核心信息
相比于劳拉西泮，静脉注射地西泮起效及效应达峰速度更快，过度镇静的风险更低。
相比于劳拉西泮及奥沙西泮，地西泮在给药间期内发生戒断及反跳症状的风险更低。
即便针对老年或合并肝脏疾病患者，若能基于症状评估确定剂量，使用地西泮时也可避免持续过度镇静。
由于全身吸收情况难以预测，地西泮应避免肌注给药，必要时可考虑肌注咪达唑仑。
苯二氮?类药物可缓解及预防中重度酒精戒断相关症状及并发症，如自主神经功能亢进、激越、好斗、幻觉、惊厥、谵妄及死亡。针对酒精戒断患者，最常用的苯二氮?类药物包括劳拉西泮、氯氮?、奥沙西泮及地西泮。
很多人认为，上述苯二氮?类药物在治疗酒精戒断时并无优劣之分。然而，一项发表于2月CNS Drugs（影响因子4.910）的文章中，华盛顿大学医学院内科学系Steven J. Weintraub从多个角度出发，强烈推荐将地西泮作为多数情况下治疗酒精戒断的首选苯二氮?；与此同时，作者也指出了不宜应用地西泮的情况。以下为作者的主要观点：
酒精戒断反应的机制
酒精通过增强中枢神经系统抑制性神经递质GABA的活性，以及拮抗兴奋性神经递质谷氨酸发挥生理学效应。长期摄入酒精时，机体发展出应对上述抑制效应的适应机制：GABA介导的抑制功能下降，谷氨酸介导的兴奋功能上升；事实上，此时机体已处于潜在的过度兴奋状态，同时受到酒精抑制作用的制衡。
一旦突然停止饮酒，这一相对稳态被扰乱，即可引发显著的兴奋状态：机体出现酒精戒断的种种症状及并发症，从轻度震颤及焦虑，到惊厥和震颤谵妄，甚至死亡。
苯二氮?治疗酒精戒断的机制
选用苯二氮?的「四象限法」
（Preskorn SH. 2015）
与酒精类似，苯二氮?可刺激抑制性GABA信号通路，控制酒精戒断症状及缩短进程，也是目前唯一确认可预防戒断相关惊厥、震颤谵妄及死亡的药物类别。通过适宜的方式给予苯二氮?，有助于在控制症状的同时逐渐帮助机体恢复至无酒精存在时的状态。
尽管多种苯二氮?类药物均被证明有效，但临床使用最广泛的是劳拉西泮、氯氮?、奥沙西泮和地西泮。一种广泛存在的观点是，上述药物在用于酒精戒断症状时并无优劣之分。然而，既往的比较研究存在很多方法学局限，如多聚焦于病情相对较轻的患者，而存在戒断相关惊厥的患者往往被排除在外；针对不同药物使用相同的给药时间表，剂量及时间间隔固定等。因此，有必要针对具体苯二氮?类药物在酒精戒断中的应用进行回顾。
起始治疗
中重度酒精戒断的常见临床表现包括震颤、多汗、失眠、自主神经功能亢进、激越、幻觉、惊厥及谵妄，患者相当痛苦，可能伤及自身及他人，病情还可能快速恶化。静脉注射有助于快速缓解症状、控制行为及遏制病情恶化。另外，针对大部分存在震颤症状的患者，初始治疗也推荐静脉给予苯二氮?，以确保治疗的快速起效。
地西泮和劳拉西泮是最常用的静脉注射用苯二氮?。然而，地西泮的亲脂性更高，更容易穿越血脑屏障，快速发挥治疗效应。静脉给予劳拉西泮，效应达峰需要30分钟，而地西泮仅需5分钟。临床观察也显示，在静脉给予地西泮「一两分钟内」，疗效已经显著到「无法进行盲法设置」。在需要快速控制症状时，应首先考虑静脉注射地西泮，而非劳拉西泮。
不同中重度酒精戒断患者对苯二氮?剂量的需求差异很大，临床中一般首先采用相对保守的剂量，以避免过度镇静；这样一来，控制症状可能需要多次给药。从这一角度考虑，地西泮具有显著优势：该药可迅速达到最大治疗效应，有助于快速评估每次给药的疗效，在尽可能降低过度镇静风险的情况下控制症状。鉴于该药起效快速，在缓慢给药时观察疗效即可指导滴定。研究显示，在一分钟的时间内静脉注射地西泮，给药结束时即可通过脑电图观察到疗效。
与此形成鲜明对比的是，每次静脉给予劳拉西泮后，需要等待30分钟才可通过评估继续给药的必要性和安全性，进而升高病情进展的风险；若操之过急，劳拉西泮剂量则可能发生「溢出」，进而导致过度镇静。
地西泮效应快速达峰的优势在以下研究中首次得以呈现：所有受试者均为严重震颤谵妄患者，以至于全部需要机械约束。患者首先通过静脉注射地西泮负荷量10mg，随后静脉注射5mg地西泮，每5分钟给药一次，直至平静下来。所有患者均治疗成功，且未出现地西泮相关副作用。该研究显示，基于患者症状快速重复给予地西泮起效快速，且较为安全。
作者及其他研究者甚至推荐更为激进的给药方案。事实上，同一组作者还描述了一位酒精戒断患者的治疗过程：静脉注射地西泮40mg，每5分钟一次，连续7次。2014年的一项研究中，针对一组病情严重的酒精戒断患者额，地西泮静脉给药采用递进加量的方式，从最初10mg逐渐加量至最高120mg，每15分钟给药一次，直至达到适宜的镇静效果。这种方案看似激进，实则安全，因为地西泮效应快速达峰的特点为医生「先评估后给药」创造了条件，而在如此短的时间间隔内重复给予劳拉西泮则不安全。
在评估症状的基础上积极使用地西泮静脉注射，不仅可有效规避过度镇静的风险，还可显著减少严重酒精戒断患者对机械通气的需求。精神运动性激越控制不佳，或药物相关过度镇静，均可导致患者需要机械通气。
半衰期长=疗效持续时间长？
很多医生更倾向于使用劳拉西泮治疗酒精戒断，理由是劳拉西泮的消除半衰期较地西泮短，发生持续过度镇静的风险较低。这是对两者药物动力学的片面及错误理解。事实上，劳拉西泮的消除半衰期为10-20小时，而地西泮为30小时，且后者的代谢产物去甲地西泮同样具有活性，半衰期为90小时；然而，单次给予劳拉西泮的临床效应所持续的时间远长于等价剂量的地西泮。
之所以出现这一现象，是因为地西泮的亲脂性显著高于劳拉西泮，在体内的分布容积是后者的10倍以上。单次给药后，地西泮迅速穿越血脑屏障发挥疗效，但循环学及中枢神经系统中的药物很快再分布至外周组织，药物浓度下降，并缓慢释放。在这一时期内，由于分布容积较大，地西泮在中枢神经系统中的浓度并不高，可能并无显著的临床效应。
通过重复给药，地西泮及去甲地西泮的浓度逐渐上升至治疗水平，这似乎可能升高过度镇静的风险。然而，每次给药后数分钟内，地西泮疗效即可达峰，若先评估后给药，持续镇静风险则伴随着地西泮的再分布而显著降低。除非医生在未注意患者镇静程度的情况下重复给药，否则发生过度镇静的风险微乎其微。
静脉注射地西泮可能产生局部刺激。避免选用小静脉，如手背上的细微血管，以及避免注射过快，可将这一副作用降至最低。
维持治疗
使用地西泮治疗时，循环血及中枢神经系统中的地西泮及去甲地西泮水平呈平缓下降的趋势，从这一角度而言优于劳拉西泮：后者消除半衰期较短，其药物浓度波动更大，给药间隔期内发生击穿症状（breakthrough symptoms）及反跳现象的风险更高，发生更急骤，恶化也更快。研究显示，相比于地西泮，使用劳拉西泮治疗者再次出现的戒断症状、焦虑及抑郁更为突出，平均心率也更高。
还有研究显示，相比于使用短半衰期苯二氮?（如劳拉西泮及奥沙西泮）的患者，使用长半衰期苯二氮?（如地西泮及氯氮?）的患者发生惊厥的风险更低。令人印象深刻的是，地西泮组处于惊厥高危风险的患者无一人发生惊厥。据推测，劳拉西泮及奥沙西泮组惊厥发生比例之所以较高，可能与给药间隙药物浓度的快速衰减有关。
通过静脉注射快速控制病情后，通常会换用口服苯二氮?治疗，而长半衰期药物有助于患者平稳过渡至无药状态。相比于另一常用药物氯氮?，地西泮可更快实现达峰及穿越血脑屏障，代谢过程也更简单。相比而言，氯氮卓在肝脏氧化代谢后可生成多种活性代谢产物，多次给药后可逐渐蓄积，且其中至少一种代谢产物的镇静效应甚至比母药更强，导致最大镇静效应出现延迟且难以预测。因此，相比于口服地西泮，氯氮?起效更慢，且更难滴定。
然而，针对较轻的酒精戒断患者，氯氮?可能优于地西泮：其作用更为平缓温和，滥用潜力更低。
地西泮负荷
针对地西泮负荷的研究很多：口服地西泮10-20mg，每1-2小时一次，直至患者安静下来或进入轻度镇静状态。
6项研究探讨了地西泮负荷剂量针对酒精戒断的疗效：244名患者中，有至少96人存在谵妄。相比于按部就班的给药模式，采用地西泮负荷量的患者症状缓解更快，惊厥发生率更低，震颤谵妄的持续时间更短。此外，6项研究中无一例与地西泮相关的显著不良反应报告。综合静脉给药的证据，地西泮针对酒精戒断患者的疗效及安全性已得到充分验证。
老年人及肝病患者
对于老年人及肝病患者而言，地西泮及去甲地西泮的半衰期有所延长，而劳拉西泮和奥沙西泮则无变化。很多人认为，此时若使用地西泮治疗，发生持续过度镇静的风险难以接受，应优先选用劳拉西泮和奥沙西泮。然而，此时地西泮应被同等考虑，但需基于实际情况调整剂量，如同万古霉素应用于肾病患者时。事实上，针对这些群体，若基于具体情况灵活应变，上文所提及的地西泮的种种优点仍然成立。此时，口服负荷剂量具有独特优势。
地西泮针对上述群体的安全性已在上文提到的一项研究中得到了印证：该研究中，超过75%的患者罹患肝病；即便地西泮的平均总剂量超过200mg，研究仍无一例相关不良反应报告。一项针对51名住院肝硬化患者的研究中，仅有一名患者出现了可能与地西泮相关的不良反应（具体不详）。只要能够基于症状给药，没有理由回避针对上述群体使用地西泮，而该药在治疗中重度酒精戒断时仍颇具优势。
肌注苯二氮?
酒精戒断患者可能出现严重激越及好斗。若静脉注射难以实现或维持，则可能需要肌注起效快速的苯二氮?。肌注氯氮?起效较慢，应避免使用。肌注地西泮时，部分患者的全身吸收速率较慢且难以预测，也应避免使用。对于所有个体，肌注劳拉西泮后全身吸收较快且完全，但由于脂溶性相对较差，故起效较慢。
咪达唑仑是一种超短效苯二氮?，可有效治疗酒精戒断。在苯二氮?家族中，咪达唑仑的独特之处在于该药在低pH环境下呈水溶性，肌注吸收快；而在血浆pH环境下则具有高度脂溶性，可迅速穿越血脑屏障。因此，肌注咪达唑仑起效较快，在无法静脉给药且需快速起效时可加以应用。然而，咪达唑仑的作用持续时间很短，一旦患者镇静下来，则应给予更长效的药物。
结语
不同苯二氮?类药物有很多具有临床意义的差异。若能基于评估给药，地西泮则具有多方面的优势，老年人及肝病患者也可使用。然而，由于全身吸收情况难以预测，故应避免肌注地西泮；此时可考虑劳拉西泮，要求快速控制症状时则应选用咪达唑仑。
核心信息
相比于劳拉西泮，静脉注射地西泮起效及效应达峰速度更快，过度镇静的风险更低。
相比于劳拉西泮及奥沙西泮，地西泮在给药间期内发生戒断及反跳症状的风险更低。
即便针对老年或合并肝脏疾病患者，若能基于症状评估确定剂量，使用地西泮时也可避免持续过度镇静。
由于全身吸收情况难以预测，地西泮应避免肌注给药，必要时可考虑肌注咪达唑仑。
苯二氮?类药物可缓解及预防中重度酒精戒断相关症状及并发症，如自主神经功能亢进、激越、好斗、幻觉、惊厥、谵妄及死亡。针对酒精戒断患者，最常用的苯二氮?类药物包括劳拉西泮、氯氮?、奥沙西泮及地西泮。
很多人认为，上述苯二氮?类药物在治疗酒精戒断时并无优劣之分。然而，一项发表于2月CNS Drugs（影响因子4.910）的文章中，华盛顿大学医学院内科学系Steven J. Weintraub从多个角度出发，强烈推荐将地西泮作为多数情况下治疗酒精戒断的首选苯二氮?；与此同时，作者也指出了不宜应用地西泮的情况。以下为作者的主要观点：
酒精戒断反应的机制
酒精通过增强中枢神经系统抑制性神经递质GABA的活性，以及拮抗兴奋性神经递质谷氨酸发挥生理学效应。长期摄入酒精时，机体发展出应对上述抑制效应的适应机制：GABA介导的抑制功能下降，谷氨酸介导的兴奋功能上升；事实上，此时机体已处于潜在的过度兴奋状态，同时受到酒精抑制作用的制衡。
一旦突然停止饮酒，这一相对稳态被扰乱，即可引发显著的兴奋状态：机体出现酒精戒断的种种症状及并发症，从轻度震颤及焦虑，到惊厥和震颤谵妄，甚至死亡。
苯二氮?治疗酒精戒断的机制
选用苯二氮?的「四象限法」
（Preskorn SH. 2015）
与酒精类似，苯二氮?可刺激抑制性GABA信号通路，控制酒精戒断症状及缩短进程，也是目前唯一确认可预防戒断相关惊厥、震颤谵妄及死亡的药物类别。通过适宜的方式给予苯二氮?，有助于在控制症状的同时逐渐帮助机体恢复至无酒精存在时的状态。
尽管多种苯二氮?类药物均被证明有效，但临床使用最广泛的是劳拉西泮、氯氮?、奥沙西泮和地西泮。一种广泛存在的观点是，上述药物在用于酒精戒断症状时并无优劣之分。然而，既往的比较研究存在很多方法学局限，如多聚焦于病情相对较轻的患者，而存在戒断相关惊厥的患者往往被排除在外；针对不同药物使用相同的给药时间表，剂量及时间间隔固定等。因此，有必要针对具体苯二氮?类药物在酒精戒断中的应用进行回顾。
起始治疗
中重度酒精戒断的常见临床表现包括震颤、多汗、失眠、自主神经功能亢进、激越、幻觉、惊厥及谵妄，患者相当痛苦，可能伤及自身及他人，病情还可能快速恶化。静脉注射有助于快速缓解症状、控制行为及遏制病情恶化。另外，针对大部分存在震颤症状的患者，初始治疗也推荐静脉给予苯二氮?，以确保治疗的快速起效。
地西泮和劳拉西泮是最常用的静脉注射用苯二氮?。然而，地西泮的亲脂性更高，更容易穿越血脑屏障，快速发挥治疗效应。静脉给予劳拉西泮，效应达峰需要30分钟，而地西泮仅需5分钟。临床观察也显示，在静脉给予地西泮「一两分钟内」，疗效已经显著到「无法进行盲法设置」。在需要快速控制症状时，应首先考虑静脉注射地西泮，而非劳拉西泮。
不同中重度酒精戒断患者对苯二氮?剂量的需求差异很大，临床中一般首先采用相对保守的剂量，以避免过度镇静；这样一来，控制症状可能需要多次给药。从这一角度考虑，地西泮具有显著优势：该药可迅速达到最大治疗效应，有助于快速评估每次给药的疗效，在尽可能降低过度镇静风险的情况下控制症状。鉴于该药起效快速，在缓慢给药时观察疗效即可指导滴定。研究显示，在一分钟的时间内静脉注射地西泮，给药结束时即可通过脑电图观察到疗效。
与此形成鲜明对比的是，每次静脉给予劳拉西泮后，需要等待30分钟才可通过评估继续给药的必要性和安全性，进而升高病情进展的风险；若操之过急，劳拉西泮剂量则可能发生「溢出」，进而导致过度镇静。
地西泮效应快速达峰的优势在以下研究中首次得以呈现：所有受试者均为严重震颤谵妄患者，以至于全部需要机械约束。患者首先通过静脉注射地西泮负荷量10mg，随后静脉注射5mg地西泮，每5分钟给药一次，直至平静下来。所有患者均治疗成功，且未出现地西泮相关副作用。该研究显示，基于患者症状快速重复给予地西泮起效快速，且较为安全。
作者及其他研究者甚至推荐更为激进的给药方案。事实上，同一组作者还描述了一位酒精戒断患者的治疗过程：静脉注射地西泮40mg，每5分钟一次，连续7次。2014年的一项研究中，针对一组病情严重的酒精戒断患者额，地西泮静脉给药采用递进加量的方式，从最初10mg逐渐加量至最高120mg，每15分钟给药一次，直至达到适宜的镇静效果。这种方案看似激进，实则安全，因为地西泮效应快速达峰的特点为医生「先评估后给药」创造了条件，而在如此短的时间间隔内重复给予劳拉西泮则不安全。
在评估症状的基础上积极使用地西泮静脉注射，不仅可有效规避过度镇静的风险，还可显著减少严重酒精戒断患者对机械通气的需求。精神运动性激越控制不佳，或药物相关过度镇静，均可导致患者需要机械通气。
半衰期长=疗效持续时间长？
很多医生更倾向于使用劳拉西泮治疗酒精戒断，理由是劳拉西泮的消除半衰期较地西泮短，发生持续过度镇静的风险较低。这是对两者药物动力学的片面及错误理解。事实上，劳拉西泮的消除半衰期为10-20小时，而地西泮为30小时，且后者的代谢产物去甲地西泮同样具有活性，半衰期为90小时；然而，单次给予劳拉西泮的临床效应所持续的时间远长于等价剂量的地西泮。
之所以出现这一现象，是因为地西泮的亲脂性显著高于劳拉西泮，在体内的分布容积是后者的10倍以上。单次给药后，地西泮迅速穿越血脑屏障发挥疗效，但循环学及中枢神经系统中的药物很快再分布至外周组织，药物浓度下降，并缓慢释放。在这一时期内，由于分布容积较大，地西泮在中枢神经系统中的浓度并不高，可能并无显著的临床效应。
通过重复给药，地西泮及去甲地西泮的浓度逐渐上升至治疗水平，这似乎可能升高过度镇静的风险。然而，每次给药后数分钟内，地西泮疗效即可达峰，若先评估后给药，持续镇静风险则伴随着地西泮的再分布而显著降低。除非医生在未注意患者镇静程度的情况下重复给药，否则发生过度镇静的风险微乎其微。
静脉注射地西泮可能产生局部刺激。避免选用小静脉，如手背上的细微血管，以及避免注射过快，可将这一副作用降至最低。
维持治疗
使用地西泮治疗时，循环血及中枢神经系统中的地西泮及去甲地西泮水平呈平缓下降的趋势，从这一角度而言优于劳拉西泮：后者消除半衰期较短，其药物浓度波动更大，给药间隔期内发生击穿症状（breakthrough symptoms）及反跳现象的风险更高，发生更急骤，恶化也更快。研究显示，相比于地西泮，使用劳拉西泮治疗者再次出现的戒断症状、焦虑及抑郁更为突出，平均心率也更高。
还有研究显示，相比于使用短半衰期苯二氮?（如劳拉西泮及奥沙西泮）的患者，使用长半衰期苯二氮?（如地西泮及氯氮?）的患者发生惊厥的风险更低。令人印象深刻的是，地西泮组处于惊厥高危风险的患者无一人发生惊厥。据推测，劳拉西泮及奥沙西泮组惊厥发生比例之所以较高，可能与给药间隙药物浓度的快速衰减有关。
通过静脉注射快速控制病情后，通常会换用口服苯二氮?治疗，而长半衰期药物有助于患者平稳过渡至无药状态。相比于另一常用药物氯氮?，地西泮可更快实现达峰及穿越血脑屏障，代谢过程也更简单。相比而言，氯氮卓在肝脏氧化代谢后可生成多种活性代谢产物，多次给药后可逐渐蓄积，且其中至少一种代谢产物的镇静效应甚至比母药更强，导致最大镇静效应出现延迟且难以预测。因此，相比于口服地西泮，氯氮?起效更慢，且更难滴定。
然而，针对较轻的酒精戒断患者，氯氮?可能优于地西泮：其作用更为平缓温和，滥用潜力更低。
地西泮负荷
针对地西泮负荷的研究很多：口服地西泮10-20mg，每1-2小时一次，直至患者安静下来或进入轻度镇静状态。
6项研究探讨了地西泮负荷剂量针对酒精戒断的疗效：244名患者中，有至少96人存在谵妄。相比于按部就班的给药模式，采用地西泮负荷量的患者症状缓解更快，惊厥发生率更低，震颤谵妄的持续时间更短。此外，6项研究中无一例与地西泮相关的显著不良反应报告。综合静脉给药的证据，地西泮针对酒精戒断患者的疗效及安全性已得到充分验证。
老年人及肝病患者
对于老年人及肝病患者而言，地西泮及去甲地西泮的半衰期有所延长，而劳拉西泮和奥沙西泮则无变化。很多人认为，此时若使用地西泮治疗，发生持续过度镇静的风险难以接受，应优先选用劳拉西泮和奥沙西泮。然而，此时地西泮应被同等考虑，但需基于实际情况调整剂量，如同万古霉素应用于肾病患者时。事实上，针对这些群体，若基于具体情况灵活应变，上文所提及的地西泮的种种优点仍然成立。此时，口服负荷剂量具有独特优势。
地西泮针对上述群体的安全性已在上文提到的一项研究中得到了印证：该研究中，超过75%的患者罹患肝病；即便地西泮的平均总剂量超过200mg，研究仍无一例相关不良反应报告。一项针对51名住院肝硬化患者的研究中，仅有一名患者出现了可能与地西泮相关的不良反应（具体不详）。只要能够基于症状给药，没有理由回避针对上述群体使用地西泮，而该药在治疗中重度酒精戒断时仍颇具优势。
肌注苯二氮?
酒精戒断患者可能出现严重激越及好斗。若静脉注射难以实现或维持，则可能需要肌注起效快速的苯二氮?。肌注氯氮?起效较慢，应避免使用。肌注地西泮时，部分患者的全身吸收速率较慢且难以预测，也应避免使用。对于所有个体，肌注劳拉西泮后全身吸收较快且完全，但由于脂溶性相对较差，故起效较慢。
咪达唑仑是一种超短效苯二氮?，可有效治疗酒精戒断。在苯二氮?家族中，咪达唑仑的独特之处在于该药在低pH环境下呈水溶性，肌注吸收快；而在血浆pH环境下则具有高度脂溶性，可迅速穿越血脑屏障。因此，肌注咪达唑仑起效较快，在无法静脉给药且需快速起效时可加以应用。然而，咪达唑仑的作用持续时间很短，一旦患者镇静下来，则应给予更长效的药物。
结语
不同苯二氮?类药物有很多具有临床意义的差异。若能基于评估给药，地西泮则具有多方面的优势，老年人及肝病患者也可使用。然而，由于全身吸收情况难以预测，故应避免肌注地西泮；此时可考虑劳拉西泮，要求快速控制症状时则应选用咪达唑仑。