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慢性炎症与糖尿病慢性并发症
何敏胡仁明
糖尿病是全球最主要的流行病之一，据ＷＨＯ的数据，全球目前有糖尿病患者３．４７亿，成人患病率９．５％＿ｌＪ。糖尿病慢性并发症是糖尿病患者主要的致死致残原因。糖尿病慢性并发症产生的原因目前尚不十分清楚，但至少部分是由于长期的高血糖、高血压和脂代谢紊乱引起血管损伤所导致。
炎症是机体针对各种刺激物如感染和组织损伤的一种生理性应答。炎症反应包括急性和慢性两类。急性炎症反应作为固有免疫和适应性免疫的一部分，通常是有益的。而慢性的、过度的或失控的炎症反应则导致组织损伤。现有的研究发现慢性炎症与糖尿病慢性并发症存在明显相关性。例如，针对Ｉ型和２型糖尿病患者的临床研究均发现患者血清炎症因子水平升高，并且能够预测慢性并发症的进展。给予糖尿病患者非甾体类消炎药或大剂量阿司匹林可以改善视网膜病变’２Ｊ、肾病。３４。和大血管病变¨Ｊ。本文将从参与炎症的不同组分角度出发阐
述慢性炎症在糖尿疴慢性并发症发生发展中的作用
与地位。
一、黏附分子
在糖尿病慢性并发症部位，高血糖、高血压、脂代谢异常可激活内皮，通过氧化应激、核因子一ｋａｐｐａＢ１（ＮＦ。ＫＢ）、一氧化氮合酶（ＮＯＳ）、糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）多种途径导致炎症，细胞间黏附分子－１（ＩＣＡＭ．１）、人血管内皮细胞黏附分子－１（ＶＣＡＭ－１）、Ｅ选择素等高表达№Ｊ。黏附分子募集白细胞、并促使其向组织渗透１７Ｊ。在２型糖尿病肾病小鼠模型，敲除ＩＣＡＭ一１可以阻止肾病的进展。８ｏ。同样，阻断ＩＣＡＭ一１可保护血一视网膜屏障、避免毛细血管闭塞、内皮细胞损伤凹ｊ，ＶＣＡＭ一１中和抗体可改善啮齿类动物模型动脉粥样硬化。１…。
可溶性ＶＣＡＭ．１和ＩＣＡＭ一１可由激活的内皮细胞释放，能够激活、驱化白细胞造成组织损伤，被认为是炎症的标志物¨１Ｉ。循环ｓＶＣＡＭ、ｓｌＣＡＭ一１和Ｅ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１３．０９．０１２
作者单位：２０００４０上海，复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学内分泌糖尿病研究所
万方数据
．综述．
本文要点
・炎症是机体针对各种刺激物如感染和组织损伤的一种生理性应答，但慢性的、过度的或失控的炎症反应则导致组织损伤
・黏附分子、吞噬细胞、炎症细胞因子、生长因子、环加氧酶、核因子一ｋａｐｐａＢ（ＮＦ—ＫＢ）和ＴＯＬＬ样受体是主要的参与炎症的成员
・现有的研究已发现这些成员与糖尿病慢性并发症、包括微血管病变及大血管病变发生存在相
关性
选择素升高与糖尿病肾病、视网膜病变和大血管并发症密切相关¨２Ｉ。也有研究显示ｓｌＣＡＭ．１、ｓＶＣＡＭ一１水平与糖尿病神经病变相关¨３Ｉ。ｓＩＣＡＭ．１与Ｐ选择素（一种血小板特异性黏附分子）与神经损伤的指标，如神经传导速度、振动感觉阈值相关¨４｜。
二、单核巨噬细胞浸润
吞噬细胞，如单核细胞和巨噬细胞一般是最先到达糖尿病并发症部位的细胞。１５Ｉ，受到趋化因子特别是ＣＣ趋化因子配体２（ＣＣＬ２，又名ＭＣＰ一１）、趋化因子配体１（ＣＸ３ＣＬｌ）和ＣＣ亚族趋化因子配体５
（ＣＣＬ５）的趋化。
对糖尿病肾病的研究发现，在ｄｂ／ｄｂ小鼠，肾脏巨噬细胞浸润和活化促进糖尿病肾病的进展¨…。
ＭＣＰｌ／ＣＣＬ２（一／一）ｄｂ／ｄｂ小鼠肾脏与ＣＣＬ２
（＋／＋）小鼠相比，巨噬细胞浸润和肾脏病变进展明显减轻¨７Ｉ。在链尿佐菌素（ＳＴＺ）诱导的糖尿病小鼠模型中，敲除ＣＣＬ２明显减少。肾脏巨噬细胞的浸润，减轻肾脏损伤。ＣＣＬ２在ｄｂ／ｄｂ小鼠和高脂饮食诱导肥胖的野生型小鼠中增加脂肪组织巨噬细胞的浸润和胰岛素抵抗。ＣＣｌ＿２受体拮抗剂在ｄｂ／ｄｂ小鼠肾病模型中减轻基底膜增厚、肾脏肥大和巨噬细胞在肾小球的浸润。而对肾病患者的研究发现尿液单核细胞趋化因子单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）排泄的增加可能是肾功能衰退的标志。趋化因
生堡糖星痘苤查！！！！生！旦箜！鲞笠！塑￡！地』望ｉ生！堕丛！！！地！：！！Ｐ！！坐！笪垫！！：！！！：！：塑！：旦
子受体ＣＣＲ５多态性在１型和２型糖尿病均与肾病风险增加相关¨引。
对视网膜病变的研究发现，趋化因子ＣＸ３促进视网膜内皮细胞的迁移和新生血管形成。血液中ＣＣＬ２和ＣＣＬ５升高与视网膜病变的严重程度相关。
三、炎性细胞因子
白细胞介素（ＩＬ）一１主要由免疫细胞分泌，也可由单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞和糖尿病并发症部位的其他细胞分泌。ＩＬ一１通过促进黏附分子的表达募集和激活其他的白细胞¨引。ＩＬ．１还增加前列腺素的分泌，改变局部的血流动力学而影响血管的通透性。在ＳＴＺ诱导的糖尿病神经病变大鼠模型发现ＩＬ一１１３可能参与糖尿病神经病变早期过程和雪旺细胞域轴突传导损伤。
ＩＬ一６是一种促炎因子，是细胞增殖、内皮细胞通透性增加和基质过度产生的重要介导。在糖尿病患者，白色脂肪组织产生大量细胞因子，如ＩＬ－６和肿瘤坏死因子．０【（ＴＮＦ一仅）。１型和２型糖尿病患者的循环ＴＮＦ一仅水平均明显高于健康个体。ＩＬ－６和ＴＮＦ．仅影响胶质细胞和神经元的行为，与糖尿病神经病变和视网膜病变的病理过程相关。目前正在研究抑制ＴＮＦ—ｄ的药物己酮可可碱的肾脏保护作用。
ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）是肝脏释放的炎症蛋白。ＣＲＰ目前普遍被认为是心血管疾病风险的标记，阻断ＣＲＰ可改善心肌梗死大鼠的梗死面积和心功能，可能作为冠状动脉粥样硬化性疾病（ＣＶＤ）治疗的靶点‘２
０Ｉ。
四、生长因子
胰岛素样生长因子．１（ＩＧＦ．１）被认为是早期糖尿病肾病的重要原因，使肾脏肥大，ＧＦＲ增加。２１。。多种证据表明生长激素／胰岛素样生长因子一１（ＧＨ／ＩＧＦ一１）轴与糖尿病肾脏的结构和功能异常相关，这种关系在１型糖尿病中更为明显。ＩＧＦ一１在糖尿病视网膜病变的作用则较为复杂。一方面，慢性的胰岛素抵抗和ＩＧＦ一１作用的缺陷使视网膜神经元和毛细血管退化导致缺血；但另一方面，外源性胰岛素注射造成高胰岛素血症改变ＩＧＦ一１浓度，在缺血时增加ＶＥＧＦ的表达。一些研究提示在糖尿病神经病变中ＩＧＦ—ｌ及其受体下降可能与周围神经病变相关。促红细胞生成素（ＥＰＯ）对ＩＧＦ一１具有协同作用，包括神经保护，可能替代ＩＧＦ一１治疗糖尿病自主神经病变。对大血管并发症的研究显示全身ＩＧＦ一１的过表达或心脏特异性的ＩＧＦ．１受体的过表达能够预防糖尿病心肌病的发生。但也有一些研究提示ＩＧＦ一１万方数据
在糖尿病性动脉粥样硬化中起病理性作用。
转化生长因子一ｐ１（ＴＧＦ—ｐ１）强有力的诱导组织纤维化。在糖尿病中，高血糖、ＡＧＥｓ、ＡＮＧ一１１、脂质和氧化应激的产物增加ＴＧＦ一１３１的表达嵋２Ｉ。在１型和２型糖尿病中，ＴＧＦ一１３１中和抗体改善肾功能和肾脏结构。
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）也是一种促纤维化细胞因子，可能介导糖尿病慢性并发症的发生。ＴＧＦ。１３１、高血糖、机械牵拉、ＡＧＥｓ均可增加ＣＴＧＦ在皮肤、肾脏和心脏的表达。在糖尿病肾病模型中，抗炎药物如阿司匹林能够阻断糖尿病导致的ＣＴＧＦ的增加和肾小球系膜细胞的增殖。ＣＴＧＦ抗体改善糖尿病肾病患者微量白蛋白尿，并且耐受性良好心３｜。
血管生长因子（ＶＥＧＦ）已被发现是糖尿病视网膜血管新生的重要介导怛４｜。近来的研究也发现ＶＥＧＦ在糖尿病其他并发症中有重要作用嵋５｜。由于ＶＥＧＦ对细胞生长具有重要作用，目前对于ＶＥＧＦ对糖尿病肾病的作用研究结果存在不一致性。有研究提示在成年小鼠肾脏足细胞过表达ＶＥＧＦ—Ａ导致。肾小球损伤，ＶＥＧＦ拮抗剂在糖尿病肾病大鼠模型改善早期肾脏损伤。针对ＶＥＧＦ受体信号的处理，包括在足细胞敲除ＦＬＴ－１受体或应用ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂ＳＵ５４１６，发现能够在糖尿病保护肾脏。但也有一些相反的结果，例如应用人类化的ＶＥＧＦ抗体阿瓦斯丁，导致糖尿病肾病患者蛋白尿的进展。在视网膜病变进行的研究提示ＶＥＧＦＲｌ可能是视网膜病变重要的治疗靶点。２…。
五、环氧合酶（ＣＯＸ）
ＣＯＸ是一个酶家族，包括ＣＯＸ．１、ＣＯＸ．２、ＣＯＸ．３。ＣＯＸ促进前列腺素的合成，如前列腺素、前列环素和血栓素。在糖尿病，ＣＯＸ一２抑制剂已被发现对糖尿病神经病变有益。在啮齿类动物，向鞘内注射ＣＯＸ一２抑制剂能改善痛觉过敏。选择性ＣＯＸ．２失活改善心肌氧化应激和炎症，改善糖尿病心肌纤维化。在视网膜病变，ＣＯＸ一２抑制剂使视网膜氧合正常化，预防血管新生。选择性ＣＯＸ一２抑制剂尼美舒利改善糖尿病大鼠后肢内皮功能障碍‘２７。２８ｊ。
六、ＮＦ．ＫＢ
ＮＦ．ＫＢ是一种转录因子，是糖尿病慢性并发症的重要调节因子。在糖尿病、高血糖、过量的活性氧簇（ＲＯＳ）、诱导型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）激活和晚期糖基化终产物（ＡＧＥｓ）刺激ＮＦ—ＫＢ转位到核内，介导许多靶基因的转录，包括血管紧张素原、细胞因子、黏附分子等‘２８－２９］。
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５７１
研究表明ＮＦ－ＫＢ参与糖尿病肾病早期巨噬细胞的募集和浸润。吡咯烷二巯基氨甲酸（ＰＤＴＣ）是ＮＦ—ＫＢ抑制剂，已在糖尿病肾病和非糖尿病肾病的模型中显示具有肾脏保护作用，但因具有毒性无法作为临床用药。二甲双胍、阿司匹林、维生素Ｂ衍生物、肌肽和噻唑烷二酮类能够减少ＮＦ—ＫＢ的激活。由于ＮＦ—ＫＢ参与多种必要的细胞生理过程，抑
制ＮＦ—ＫＢ的治疗方式在糖尿病患者中未被充分研究‘３０Ｉ。
七、Ｔｏｌｌ样受体
Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是一个模式识别受体家族，有许多不同的配体，包括脂多糖（ＬＰＳ）、高迁移率族蛋白Ｂ１（ＨＭＧＢｌ）和来自于坏
死细胞的ＤＮＡ片段。ＴＬＲｓ在固有免疫和适应性免疫中均具有作用。ＴＬＲｓ也介导许多针对宿主分子的反应，包括活性氧（ＲＯＳ）、糖基化终末产物（ＲＡＧＥ）配体（ＨＭＧＢｌ）、组织基质破坏的产物和热
休克蛋白（ＨＳＰ）。因此，ＴＬＲｓ被认为是许多病理情况、感染性疾病、自身免疫和神经变性性疾病，以及
癌症的中心３１ｏ。对啮齿动物糖尿病模型的研究发
现ＴＬＲ２缺陷的小鼠不发生慢性炎症和糖尿病肾病。ＴＬＲ４敲除的小鼠糖尿病的炎症状态减弱。在
ＡｐｏＥ敲除小鼠，ＴＬＲ２和ＴＬＲ４是主动脉内膜泡沫细胞产生所必需。
ＴＬＲｓ也被发现存在于哺乳动物的神经系统，包括胶质细胞、神经元和神经祖细胞，因此推测ＴＬＲｓ可能也在神经病变和视网膜病变中起作用，但尚需
进一步的研究。
八、展望
多数研究目前已发现慢性炎症与糖尿病慢性并
发症发生相关。但炎症参与慢性并发症发生的具体
机制仍不清楚，一些研究结果存在争议和矛盾，同时，研究多数局限于细胞和动物模型研究，缺少人体本身的研究。因此，尚需在上述领域进一步研究，以明确炎症与糖尿病慢性并发症之问的关系，寻找有效干预糖尿病慢性并发症的新途径。
参考文献
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ｗｉｔｈ
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（收稿Ｅｔ期：２０１３－０８．１５）
２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
Ｍｅｄ，２００２，１４０：３５ｌ－３５７．
（本文编辑：张远明）
Ｔ细胞免疫在肥胖状态下脂肪组织炎症发生中的作用
程靳李霞周智广
近年来，肥胖的发病率在全球范围内迅速增加，它与糖尿病、心脑血管疾病以及感染和肿瘤的发生都有着密切的关联，给人类社会造成了巨大的经济、
本文要点
・肥胖状态下内脏脂肪组织炎症与胰岛素抵抗、２型糖尿病的发生发展之间存在着密切关联
・ＣＤ。＋Ｔ细胞和ＣＤ。＋Ｔ细胞通过各自不同的机制对脂肪组织炎症反应进行调节
・调节性Ｔ淋巴细胞介导的免疫耐受作用减弱可能是上述炎症反应得以产生、维持的重要原因
心理负担。目前，针对肥胖的研究已经深人到分子层面，结果提示，肥胖所致的胰岛素抵抗是上述并发症产生和发展的中心环节，而肥胖状态下内脏脂肪
组织中的低度、慢性炎症反应则被认为是其导致胰
岛素抵抗的重要病理生理机制¨Ｊ。研究表明，天然免疫和获得性免疫在这一过程中均起到了重要的作用，其中，包括调节性Ｔ淋巴（Ｔｒｅｇ）细胞在内的Ｔ细胞免疫正越来越多地受到国内外学者的关注’２】。本文针对上述方面的研究进展做一简要综述。
一、肥胖状态下脂肪组织存在低度慢性炎症
病率也随之增高。Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ和ＳｐｉｅｇｅｌｍａｎＨ１也证实，ＴＮＦ—Ｏｔ是肥胖导致胰岛素抵抗过程中的关键因
子，减少内脏脂肪组织中ＴＮＦ一仅的表达能够增加机
在肥胖一炎症．胰岛素抵抗的发生、发展过程中，脂肪组织，尤其是内脏脂肪扮演了极为重要的角色。
Ｂｕｌｌ６等¨１的研究发现，与正常人相比，肥胖者内脏脂肪组织中肿瘤坏死因子一Ｏｔ（ＴＮＦ—ＯＬ）、白细胞介素（ＩＬ）－６、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）等炎症因子表达增加，
体对胰岛素的敏感性。这些发现首次提示了肥胖、
脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的发生发展之间存在着密切的关联ｐＪ。
进一步的研究表明，在肥胖状态下，由浸润于内
脏脂肪组织的巨噬细胞所分泌的ＴＮＦ一仅、ＩＬ－６、白介
相应地，其胰岛素抵抗、糖尿病和心脑血管疾病的发素一１１３（ＩＬ一１Ｂ）等炎症因子，以及脂肪细胞分泌的抵抗素（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）、瘦素（１ｅｐｔｉｎ）、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）等脂肪因子大量增多。ＴＮＦ．仅、ＩＬ－６等可以通过阻断胰岛素作用的关键信号通路，刺激肝细胞产生ＣＲＰ、血浆纤溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡｌ．１）
和重组人视黄醇结合蛋白４（ＲＢＰ－４）等因子，抑制
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ
ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１３．０９．０１３
基金项目：国家自然科学基金（８１０７０６７２）
作者单位：４１００１１长沙，中南大学湘雅二医院内分泌代谢科中南大学代谢内分泌研究所
万方数据
空堡煎屋痘苤盔！Ｑ！！生竺旦箜！鲞筮里翅堡！边！旦ｉ生坐！堕！！！迪！：曼！卫！！坐垒竺！Ｑ！！：！！！：！：盟！：！
慢性炎症与糖尿病慢性并发症
何敏胡仁明
糖尿病是全球最主要的流行病之一，据ＷＨＯ的数据，全球目前有糖尿病患者３．４７亿，成人患病率９．５％＿ｌＪ。糖尿病慢性并发症是糖尿病患者主要的致死致残原因。糖尿病慢性并发症产生的原因目前尚不十分清楚，但至少部分是由于长期的高血糖、高血压和脂代谢紊乱引起血管损伤所导致。
炎症是机体针对各种刺激物如感染和组织损伤的一种生理性应答。炎症反应包括急性和慢性两类。急性炎症反应作为固有免疫和适应性免疫的一部分，通常是有益的。而慢性的、过度的或失控的炎症反应则导致组织损伤。现有的研究发现慢性炎症与糖尿病慢性并发症存在明显相关性。例如，针对Ｉ型和２型糖尿病患者的临床研究均发现患者血清炎症因子水平升高，并且能够预测慢性并发症的进展。给予糖尿病患者非甾体类消炎药或大剂量阿司匹林可以改善视网膜病变’２Ｊ、肾病。３４。和大血管病变¨Ｊ。本文将从参与炎症的不同组分角度出发阐
述慢性炎症在糖尿疴慢性并发症发生发展中的作用
与地位。
一、黏附分子
在糖尿病慢性并发症部位，高血糖、高血压、脂代谢异常可激活内皮，通过氧化应激、核因子一ｋａｐｐａＢ１（ＮＦ。ＫＢ）、一氧化氮合酶（ＮＯＳ）、糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）多种途径导致炎症，细胞间黏附分子－１（ＩＣＡＭ．１）、人血管内皮细胞黏附分子－１（ＶＣＡＭ－１）、Ｅ选择素等高表达№Ｊ。黏附分子募集白细胞、并促使其向组织渗透１７Ｊ。在２型糖尿病肾病小鼠模型，敲除ＩＣＡＭ一１可以阻止肾病的进展。８ｏ。同样，阻断ＩＣＡＭ一１可保护血一视网膜屏障、避免毛细血管闭塞、内皮细胞损伤凹ｊ，ＶＣＡＭ一１中和抗体可改善啮齿类动物模型动脉粥样硬化。１…。
可溶性ＶＣＡＭ．１和ＩＣＡＭ一１可由激活的内皮细胞释放，能够激活、驱化白细胞造成组织损伤，被认为是炎症的标志物¨１Ｉ。循环ｓＶＣＡＭ、ｓｌＣＡＭ一１和Ｅ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１３．０９．０１２
作者单位：２０００４０上海，复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学内分泌糖尿病研究所
万方数据
．综述．
本文要点
・炎症是机体针对各种刺激物如感染和组织损伤的一种生理性应答，但慢性的、过度的或失控的炎症反应则导致组织损伤
・黏附分子、吞噬细胞、炎症细胞因子、生长因子、环加氧酶、核因子一ｋａｐｐａＢ（ＮＦ—ＫＢ）和ＴＯＬＬ样受体是主要的参与炎症的成员
・现有的研究已发现这些成员与糖尿病慢性并发症、包括微血管病变及大血管病变发生存在相
关性
选择素升高与糖尿病肾病、视网膜病变和大血管并发症密切相关¨２Ｉ。也有研究显示ｓｌＣＡＭ．１、ｓＶＣＡＭ一１水平与糖尿病神经病变相关¨３Ｉ。ｓＩＣＡＭ．１与Ｐ选择素（一种血小板特异性黏附分子）与神经损伤的指标，如神经传导速度、振动感觉阈值相关¨４｜。
二、单核巨噬细胞浸润
吞噬细胞，如单核细胞和巨噬细胞一般是最先到达糖尿病并发症部位的细胞。１５Ｉ，受到趋化因子特别是ＣＣ趋化因子配体２（ＣＣＬ２，又名ＭＣＰ一１）、趋化因子配体１（ＣＸ３ＣＬｌ）和ＣＣ亚族趋化因子配体５
（ＣＣＬ５）的趋化。
对糖尿病肾病的研究发现，在ｄｂ／ｄｂ小鼠，肾脏巨噬细胞浸润和活化促进糖尿病肾病的进展¨…。
ＭＣＰｌ／ＣＣＬ２（一／一）ｄｂ／ｄｂ小鼠肾脏与ＣＣＬ２
（＋／＋）小鼠相比，巨噬细胞浸润和肾脏病变进展明显减轻¨７Ｉ。在链尿佐菌素（ＳＴＺ）诱导的糖尿病小鼠模型中，敲除ＣＣＬ２明显减少。肾脏巨噬细胞的浸润，减轻肾脏损伤。ＣＣＬ２在ｄｂ／ｄｂ小鼠和高脂饮食诱导肥胖的野生型小鼠中增加脂肪组织巨噬细胞的浸润和胰岛素抵抗。ＣＣｌ＿２受体拮抗剂在ｄｂ／ｄｂ小鼠肾病模型中减轻基底膜增厚、肾脏肥大和巨噬细胞在肾小球的浸润。而对肾病患者的研究发现尿液单核细胞趋化因子单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）排泄的增加可能是肾功能衰退的标志。趋化因
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子受体ＣＣＲ５多态性在１型和２型糖尿病均与肾病风险增加相关¨引。
对视网膜病变的研究发现，趋化因子ＣＸ３促进视网膜内皮细胞的迁移和新生血管形成。血液中ＣＣＬ２和ＣＣＬ５升高与视网膜病变的严重程度相关。
三、炎性细胞因子
白细胞介素（ＩＬ）一１主要由免疫细胞分泌，也可由单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞和糖尿病并发症部位的其他细胞分泌。ＩＬ一１通过促进黏附分子的表达募集和激活其他的白细胞¨引。ＩＬ．１还增加前列腺素的分泌，改变局部的血流动力学而影响血管的通透性。在ＳＴＺ诱导的糖尿病神经病变大鼠模型发现ＩＬ一１１３可能参与糖尿病神经病变早期过程和雪旺细胞域轴突传导损伤。
ＩＬ一６是一种促炎因子，是细胞增殖、内皮细胞通透性增加和基质过度产生的重要介导。在糖尿病患者，白色脂肪组织产生大量细胞因子，如ＩＬ－６和肿瘤坏死因子．０【（ＴＮＦ一仅）。１型和２型糖尿病患者的循环ＴＮＦ一仅水平均明显高于健康个体。ＩＬ－６和ＴＮＦ．仅影响胶质细胞和神经元的行为，与糖尿病神经病变和视网膜病变的病理过程相关。目前正在研究抑制ＴＮＦ—ｄ的药物己酮可可碱的肾脏保护作用。
ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）是肝脏释放的炎症蛋白。ＣＲＰ目前普遍被认为是心血管疾病风险的标记，阻断ＣＲＰ可改善心肌梗死大鼠的梗死面积和心功能，可能作为冠状动脉粥样硬化性疾病（ＣＶＤ）治疗的靶点‘２
０Ｉ。
四、生长因子
胰岛素样生长因子．１（ＩＧＦ．１）被认为是早期糖尿病肾病的重要原因，使肾脏肥大，ＧＦＲ增加。２１。。多种证据表明生长激素／胰岛素样生长因子一１（ＧＨ／ＩＧＦ一１）轴与糖尿病肾脏的结构和功能异常相关，这种关系在１型糖尿病中更为明显。ＩＧＦ一１在糖尿病视网膜病变的作用则较为复杂。一方面，慢性的胰岛素抵抗和ＩＧＦ一１作用的缺陷使视网膜神经元和毛细血管退化导致缺血；但另一方面，外源性胰岛素注射造成高胰岛素血症改变ＩＧＦ一１浓度，在缺血时增加ＶＥＧＦ的表达。一些研究提示在糖尿病神经病变中ＩＧＦ—ｌ及其受体下降可能与周围神经病变相关。促红细胞生成素（ＥＰＯ）对ＩＧＦ一１具有协同作用，包括神经保护，可能替代ＩＧＦ一１治疗糖尿病自主神经病变。对大血管并发症的研究显示全身ＩＧＦ一１的过表达或心脏特异性的ＩＧＦ．１受体的过表达能够预防糖尿病心肌病的发生。但也有一些研究提示ＩＧＦ一１万方数据
在糖尿病性动脉粥样硬化中起病理性作用。
转化生长因子一ｐ１（ＴＧＦ—ｐ１）强有力的诱导组织纤维化。在糖尿病中，高血糖、ＡＧＥｓ、ＡＮＧ一１１、脂质和氧化应激的产物增加ＴＧＦ一１３１的表达嵋２Ｉ。在１型和２型糖尿病中，ＴＧＦ一１３１中和抗体改善肾功能和肾脏结构。
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）也是一种促纤维化细胞因子，可能介导糖尿病慢性并发症的发生。ＴＧＦ。１３１、高血糖、机械牵拉、ＡＧＥｓ均可增加ＣＴＧＦ在皮肤、肾脏和心脏的表达。在糖尿病肾病模型中，抗炎药物如阿司匹林能够阻断糖尿病导致的ＣＴＧＦ的增加和肾小球系膜细胞的增殖。ＣＴＧＦ抗体改善糖尿病肾病患者微量白蛋白尿，并且耐受性良好心３｜。
血管生长因子（ＶＥＧＦ）已被发现是糖尿病视网膜血管新生的重要介导怛４｜。近来的研究也发现ＶＥＧＦ在糖尿病其他并发症中有重要作用嵋５｜。由于ＶＥＧＦ对细胞生长具有重要作用，目前对于ＶＥＧＦ对糖尿病肾病的作用研究结果存在不一致性。有研究提示在成年小鼠肾脏足细胞过表达ＶＥＧＦ—Ａ导致。肾小球损伤，ＶＥＧＦ拮抗剂在糖尿病肾病大鼠模型改善早期肾脏损伤。针对ＶＥＧＦ受体信号的处理，包括在足细胞敲除ＦＬＴ－１受体或应用ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂ＳＵ５４１６，发现能够在糖尿病保护肾脏。但也有一些相反的结果，例如应用人类化的ＶＥＧＦ抗体阿瓦斯丁，导致糖尿病肾病患者蛋白尿的进展。在视网膜病变进行的研究提示ＶＥＧＦＲｌ可能是视网膜病变重要的治疗靶点。２…。
五、环氧合酶（ＣＯＸ）
ＣＯＸ是一个酶家族，包括ＣＯＸ．１、ＣＯＸ．２、ＣＯＸ．３。ＣＯＸ促进前列腺素的合成，如前列腺素、前列环素和血栓素。在糖尿病，ＣＯＸ一２抑制剂已被发现对糖尿病神经病变有益。在啮齿类动物，向鞘内注射ＣＯＸ一２抑制剂能改善痛觉过敏。选择性ＣＯＸ．２失活改善心肌氧化应激和炎症，改善糖尿病心肌纤维化。在视网膜病变，ＣＯＸ一２抑制剂使视网膜氧合正常化，预防血管新生。选择性ＣＯＸ一２抑制剂尼美舒利改善糖尿病大鼠后肢内皮功能障碍‘２７。２８ｊ。
六、ＮＦ．ＫＢ
ＮＦ．ＫＢ是一种转录因子，是糖尿病慢性并发症的重要调节因子。在糖尿病、高血糖、过量的活性氧簇（ＲＯＳ）、诱导型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）激活和晚期糖基化终产物（ＡＧＥｓ）刺激ＮＦ—ＫＢ转位到核内，介导许多靶基因的转录，包括血管紧张素原、细胞因子、黏附分子等‘２８－２９］。
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５７１
研究表明ＮＦ－ＫＢ参与糖尿病肾病早期巨噬细胞的募集和浸润。吡咯烷二巯基氨甲酸（ＰＤＴＣ）是ＮＦ—ＫＢ抑制剂，已在糖尿病肾病和非糖尿病肾病的模型中显示具有肾脏保护作用，但因具有毒性无法作为临床用药。二甲双胍、阿司匹林、维生素Ｂ衍生物、肌肽和噻唑烷二酮类能够减少ＮＦ—ＫＢ的激活。由于ＮＦ—ＫＢ参与多种必要的细胞生理过程，抑
制ＮＦ—ＫＢ的治疗方式在糖尿病患者中未被充分研究‘３０Ｉ。
七、Ｔｏｌｌ样受体
Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是一个模式识别受体家族，有许多不同的配体，包括脂多糖（ＬＰＳ）、高迁移率族蛋白Ｂ１（ＨＭＧＢｌ）和来自于坏
死细胞的ＤＮＡ片段。ＴＬＲｓ在固有免疫和适应性免疫中均具有作用。ＴＬＲｓ也介导许多针对宿主分子的反应，包括活性氧（ＲＯＳ）、糖基化终末产物（ＲＡＧＥ）配体（ＨＭＧＢｌ）、组织基质破坏的产物和热
休克蛋白（ＨＳＰ）。因此，ＴＬＲｓ被认为是许多病理情况、感染性疾病、自身免疫和神经变性性疾病，以及
癌症的中心３１ｏ。对啮齿动物糖尿病模型的研究发
现ＴＬＲ２缺陷的小鼠不发生慢性炎症和糖尿病肾病。ＴＬＲ４敲除的小鼠糖尿病的炎症状态减弱。在
ＡｐｏＥ敲除小鼠，ＴＬＲ２和ＴＬＲ４是主动脉内膜泡沫细胞产生所必需。
ＴＬＲｓ也被发现存在于哺乳动物的神经系统，包括胶质细胞、神经元和神经祖细胞，因此推测ＴＬＲｓ可能也在神经病变和视网膜病变中起作用，但尚需
进一步的研究。
八、展望
多数研究目前已发现慢性炎症与糖尿病慢性并
发症发生相关。但炎症参与慢性并发症发生的具体
机制仍不清楚，一些研究结果存在争议和矛盾，同时，研究多数局限于细胞和动物模型研究，缺少人体本身的研究。因此，尚需在上述领域进一步研究，以明确炎症与糖尿病慢性并发症之问的关系，寻找有效干预糖尿病慢性并发症的新途径。
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Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１０，５３：１４６１—１４７１．
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ｐｌａｓｍａａｎｄＦｅｎａｌｒｅｎｎｉｎ
ｉｎ
ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＪＬａｂＣｌｉｎ
（收稿Ｅｔ期：２０１３－０８．１５）
２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
Ｍｅｄ，２００２，１４０：３５ｌ－３５７．
（本文编辑：张远明）
Ｔ细胞免疫在肥胖状态下脂肪组织炎症发生中的作用
程靳李霞周智广
近年来，肥胖的发病率在全球范围内迅速增加，它与糖尿病、心脑血管疾病以及感染和肿瘤的发生都有着密切的关联，给人类社会造成了巨大的经济、
本文要点
・肥胖状态下内脏脂肪组织炎症与胰岛素抵抗、２型糖尿病的发生发展之间存在着密切关联
・ＣＤ。＋Ｔ细胞和ＣＤ。＋Ｔ细胞通过各自不同的机制对脂肪组织炎症反应进行调节
・调节性Ｔ淋巴细胞介导的免疫耐受作用减弱可能是上述炎症反应得以产生、维持的重要原因
心理负担。目前，针对肥胖的研究已经深人到分子层面，结果提示，肥胖所致的胰岛素抵抗是上述并发症产生和发展的中心环节，而肥胖状态下内脏脂肪
组织中的低度、慢性炎症反应则被认为是其导致胰
岛素抵抗的重要病理生理机制¨Ｊ。研究表明，天然免疫和获得性免疫在这一过程中均起到了重要的作用，其中，包括调节性Ｔ淋巴（Ｔｒｅｇ）细胞在内的Ｔ细胞免疫正越来越多地受到国内外学者的关注’２】。本文针对上述方面的研究进展做一简要综述。
一、肥胖状态下脂肪组织存在低度慢性炎症
病率也随之增高。Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ和ＳｐｉｅｇｅｌｍａｎＨ１也证实，ＴＮＦ—Ｏｔ是肥胖导致胰岛素抵抗过程中的关键因
子，减少内脏脂肪组织中ＴＮＦ一仅的表达能够增加机
在肥胖一炎症．胰岛素抵抗的发生、发展过程中，脂肪组织，尤其是内脏脂肪扮演了极为重要的角色。
Ｂｕｌｌ６等¨１的研究发现，与正常人相比，肥胖者内脏脂肪组织中肿瘤坏死因子一Ｏｔ（ＴＮＦ—ＯＬ）、白细胞介素（ＩＬ）－６、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）等炎症因子表达增加，
体对胰岛素的敏感性。这些发现首次提示了肥胖、
脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的发生发展之间存在着密切的关联ｐＪ。
进一步的研究表明，在肥胖状态下，由浸润于内
脏脂肪组织的巨噬细胞所分泌的ＴＮＦ一仅、ＩＬ－６、白介
相应地，其胰岛素抵抗、糖尿病和心脑血管疾病的发素一１１３（ＩＬ一１Ｂ）等炎症因子，以及脂肪细胞分泌的抵抗素（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）、瘦素（１ｅｐｔｉｎ）、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）等脂肪因子大量增多。ＴＮＦ．仅、ＩＬ－６等可以通过阻断胰岛素作用的关键信号通路，刺激肝细胞产生ＣＲＰ、血浆纤溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡｌ．１）
和重组人视黄醇结合蛋白４（ＲＢＰ－４）等因子，抑制
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ
ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１３．０９．０１３
基金项目：国家自然科学基金（８１０７０６７２）
作者单位：４１００１１长沙，中南大学湘雅二医院内分泌代谢科中南大学代谢内分泌研究所
万方数据