Unit9：多重耐药细菌感染
据历史记载, 细菌感染已经周期性地造成人口的重大伤亡。在“黑死病”期间，淋巴腺鼠疫爆发于1347 ～1351年。在亚洲和欧洲耶尔森氏鼠疫杆菌估计造成2500万人死亡。美国公共卫生署对1910年至1920年的统计数字表明, 这个世纪早期肺结核造成了每1000个美国公民中就有一人死亡。即使在今天, 主要在发展中国家, 结核分枝杆菌依然是死亡的主要原因由于单一的传染途径, 造成在世界范围内每年超过300万人死亡。
这样的不间断的微生物攻击贯穿脊椎动物进化过程, 已经激起了令人惊讶地复杂的防 护免疫系统的进化。伴随人类的出现, 它们最终到达这样的物种，即能设法协助先天性的和获得性免疫系统避开感染。通过利用微生物次级代谢物(抗生素）, 人类已经变得熟练于预防和医治许多先前致命的微生物疾病。
在接下来的几十年里, 抗感染药物的实用性为人类在恒量微生物攻击下增强他们的生存希望突然提供了避免自然的久经考验的, 生的死的进化范例的可能，那些成员，就是先前应该死的而现在借助于疫苗以及辅助免疫系统起作用去抵抗感染的抗生素辅助药物活得更长。事实上, 人类使用这些辅助剂可以看作是在他们的免疫防御系统中设计的进化示例。
自从亚历山大弗莱明青霉素的用处展示出来之后，一系列其他的从自然来源的抗生素紧接着蜂拥出现，其中一些证明适用于治疗疾病，通常是在化学修饰后以提高天然化合物的效力、安全性或药动学的性质。
在过去50年的大部分时间中，看上去药物科学对于细菌疾病而言占了很大的上风。一些制药企业和资助机构决定减少对抗生素在发现研究上的投入，因为看上去医生的抗菌药库已经有很多的库存。不过疾病的已经证明是另一种情况。
如今，多重抗生素耐药性病原体的出现率迅速上升引起了全球十分严重的关注。它的发展强调了在抗生素治疗选择性施加的压力下细菌数量的强大进化能力。
抗生素的耐药性 抗体问题可从革兰氏阳性菌（如大肠杆菌）及革兰氏阴性菌（如金黄色酿脓葡萄球菌）看到，但目前最关心的是后者的病原体。肺炎链球菌是一种呼吸性革兰氏阳性病菌，是它造成仅美国每年40000例死亡的原因。现在在许多国家耐青霉素的肺炎链球菌感染迅速流行上升，最糟糕的情况之一是匈牙利在1988-1989年经验定的的孩子中隔离开的70%的患者对青霉素有抵抗力。
细菌已经进化形成了多种策略来对抗抗生素作用——它们通过水解作用. 酰化反应、磷酸化反应或者核苷酸反应，使得抗生素失去活性。它们也会改变抗生素的靶标部位，还会通过降低膜的通透性，将药物主动泵出细胞外，从而减少细胞内的药物浓度。随着人们通过分子生物学和生物化学技术对耐药性机理认识的提高给西药化学家提供要求达到设法避免耐药性问题的目标。
对β—内酰胺药物（如青霉素）主要的抗性机制涉及内酰胺环形物酶的裂解。美替西林开发是因为它能够抵抗这种作用，及1961年出现的耐美替西林金黄葡萄球菌（MRSA ），仅两年后青霉素得到广泛使用。MRSA 菌株发生进化使得它们有额外的涉及细胞壁的生物合成的靶标蛋白质，并且改变了的蛋白质几乎对所有的β—内酰胺具有很低的亲和力。更糟的是，大部分MRSA 菌株对许多其他类型的抗生素也有耐药性，除了糖肽万古霉素。纵观全球，MRSA 菌株在日本（在那里有些医院60%的分离金黄色葡萄球菌是耐美替西林金黄色葡萄球菌）以及西班牙、法国、意大利和美国是非常棘手的问题，每个国家都有超过30%的发病率。 1988年万古霉素耐药肠球菌（VRE ）的出现是一个特别令人不安的里程碑（重大事件）。有些万古霉素耐药肠球菌至今没有可用抗生素来应对。在美国，肠球菌已经成为第二大最频繁遇到的临床获得性病原体，在那里肠球菌的发生率约占所有临床发病率的15%。出现对万古霉素的抵抗是因为D-丙氨酸-D-乳酸酯残余物（万古霉素与之结合得不好）已经代替了D-丙氨酸-D-丙氨酸残余物，此残余物出现于参与细胞壁生物合成的五肽前体物
的末端。
现在一个极大的担忧是，附于VRE 中糖肽如万古霉素的耐药性基因将会自然地传给金黄色葡萄球菌，这一点已由Willian noble 在伦敦托马斯医院经试验证明其可能。由于万古霉素是治疗MRSA 感染的最后的方法，
总结 人类使用抗生素极大地加速人类和细菌动态进化的相互影响。最近世界范围内的多耐药性的革兰氏阳性菌感染的快速增加强烈呼吁新的有治疗作用的需求。最新药剂描述可以给医师提供新的武器库。
通过基因组研究发现新细菌药物靶标, 以及我们理解细菌抵抗机制的改善为发现处理多药性抵抗细菌感染的新方法保持希望。如果给予足够的的时间, 细菌最终能够显影对任何新抗细菌剂的抵抗力. 可通过新的机制攻击病原体的那些药物可能会有降低快速产生耐药性的可能的趋势。
Unit9：多重耐药细菌感染
据历史记载, 细菌感染已经周期性地造成人口的重大伤亡。在“黑死病”期间，淋巴腺鼠疫爆发于1347 ～1351年。在亚洲和欧洲耶尔森氏鼠疫杆菌估计造成2500万人死亡。美国公共卫生署对1910年至1920年的统计数字表明, 这个世纪早期肺结核造成了每1000个美国公民中就有一人死亡。即使在今天, 主要在发展中国家, 结核分枝杆菌依然是死亡的主要原因由于单一的传染途径, 造成在世界范围内每年超过300万人死亡。
这样的不间断的微生物攻击贯穿脊椎动物进化过程, 已经激起了令人惊讶地复杂的防 护免疫系统的进化。伴随人类的出现, 它们最终到达这样的物种，即能设法协助先天性的和获得性免疫系统避开感染。通过利用微生物次级代谢物(抗生素）, 人类已经变得熟练于预防和医治许多先前致命的微生物疾病。
在接下来的几十年里, 抗感染药物的实用性为人类在恒量微生物攻击下增强他们的生存希望突然提供了避免自然的久经考验的, 生的死的进化范例的可能，那些成员，就是先前应该死的而现在借助于疫苗以及辅助免疫系统起作用去抵抗感染的抗生素辅助药物活得更长。事实上, 人类使用这些辅助剂可以看作是在他们的免疫防御系统中设计的进化示例。
自从亚历山大弗莱明青霉素的用处展示出来之后，一系列其他的从自然来源的抗生素紧接着蜂拥出现，其中一些证明适用于治疗疾病，通常是在化学修饰后以提高天然化合物的效力、安全性或药动学的性质。
在过去50年的大部分时间中，看上去药物科学对于细菌疾病而言占了很大的上风。一些制药企业和资助机构决定减少对抗生素在发现研究上的投入，因为看上去医生的抗菌药库已经有很多的库存。不过疾病的已经证明是另一种情况。
如今，多重抗生素耐药性病原体的出现率迅速上升引起了全球十分严重的关注。它的发展强调了在抗生素治疗选择性施加的压力下细菌数量的强大进化能力。
抗生素的耐药性 抗体问题可从革兰氏阳性菌（如大肠杆菌）及革兰氏阴性菌（如金黄色酿脓葡萄球菌）看到，但目前最关心的是后者的病原体。肺炎链球菌是一种呼吸性革兰氏阳性病菌，是它造成仅美国每年40000例死亡的原因。现在在许多国家耐青霉素的肺炎链球菌感染迅速流行上升，最糟糕的情况之一是匈牙利在1988-1989年经验定的的孩子中隔离开的70%的患者对青霉素有抵抗力。
细菌已经进化形成了多种策略来对抗抗生素作用——它们通过水解作用. 酰化反应、磷酸化反应或者核苷酸反应，使得抗生素失去活性。它们也会改变抗生素的靶标部位，还会通过降低膜的通透性，将药物主动泵出细胞外，从而减少细胞内的药物浓度。随着人们通过分子生物学和生物化学技术对耐药性机理认识的提高给西药化学家提供要求达到设法避免耐药性问题的目标。
对β—内酰胺药物（如青霉素）主要的抗性机制涉及内酰胺环形物酶的裂解。美替西林开发是因为它能够抵抗这种作用，及1961年出现的耐美替西林金黄葡萄球菌（MRSA ），仅两年后青霉素得到广泛使用。MRSA 菌株发生进化使得它们有额外的涉及细胞壁的生物合成的靶标蛋白质，并且改变了的蛋白质几乎对所有的β—内酰胺具有很低的亲和力。更糟的是，大部分MRSA 菌株对许多其他类型的抗生素也有耐药性，除了糖肽万古霉素。纵观全球，MRSA 菌株在日本（在那里有些医院60%的分离金黄色葡萄球菌是耐美替西林金黄色葡萄球菌）以及西班牙、法国、意大利和美国是非常棘手的问题，每个国家都有超过30%的发病率。 1988年万古霉素耐药肠球菌（VRE ）的出现是一个特别令人不安的里程碑（重大事件）。有些万古霉素耐药肠球菌至今没有可用抗生素来应对。在美国，肠球菌已经成为第二大最频繁遇到的临床获得性病原体，在那里肠球菌的发生率约占所有临床发病率的15%。出现对万古霉素的抵抗是因为D-丙氨酸-D-乳酸酯残余物（万古霉素与之结合得不好）已经代替了D-丙氨酸-D-丙氨酸残余物，此残余物出现于参与细胞壁生物合成的五肽前体物
的末端。
现在一个极大的担忧是，附于VRE 中糖肽如万古霉素的耐药性基因将会自然地传给金黄色葡萄球菌，这一点已由Willian noble 在伦敦托马斯医院经试验证明其可能。由于万古霉素是治疗MRSA 感染的最后的方法，
总结 人类使用抗生素极大地加速人类和细菌动态进化的相互影响。最近世界范围内的多耐药性的革兰氏阳性菌感染的快速增加强烈呼吁新的有治疗作用的需求。最新药剂描述可以给医师提供新的武器库。
通过基因组研究发现新细菌药物靶标, 以及我们理解细菌抵抗机制的改善为发现处理多药性抵抗细菌感染的新方法保持希望。如果给予足够的的时间, 细菌最终能够显影对任何新抗细菌剂的抵抗力. 可通过新的机制攻击病原体的那些药物可能会有降低快速产生耐药性的可能的趋势。