于该水平时无治疗作用，高于该水平会有负性药理作用或毒性作用的药物，才有监测意义。
临床需监测的药物主要是在高血药浓度时，药物的毒性或副作用较大的药物；个体用药的剂量与疗效不能一致时，需要监测。有下列情况时，监测是必要的：
1. 使用治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。
2. 使用具有非线性药代动力学特性，在体内消除速率常数与剂量有关的药物及半寿期长的药物。
3. 患者有肝、肾、心脏、胃肠道疾病时，动力学参数发生显著变化时。
4. 长期使用的药物。
5. 合并用药时。
临床上需测定药物浓度进行监测的主要药物有：
1. 强心苷类：毒毛花苷K 、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷。
2. 抗癫痫药：类苯妥英、苯巴比妥、酰胺米嗪、乙琥胺、丙戊酸钠、碳酸锂等。
3. 治疗情感性精神障碍药：丙米嗪类、去甲替林、阿米替林、多虑平等。
4. 氨基苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡拉霉素等。
5. 免疫抑制剂：环孢素A 、FK506等。
6. 抗哮喘药：茶碱。
五、标本采集时间与注意事项
标本可以是血浆、血清、全血、唾液、尿、脑脊液等体液。免疫抑制剂环孢素A 和FK506测定采用的标本为全血。取样的多少和时间，应根据监测的要求、目的及具体药物而定。取样时。必须表明患者的用药情况。一般怀疑中毒情况时，要在用药后，峰值时取样；怀疑药物剂量不足时，要在下一次用药前取样；要进行个体化给药时，需测定其药代动力学参数，常采用多点采样。计算后科学地设计给药方案，并要验证预测浓度与实测值的相符性。对需监测、调整用药方案者应在达稳定浓度后再取样，对急性药物中毒者应立即取样测定。
六、常用的检测技术
1. 分光光度法 紫外分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法。
2. 气相色谱法 采用氢火焰检出、氮选择器检出、电子俘获检出或质谱检出。
3. 高效液相色谱法 采用紫外、荧光、电化学或质谱检出。
4. 免疫学方法 包括放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、免疫化学发光法。 习题：
检测血清地高辛浓度的标本取样时间最好在（ ）
A. 服药8小时以上 B. 服药36小时以上 C. 连续用药10d 以上达峰值时
D. 随机取样 E. 停药36小时以上
『正确答案』C
本章考点：
1. 治疗药物代谢与监测
（1）药物在体内运转的基本过程
（2）药代动力学基本概念
（3）影响血药浓度主要因素与药物效应
（4）临床上需要进行监测的药物和临床指征
2. 治疗药物监测方法
（1）标本采集时间与注意事项
（2）常用测定方法种类及原理
药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程的速度规律的科学。治疗药物监测（TDM ）是指应用一定的分析技术测定体液中药物的浓度，以药代动力学理论为基础和电子计算机为计算工具，研究药物在体内的过程，使临床给药个体化，科学化、合理化。
一、药物体内运转的基本过程
药物可以通过口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、舌下给药、皮肤给药等途径进入体内。药物在体内运转的基本过程有吸收、分布、生物转化、排泄等主要过程。对于非静脉注射、滴注的给药途径，如口服、皮肤给药等都存在药物吸收机制，包括被动扩散、主动转运和促进扩散等作用。
1. 药物吸收是指药物从给药部位通过细胞膜进入循环系统的过程。药物吸收受生物因素（胃肠道、pH 、吸收表面积）、药物的理化性质（药物的脂溶性、解离常数、溶解速度、药物颗粒大小、多晶型）和药物剂型、附加剂的影响。
2. 药物分布是指药物进入血液循环后，通过各组织问的细胞膜屏障分布到各作用部位的过程。药物分布的速度取决于该组织的血流量和膜通透性。药物分布对药物药效作用的开始、作用强度、持续时间起着重要作用。药物与血浆蛋白相结合、对毛细血管和体内各生理屏障的通透性、以及药物与组织间的亲和力等因素对药物分布有影响。体内药物与蛋白的结合通常是可逆的，体内也只有游离型药物才有药理作用。
3. 药物转化是指外来化合物在体内变为另一种不同活性物质的化学过程，生物转化提高药物极性和水溶性，使大多数药物失去药理活性，有利于药物的排出体外。生物转化常通过二相反应，第一相是药物氧化、还原和水解；第二相是结合反应。生物转化的主要部位在肝脏，另外，胃肠道、肺、血浆也有部分的生物转化作用。在肝功能损害时，主要影响药物的体内生物转化，对胃肠道途径给药会出现首过作用。
4. 药物排泄是指药物分子从组织反扩散到血液循环后，通过肾、肺、皮肤等排泄器官排出体外的过程。药物在体内的作用时间取决于生物转化和排泄。肾脏是多数药物的排泄器官，增加尿液的碱性，有利于酸性药物的排出，影响药物经肾脏排泄的主要因素是肾小球滤过率（可用肌酐清除率表示）和肾血浆流量（对氨基马尿酸清除率表示）。
在药物动力学中，生物转化与排泄两过程的综合效果叫消除，而分布与消除过程通常称为处置。
二、药代动力学的基本概念
1. 吸收速度常数（Ka ）
表示药物在使用部位吸收入大循环的速度。Ka 值增大，血药浓度的峰值也升高，但峰时减少。
2. 吸收分数（F ）
表示药物进入体循环的量与所用剂量的比值。静脉注射的F=1；口服或肌肉注射的F≤1，口服时，F 值与饮食、服药时间有关。
3. 表观分布容积（V ）
表示药物在体内分布的程度。静脉注射时，V=剂量（D ）／C ；V 值增大，药物浓度下降，二者呈反比关系。
4. 消除速度常数（K ）
表示药物在体内代谢、排泄的速度，是单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分数。K 值增大，血药浓度下降。
5. 生物半寿期（t 0.5）
是药物在体内消除一半所需要的时间。t 0.5=0.693／K ；当经过3.32、6.64、9.96个t 0.5时，体内药物的消除分别为总药量的90%、99%和99.9%。超短半寿期是t0.5小于l 小时；短半寿期是t 0.5为1～4小时；中长半寿期是t 0.5为4～8小时；长半寿期是t 0.5为8～24小时；超长半寿期是t 0.5大于24小时。
6. 房室模型
为研究药物体内的动力学特性，把机体抽象地看成一个系统，由一个或几个隔室组成，同一隔室内具有动力学上的动态平衡（“均一性”），不同隔室间继续有药物的转运和分布，以此种隔室概念来说明药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程的模型称房室模型。
7. 单室模型
药物进入全身循环后，迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于动态平衡的“均一”体；将整个机体作为一个隔室处理的模型。
-kt 静脉注射的单室模型动力学方程为：C=C0·e；
-kt 静脉滴注的方程为C=R0（1—e ），R 0为滴注速度，
静脉滴注的稳态浓度Css=R0／（K·V），
对t 0.5长的药物，治疗时常静注一负荷剂量D1=Css·V，继续静脉滴注的维持速度为R 0=Css·V·K；
-kt -kAt 口服药物单室模型动力学方程为：C=FX0K （e 一e ）／V·（K α—K ）]，达峰时间
Tpk=ln（Ka ／K ）/（Ka —K ），峰浓度Cpk=FX0／｛V·[Ka／K —K ／（Ka —K ）]｝。
8. 二室模型
药物转运符合一级速率过程，消除只在中央室发生。其lnC-t 不是一直线，有2～3个直线相。其静脉注射的方程为：
C=Ae—αt —Be —βt
A=X0（α—K21）／Vc （α—β）
B=X0（K21—β）／[Vc（α—β）]
9. 非线性药代动力学
药物消除有特异性和饱和性。药物浓度低时，为一级代谢，药物浓度较高时，呈饱和状态，为零级代谢。其药代方程以MM 方式描述：一dC ／dt=VmC／（Km+C）。非线性代谢的药物，其半寿期不是常数，随给药剂量的增大而增大，另外，血药浓度与给药剂量不完全呈正比，较高浓度时，再给较小的剂量，也会使血药浓度有大幅度的增加，容易产生药物中毒。
三、影响血药浓度的主要因素与药物效应
影响药物浓度的因素很多，主要有药物方面和机体方面的因素：
1. 药物方面
生物利用度，生物药剂学的范畴，包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工艺、储存和运输等。
2. 机体方面
年龄、肥胖、肝肾功能、心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗传因素、环境因素等。
3. 药物的相互作用
药物进入体内后，血液循环为药物体内转运的枢纽。大多数药物只有达到作用部位和受体部位，并达到一定的浓度后，才产生一定的药理作用。多数药物的血药浓度与药理效应呈平行关系，部分药物的血药浓度与药效无明显相关关系。
四、需要进行监测的药物和临床指征
临床监测血药浓度的目的，其一是判断是否使用或过量使用某种药物；其二是进行科学的个体化给药，保证最佳的疗效和较低的毒副作用的发生。只有血药浓度与药理效应平行的药物，即血药浓度在一定的范围内才有治疗作用。低于该水平时无治疗作用，高于该水平会有负性药理作用或毒性作用的药物，才有监测意义。
临床需监测的药物主要是在高血药浓度时，药物的毒性或副作用较大的药物；个体用药的剂量与疗效不能一致时，需要监测。有下列情况时，监测是必要的：
1. 使用治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。
2. 使用具有非线性药代动力学特性，在体内消除速率常数与剂量有关的药物及半寿期长的药物。
3. 患者有肝、肾、心脏、胃肠道疾病时，动力学参数发生显著变化时。
4. 长期使用的药物。
5. 合并用药时。
临床上需测定药物浓度进行监测的主要药物有：
1. 强心苷类：毒毛花苷K 、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷。
2. 抗癫痫药：类苯妥英、苯巴比妥、酰胺米嗪、乙琥胺、丙戊酸钠、碳酸锂等。
3. 治疗情感性精神障碍药：丙米嗪类、去甲替林、阿米替林、多虑平等。
4. 氨基苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡拉霉素等。
5. 免疫抑制剂：环孢素A 、FK506等。
6. 抗哮喘药：茶碱。
五、标本采集时间与注意事项
标本可以是血浆、血清、全血、唾液、尿、脑脊液等体液。免疫抑制剂环孢素A 和FK506测定采用的标本为全血。取样的多少和时间，应根据监测的要求、目的及具体药物而定。取样时。必须表明患者的用药情况。一般怀疑中毒情况时，要在用药后，峰值时取样；怀疑药物剂量不足时，要在下一次用药前取样；要进行个体化给药时，需测定其药代动力学参数，常采用多点采样。计算后科学地设计给药方案，并要验证预测浓度与实测值的相符性。对需监测、调整用药方案者应在达稳定浓度后再取样，对急性药物中毒者应立即取样测定。
六、常用的检测技术
1. 分光光度法 紫外分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法。
2. 气相色谱法 采用氢火焰检出、氮选择器检出、电子俘获检出或质谱检出。
3. 高效液相色谱法 采用紫外、荧光、电化学或质谱检出。
4. 免疫学方法 包括放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、免疫化学发光法。 习题：
检测血清地高辛浓度的标本取样时间最好在（ ）
A. 服药8小时以上 B. 服药36小时以上 C. 连续用药10d 以上达峰值时
D. 随机取样 E. 停药36小时以上
『正确答案』C