心力衰竭治疗药物的临床疗效评价

张朕华，等・心力衰竭治疗药物的临床疗效评价・

２０１１年第３２卷第７期

综述评论

・综述・

心力衰竭治疗药物的临床疗效评价

张朕华，梅其炳牛

（中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海２０００４０）

摘要：心力衰竭治疗药物发展较快，为心力衰竭的治疗提出了新的思路。本文综述重组人脑利钠肽、新型钙增敏剂、肾素

抑制剂和血管加压素受体拮抗剂及他汀类药物用于心力衰竭治疗的临床疗效及安全性评价研究。

关键词：心力衰竭：重组人脑利钠肽；钙增敏剂；肾素抑制剂：血管加压素受体拮抗剂；他汀类

中图分类号：Ｒ９７２＋．１；Ｒ５４１．６

文献标志码：Ａ文章编号：１６７２．９１８８（２０１１）０７．０４３３．０５

Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ

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心力衰竭（ＨＦ）是各种心脏结构或功能性疾病ｒｈＢＮＰ是利用重组ＤＮＡ技术合成的Ｂ型脑导致心室充血及射血功能受损而引起的一组综合利钠肽，通过与脑利钠肽受体（ＢＮＰＲ）结合，具征。近年来，全球ＨＦ患者人数迅速上升，据报道，有扩张动、静脉及冠脉，降低前后负荷；拮抗肾

美国ＨＦ病例占总人口的１．５％～２．０％，约为５００万，素．血管紧张素．醛固酮系统（鼬认Ｓ），促进排钠

且每年新增病例约为５０万，死亡病例约为２９万，利尿；拮抗去甲肾上腺素（ＮＡ）的心肌毒性，防止每年用于ＨＦ治疗的费用高达２００亿美元…。目前心肌细胞纤维化等药理学效应协３｜，主要用于急性传统的ＨＦ治疗药物临床应用尚存在诸多局限，如ＨＦ的治疗。该类药物目前上市的产品有奈西立肽利尿剂可能引起电解质紊乱，洋地黄易引起中毒等。（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ），其于２００１年８月获美国食品药品管理因此，更多有效的新型ＨＦ治疗药物的开发迫在眉局（ＦＤＡ）批准在美国上市，国内上市商品名为新

睫。本文综述近年上市或即将上市的新型ＨＦ治疗活素（冻干重组人脑利钠肽）。

药物及其临床评价研究。有关奈西立肽的临床疗效及安全性评价研究国

１重组人脑利钠肽（ｒ１１ＢＮＰ）

内外均有报道。２００８年公布的随机、双盲、安慰剂

对照研究ＦＵＳＩＯＮ．ＩＩ［４３，纳入９９１例病例［射血分

收稿日期：２０１０．１１－０２：修回日期：２０１１－０２—１４

作者简介：张朕华，硕士研究牛，专业方向：心血管药理及临床研究。数（ＬＶＥＦ）≤４０％，ＮＹＨＡ为ＩＩＩ．Ⅳ级，肌酐清除

通倍作者：梅其炳。药理评价研究中心主任，教授，博士生导师，从事率＜６０ｍＬ／ｍｉｎ］，结果显示，与安慰剂组相比，奈分子药理、心血管药卿及临床研究。

基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项（２００９ＺＸ０９０１－００７）

西立肽组［２，ｇ／ｋｇ静脉注射，继以０．０１“ｇ／（ｋｇ。ｍｉｎ）

万方数据

墨

综述评论

静脉滴注４～６ｈ，每周ｌ～２次，疗程为１２周］主要终点全因病死率分别为３６．７％、３６．８％，组间差异无统计学意义（ＨＲ为１．０３９５％ＣＩ，为０．８２～１．３；Ｐ＝０．７９）；次要终点（住院率、生存时间、出院时间等）差异亦未见统计学意义。与先前报道的ＦＵＳＩＯＮ．Ｉ及急性充血性ＨＦ处理的血管扩张研究（ＶＭＡＣ）的结果均有较大差异。奈西立肽治疗急性失代偿心衰（ＡＤＨＦ）患者的疗效与安全性的ＩＩＩ期临床研

究（ＡＳＣＥＮＤ．ＨＦ研究）ｂ１就本品对急性呼吸困难及患者３０天时的发病率和死亡率影响进行了评价，有关研究结果预计２０１１年公布。然而奈西立肽的临

床应用也尚存在着诸多局限，例如：①可能引起肾

功能损伤，Ｓａｃｋｎｅｒ－Ｂｅｍｓｔｅｉｎ等№ｏ荟萃分析了５项前瞻性临床研究，共纳入ｌ２６９例ＡＤＨＦ患者，结果显示，与对照组相比，奈西立肽组肾功能损害风

险明显增加；②剂量依赖性低血压ｂ１，可引起肾灌

注下降导致肾功能损伤。

２０１０年，历时１８月涉及２１８４例病例的国内新活素治疗ＨＦ的Ⅳ期临床研究＂１圆满完成，且该药已于２０１０年５月纳入中国心衰指南。研究表明，临床应用新活素治疗急性ＨＦ和慢性ＨＦ急性发作患者的安全性良好，患者均能较好耐受，不良事件发生率低，同时本品能明显改善ＨＦ患者呼吸困难状态，有一定利尿作用，有效降低血氨基末端脑钠肽前体（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）水平，改善患者血流动力学参数。

２新型钙增敏剂

新型钙增敏剂具有强心、扩血管双重作用，在增加心肌收缩力的同时，不增加心肌耗氧，其临床应用前景非常乐观。与传统强心药物不同，其主要通过增加心肌对Ｃａ２＋的敏感性发挥强心作用。该类药物上市产品有左西孟坦（１ｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ），该药

２００１年获得美国ＦＤＡ批准上市，为新型钙增敏剂和Ｃ．ＡＴＰ通道开放剂，具有增敏钙离子通道，增强心肌收缩力，且不引起心肌氧耗增加；促进Ｃ—

ＡＴＰ开放，引起血管平滑肌细胞超极化，扩张冠脉

万方数据

及外周血管；抑制心肌凋亡和降低心肌梗死面积等药理学效应埔。９１。

Ｍｅｂａｚａａ等ｕ州在９个国家，７５个中心开展

的前瞻、双盲随机临床研究（ｎ＝ｌ３２７）比较了左西孟坦与多巴酚丁胺治疗ＨＦ的疗效及安全性，研究结果显示，与多巴酚丁胺组相比，左西孟坦组［１２～２４Ｉ．ｔｇ／ｋｇ静脉注射１０ｍｉｎ，继以０．１～０．２

蚓（ｋｇ・ｍｉｎ）静脉滴注２４小时］主要终点（１８０天

全因病死率）及次要终点（３１天全因死亡率、住院治疗天数、２４小时呼吸困难程度）组间差异均无统计学意义（Ｐ＝－Ｏ．４０）；但研究发现左西孟坦组，心肌纤维化、低血钾、头痛等不良反应发生率高于多巴酚丁胺组，推测相关不良反应可能与其扩血管作用有关。Ｃｌａｅｓ等¨¨的多中心随机双盲Ⅳ期临床研

究结果显示，其与多巴酚了胺均能显著降低肺毛细

血管楔压（ＰＣＷＰ）、改善心脏指数及ＮＹＨＡ分级，但差异无统计学意义。其中左西孟坦组Ｂ型利钠

肽（ＢＮＰ）降低更为显著（卢０．０３），而在改善疲劳

（Ｐ＝－０．０１）、呼吸困难（Ｐ＝－ｏ．０４）及减少引起低血压事件（Ｐ＝－Ｏ．００７）方面，多巴酚丁胺更具优势。Ｄｅｌａｎｅｙ等ｎ２１对１９项随机临床研究的荟萃分析（３６５０例急性重度ＨＦ患者，评价左西孟坦与常规治疗相比的疗效）结果显示，与安慰剂相比，左西孟坦降低病死率（ＯＲ０．７５，９５％ＣＩ，０．６１～０．９２，Ｐ＝０．００５）及改

善血液动力学参数方面优于安慰剂及多巴酚丁胺。

他汀类药物具有抗炎、抗氧化、拮抗ＲＡＡＳ、防止心肌重塑等药理作用ｎ３以４｜，其有助于保护缺血心肌、预防ＨＦ的进展，但他汀类药物是否能改善ＨＦ患者的长期预后目前尚存争议。对比索洛尔用于心功能不全研究（ＣＩＢＩＳ—ＩＩ）Ｈ纠、缬沙坦Ｉ－ＩＦ试验（Ｖａｌ．ＨｅＦＴ）ｕ副、Ｉ－ＩＦ患者心源性猝死试验（ＳＣＤ・ＨｅＦＴ）‘１７｜、ＳＵＳ．ＣＨＦ［１８】、氨氯地平前瞻性、随机生存评估研究（ＰＲＡＩＳＥ）¨明等多项大规模随机对照研究的荟萃分析显示，与对照组相比，他汀类药物组全因病死率下降３１．４％，提示他汀类药物对降低ＨＦ

圈

３他汀类药物

张朕华，等・心力衰竭治疗药物的临床疗效评价・

患者病死率有益。最新一项大规模前瞻性国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究ＧＩＳＳ—ＨＦ拉伽已于２００９年公布结果，该研究比较了瑞舒伐他汀（ｎ＝２２８５，一日１０ｍｇ）与安慰剂（ｎ＝２２８９）治疗各种原因引起的ＨＦ的疗效，研究结果显示，瑞舒伐他汀组全因死亡率、住院率（２９％、５７％）与安慰剂组（２８％、５６％）差异并未见统计学意义的显著性。提示，瑞舒伐他汀虽能有效降低低密度脂蛋白．胆固醇（ＬＤＬ．Ｃ），但改善ＨＦ患者的长期预后尚证据不足。另一项回顾性临床研究晗¨显示，阿托伐他汀组（５５例）较对照组（５５例）死亡率明显下降（１９％对３６％），突发心肌梗死事件也有显著降低（５％对

２２％）。

最新研究ｕ４０显示，他汀类药物具有潜在不利

影响：①减少心肌辅酶Ｑ及硒蛋白水平，引起心肌损伤；②降低脂蛋白及胆固醇水平，减少其与内毒

素的结合，可能对ＨＦ患者预后不利。４血管加压素（Ａ、，Ｐ）受体拮抗剂

ＡＶＰ是一类神经肽类激素，可通过Ｇ蛋白．第

二信使途径参与机体体液平衡等多种生理功能的调节。ＡＶＰ受体拮抗剂能抑制ＡＶＰ．ＡＶＰＲ系统，促进血管扩张，降低后负荷，并抑制心肌重构；同时抑制。肾脏对水重吸收，预防充血性ＨＦ并发低钠血症恤．２３】。该类药物中上市的产品有托伐普坦（ｔｏｌｖａｐｔａｎ，Ｓａｍｓｃａ），该药由Ｏｔｓｕｋａ制药公司开发，２００９年获美国ＦＤＡ批准，用于治疗高容量性／等

容量性低钠血症——包括伴有ＨＦ、硬化症、抗利

尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的患者。

ＡＶＰ受体拮抗剂托伐普坦治疗ＨＦ疗效研究（ＥＶＥＲＥＳＴ）ｍ３共纳入４１３３病例，并随机分为

两组，托伐普坦组患者在ＨＦ标准治疗基础上加

用托伐普坦（ｎ－－２０７２，一日３０ｍｇ），对照组加用安慰剂，中位随访时间为９．９月。结果显示，托

伐普坦组病死率及心血管死亡或因ＨＦ住院联合

终点分别为２５．９％、４２．０％；安慰剂组为２６．３％、

４０．２％，两组差异均无统计学意义（ＨＲ，０．９８：

万方数据

２０１

１年第３２卷第７期

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９５％ＣＩ，０．８７～１．１１；ｐ＝－０．６８）、（ＨＲ，１．０４；９５％ＣＩ，０．９５～１．１４；户＝０．５５）。研究还显示，托伐普坦组第１天体重显著下降和第７天水肿显著改善、第ｌ天患者自评的呼吸困难亦显著改善，同时原有低钠血症患者经治疗后血钠水平显著升高。Ｂｅｎａｙａ等幢纠对１５个随机对照研究进行荟萃分析显示，与安慰剂相比，ＡＶＰ受体拮抗剂能显著加快血钠水平正常化，且用药并未增加不良反应的发生。提示，ＡＶＰ受体拮抗剂治疗ＨＦ合并低钠血症的应用前景乐观。但使用方法、长期疗效、如何限制液体摄入等问题需要更多临床研究的进一步评价。５肾素抑制剂

近年来，鼬蛆Ｓ系统抑制剂已成为ＨＦ患者的

首选治疗，其中血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）和血管紧张素受体拮抗剂（ＡＲＢ）是目前最常用的

Ｒ从Ｓ抑制剂。新型肾素抑制剂开发近年逐步成

熟，阿利吉仑（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）是全球首个上市的口服。肾素抑制剂，于２００７年获ＦＤＡ批准上市。与ＡＣＥＩ、ＡＲＢ增加肾素活性不同，阿利吉仑可抑制血浆肾素活性，抑制交感神经兴奋扩张血管，减轻心肌重构；同时抑制肾脏纤维化，保护肾脏功能，且不影响缓激肽的代谢，因此不会引起干咳和神经性水肿等不良反应‘掘２７｜。ＭｃＭｕｒｒａｙ等‘２８１的研究显示，阿

利吉仑（一日１５０ｍｇ）治疗后血浆ＢＮＰ显著下降，

与安慰剂相比，差异具有统计学意义（Ｐ＝－０．０１０６）。同时阿利吉仑能降低醛固酮水平且不影响机体的生化指标，促进排钠利尿。提示，阿利吉仑与ＡＣＥＩ或ＡＲＢ联用有良好的临床应用前景。目前仍需大

规模临床研究证实本品对心、肾保护作用及改善

ＨＦ症状与预后的作用。６展望

除上述各类药物外，腺苷受体抑制剂、抗细胞

因子治疗药物等新药用于ＨＦ治疗也都具有一定的临床应用前景，然而，目前各类药物大多仅显示出其对于血液动力学改善方面的优势，对于ＨＦ患者长期预后的改善优势尚不显著。结合现阶段ＨＦ的

墨

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治疗目的（改善症状、提高生活质龟和改善预后等），

有关临床研究应关注以下几个方面：①入组病例应

更多为早期并不严重的ＨＦ病例或心功能ＮＹＨＡ分级为Ｉ～ＩＩ级的ＨＦ患者，以观察新型ＨＦ治疗药

物短期改善临床症状、提高生活质量的疗效；②进

一步探索新型ＨＦ治疗药物的临床应用剂量，应用

时机及临床用药的安全性；⑨针对改善长期预后的

更多更大规模的多中心临床研究。

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２０１１年第３２卷第７期

综述评论

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Ｆａｉｌ，２００８，１（１）：１７．２４．

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国家食品药品监督管理局提醒关注细辛脑注射剂的严重过敏反应

（２０１ｌ－０６—１０）［２０１ｌ一０７—０４】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ

日前，国家药品不良反应监测中心发布第３８期《药品不良反应信息通报》，提示关注细辛脑注射剂引起严重过敏反应的问题。

细辛脑注射剂的主要成分是天南星科植物石菖蒲的提取物０【．细辛脑，剂型包括细辛脑注射液、注射用细辛脑、细辛脑氯化钠注射液三种。

２００４年１月１日至２０１１年２月２８日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库（以下内容称“病例报告数据库”）中有关细辛脑注射剂的病例报告数共计５６３１例。严重病例报告共计７１０例，主要不良反应／事件表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、喉水肿、紫绀、心悸等。

病例报告数据库中，有关细辛脑注射剂严重不良反应／事件病例报告中１４岁以下的儿童患者达４６６例，占严重病例的６５．６４％，尤其是６岁以下儿童严重病例较多，共３８７例，占全部儿童严重病例的８３．０５％。主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸团难等。

根据病例报告数据库信息分析情况，国家食品药品监督管理局建议：

１．医生在处方细辛脑注射剂前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用，

６岁以下儿童慎用。

２．严格按照说明书规定的用法用量给药，避免超剂量使用，尽量单独用药，在给药期间应密切观察，出现胸闷、呼吸困难等早期过敏症状应立即停药或给予适当的救治措施。

３．生产企业应完善产品说明书，增加相关安全性信息；加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性

信息及时传达给患者和医生；并开展上市后安全性研究。

万方数据

一

心力衰竭治疗药物的临床疗效评价

作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

张朕华，梅其炳， ZHANG Zheng-hua， MEI Qi-bing中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,上海,200040世界临床药物

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