氯氮平是难治性精神分裂症的金标准药物，与其他抗精神病药物一样，氯氮平一个潜在的致命副作用就是精神抑制性恶性综合征（NMS）。其特征有肌肉僵硬、高热、自主神经不稳定、精神状态变化、白细胞增多和肌肉损伤（如肌酸激酶CK升高），致死率达到10%。
NMS精确的病理生理机制尚不清楚，一般认为是纹状体和下丘脑多巴胺D2受体阻滞致使脑内多巴胺活性减少而引起的。非典型的NMS症状不明显，肌酸激酶升高延迟，这种NMS的变体与氯氮平相关，如未及时发现会延误诊断和治疗，造成严重后果。
病例
V先生，67岁，有25年的精神分裂症病史，因精神病性症状和锥体外系副作用由全科医生转诊。他的病史包括原发性高血压、缺血性心脏病、Ⅱ型糖尿病、痛风和良性前列腺增生。对利培酮和喹硫平治疗无响应，之前住院时肌注利培酮50mg，两周一次。他最后一次使用利培酮是在2015年9月入院前2天，并开始给予氯氮平。常规检查未发现身体异常，基线测试显示肾功能、肝功能、全血细胞计数、C-反应蛋白和肌钙蛋白水平正常，心电图和超声心电图也正常。氯氮平滴定两周内无不良事件发生，出院时剂量为200mg/d。
出院后四天V先生突发高热、精神混乱、不稳定步态和尿失禁，进入急诊。检查发现，V先生发烧39.5℃，昏昏欲睡，无强直性的上肢震颤。血压稳定，但呼吸急促、流涎、潮红、皮肤苍白，轻度的心动过度。进一步检测发现具有急性肾损伤（GFR 29）：CK升高（845IU/l）、白细胞计数正常，氯氮平浓度590ng/ml。给予静脉注射液和抗生素，预防尿路感染。氯氮平剂量200mg/d，由于镇静而停药。
第二天，V先生的CK降至790IU/l，氯氮平浓度降至380ng/ml。精神病学检查可能属于非典型NMS，氯氮平被停药。第三天，CK进一步降低至180IU/l，尿镜检为阴性，确认非典型NMS的诊断，氯氮平和阴性尿镜检停止后症状得到改善。第七天，完全恢复。
讨论
非典型NMS可使诊断困难，延迟或错过治疗时机。没有肌肉僵硬、白细胞增多和自主神经不稳定的症状不代表没有NMS，相反，缺乏肌肉僵硬和震颤似乎是氯氮平诱导的NMS的独特信号。
另一个副作用——药物诱发的高热，也使非典型NMS的诊断复杂化，这显然是氯氮平所独有的。发热相关的报道在各个研究中差别较大，从5%到55%，这取决于研究方法的不同。然而，以前的观察表明，这种副作用在氯氮平使用的前两周内达到峰值。
需要注意的是，我们患者的不良药物反应是在联合用药的情况下，因为在NMS出现前，患者体内已存在治疗水平的利培酮。Su等人最近的一项研究发现，联合用药与NMS之间具有相关，但只有氟哌啶醇、阿立哌唑、氟哌噻吨与NMS的风险增加有关，利培酮、奥氮平或喹硫平与NMS无显著关联。
总之，我们的病例描述了氯氮平导致的NMS的非典型表现，诸如此类的病例易引起临床医生的误诊，还易引起医疗纠纷和法律诉讼。临床医生应加强对这种不典型NMS的认识，对急性药物反应要高度重视、严密观察，以便及早诊断和有效处理。另外，医生事前向家属及患者说明在接受治疗中可能出现的危险（NMS症状）并宣传有关知识，事后积极妥善处理，是避免或减少纠纷的有效措施。
参考文献
Cherry S, Siskind D, Spivak V, et al. Fever, confusion, acute kidney injury: is this atypical neuroleptic malignant syndrome following polypharmacy with clozapine and risperidone?[J]. Australasian Psychiatry, 2016: [**************]8
氯氮平是难治性精神分裂症的金标准药物，与其他抗精神病药物一样，氯氮平一个潜在的致命副作用就是精神抑制性恶性综合征（NMS）。其特征有肌肉僵硬、高热、自主神经不稳定、精神状态变化、白细胞增多和肌肉损伤（如肌酸激酶CK升高），致死率达到10%。
NMS精确的病理生理机制尚不清楚，一般认为是纹状体和下丘脑多巴胺D2受体阻滞致使脑内多巴胺活性减少而引起的。非典型的NMS症状不明显，肌酸激酶升高延迟，这种NMS的变体与氯氮平相关，如未及时发现会延误诊断和治疗，造成严重后果。
病例
V先生，67岁，有25年的精神分裂症病史，因精神病性症状和锥体外系副作用由全科医生转诊。他的病史包括原发性高血压、缺血性心脏病、Ⅱ型糖尿病、痛风和良性前列腺增生。对利培酮和喹硫平治疗无响应，之前住院时肌注利培酮50mg，两周一次。他最后一次使用利培酮是在2015年9月入院前2天，并开始给予氯氮平。常规检查未发现身体异常，基线测试显示肾功能、肝功能、全血细胞计数、C-反应蛋白和肌钙蛋白水平正常，心电图和超声心电图也正常。氯氮平滴定两周内无不良事件发生，出院时剂量为200mg/d。
出院后四天V先生突发高热、精神混乱、不稳定步态和尿失禁，进入急诊。检查发现，V先生发烧39.5℃，昏昏欲睡，无强直性的上肢震颤。血压稳定，但呼吸急促、流涎、潮红、皮肤苍白，轻度的心动过度。进一步检测发现具有急性肾损伤（GFR 29）：CK升高（845IU/l）、白细胞计数正常，氯氮平浓度590ng/ml。给予静脉注射液和抗生素，预防尿路感染。氯氮平剂量200mg/d，由于镇静而停药。
第二天，V先生的CK降至790IU/l，氯氮平浓度降至380ng/ml。精神病学检查可能属于非典型NMS，氯氮平被停药。第三天，CK进一步降低至180IU/l，尿镜检为阴性，确认非典型NMS的诊断，氯氮平和阴性尿镜检停止后症状得到改善。第七天，完全恢复。
讨论
非典型NMS可使诊断困难，延迟或错过治疗时机。没有肌肉僵硬、白细胞增多和自主神经不稳定的症状不代表没有NMS，相反，缺乏肌肉僵硬和震颤似乎是氯氮平诱导的NMS的独特信号。
另一个副作用——药物诱发的高热，也使非典型NMS的诊断复杂化，这显然是氯氮平所独有的。发热相关的报道在各个研究中差别较大，从5%到55%，这取决于研究方法的不同。然而，以前的观察表明，这种副作用在氯氮平使用的前两周内达到峰值。
需要注意的是，我们患者的不良药物反应是在联合用药的情况下，因为在NMS出现前，患者体内已存在治疗水平的利培酮。Su等人最近的一项研究发现，联合用药与NMS之间具有相关，但只有氟哌啶醇、阿立哌唑、氟哌噻吨与NMS的风险增加有关，利培酮、奥氮平或喹硫平与NMS无显著关联。
总之，我们的病例描述了氯氮平导致的NMS的非典型表现，诸如此类的病例易引起临床医生的误诊，还易引起医疗纠纷和法律诉讼。临床医生应加强对这种不典型NMS的认识，对急性药物反应要高度重视、严密观察，以便及早诊断和有效处理。另外，医生事前向家属及患者说明在接受治疗中可能出现的危险（NMS症状）并宣传有关知识，事后积极妥善处理，是避免或减少纠纷的有效措施。
参考文献
Cherry S, Siskind D, Spivak V, et al. Fever, confusion, acute kidney injury: is this atypical neuroleptic malignant syndrome following polypharmacy with clozapine and risperidone?[J]. Australasian Psychiatry, 2016: [**************]8