药物的遗传学和基因组学
药物作用的当代观点在于识别介导药物在患者中作用的一系列分子：药物代谢酶，药物转运分子，药物靶点以及调节药物和靶点发生生物学相互作用的分子。这些分子大多数是蛋白质，因此编码基因的多样性可以解释是药物作用的多样性。 高盐饮食可能抑制ß受体阻滞剂治疗高血压的作用，低钾血症增加药物诱发QT 间期延长的危险性。
药代动力学
静脉推注药物导致用药后达到最大用药浓度，然后血药浓度随着时间推移而下降。描述药物浓度下降的一个参数是半衰期，及药物浓度消除50%所用的时间；两个半衰期以后，75%的药物被消除三个半衰期后87.5%的药物被消除。 清除是药物定量消除的最有效的途径。清除可以视为任何事时间段药物清除的容积。清除可以具有器官的特异性（肾脏清除，肝脏清除或全身清除重复给药时药物达到稳态，即在任何时间段内药物清除率与吸收率相等。消除半衰期不仅描述一种药物的消除，同时还描述一种药物累计达到稳态所需要的时间。区分经过4——5个消除半衰期达到的稳定血药浓度与可能需要跟长时间才能获得的稳态药物作用十分重要。对某些药物来说在分子靶点作用后即可产生临床效应如硝酸甘油治疗心绞痛，小普钠降低血压和拟交感神经类药物治疗休克。在其他情况下，药物效应随血药浓度下降，但存在延迟，。一个活性代谢物识货的药物效应所必须的。即使你跟药物相应从分子靶点转换化为生理终点所需要的时间。华法林对维生素K 依赖凝血因子合成的抑制作用最终导致期望的INR 水平增高，这种期望效应尽在凝血因子水平下降后才发生。药物渗透进入细胞内或其他发生作用的组织位点可能是药物发生作用前所必须的；这被广泛引用解释胺碘酮负荷剂量给要与产生作用时间延迟。 实施药物治疗时的药代动力学的原则
生物利用度和剂量调整
一些药物在进入人体循环前发生广泛的代谢，以致产生治疗效应所需药物剂量大大超过该药物静脉给药所需剂量。因此，小剂量普萘洛尔所能产生的减慢心率效应等同于较大口服剂量所观察到的的作用。事实上普萘洛尔吸收良好，呆在进入体循环前在肠道和肝脏放生了广泛的代谢。另一个人例子是胺碘酮，其生化特点使得口服给药时生物利用度仅%——50%（该药物为高脂溶性因而在水中溶解度受限）。因此静脉推注0.5mg/min相当于口服1.5——2mg/d
分布
迅速分不能改变药物治疗发生作用的方式。当利多卡因静脉给药时在缓慢消除前显示一个显著而迅速的分布相。结果在单剂量推注后，利多卡因的抗心律失常作用短暂且迅速消失。围绕这个问题，较高剂量的给药因导致计量的相关毒性，故常常被禁用。因此，利多卡因在间隔10-20分钟后以3-4mg/kg的负荷剂量给药。如静脉推注（50~100mg/5~10min） 清除机制
药物在体内消除的机制为代谢和排泄。虽然肝外代谢（循环中，肠道，肺和肾脏）正越来越多被发现，但是药物代谢最多还是发生在肝脏。“I 期”药物代谢一般涉及特定药物氧化酶对药物的氧化，该过程更只是药物更具有水溶性（因而更可能被肾脏排泄）。另外，药物或其代谢产物常常与特定的化合物结合“Ⅱ期”增强水溶性；这些结合反应可同时被特定的转化酶所催化。
接到药物代谢最普遍的酶学系统是P450超家族，称为CYPs 。多种CYPs 在人体肝脏和其他
组织内表达。药物作用多样性的一个原因主要是CYP 活性的多变性，即由于CYP 表达的多样性和(或) 基因变量改变CYP 活性。在人体肝脏和肠道内最多的CYP 是CYP3A4合一个密切相关的异构体CYP3A5。这些CYPs 参加超过50%临床常用药物的代谢。CYP3A 的活性在个体间的差异较大。
在药物代谢和消除中重要的蛋白质
蛋白质
底物
红霉素，克拉霉素，奎尼丁，美
西律
大多数苯二氮卓类抗焦虑药 环孢霉素A ，他克莫司
许多抗病毒药
HMGCoA 还原酶抑制剂（阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，不
包括普法他汀） 许多钙通道阻滞剂 一些ß受体阻滞剂： 普萘洛尔，噻吗洛尔，美托洛尔，
卡维地洛 普罗帕酮
地昔帕明和其他三环抗抑郁剂
可待因 右美沙芬
华法林 苯妥英 甲苯氨啶脲 格列本脲 氯沙坦，厄贝沙坦
奥美拉唑 美芬妥英 那非那韦
相互作用的药物 抑制剂：
抗病毒药：利托那韦和其他，胺碘酮 红霉素，克拉霉素 同康错，伊曲康挫 许多钙通道阻滞剂
诱导剂： 利福平
依法韦仑，奈韦拉平
苯妥英 吡格列酮
抑制剂： 胺碘酮 氟西汀 奎尼丁 帕罗西汀 诱导剂： 利福平 抑制剂： 胺碘酮 扎鲁司特 诱导剂： 利福平 巴比妥类
抑制剂： 胺碘酮 奎尼丁 酮康挫 红霉素 伊曲康唑 维拉帕米 环孢素
遗传学
CYP3A4 CYP3A5
在活体内作用具有高
度可变性
编码区域的基因多态性在CYP3A5常见；在黑人中较白人中更为
多见
编码区域的基因多态性在CYP3A4不常见
CYP2D6
描述为功能等位基因多从丢失在白种和黑种人群中常见 亚洲人群红描述为功能等位基因减少
杂合子对功能等位基因更常见显示为酶活性下降，可能降低华法林所需的剂量 纯合子所需的华法林
剂量非常低 在亚洲人群中PM 表
型常见
CYP2C9
CYP3C9
P-糖蛋白
地高辛 非索非那丁 环孢素，他克莫司 许多抗癌药物 许多抗病毒药物
DNA 基因多态性常
见；
N-乙酰基普利卡因胺
转移酶
肼屈嗪 异烟肼
在心血管药物多变药效学中所涉及的DNA 基因多样性
药物
延长QT 间期药物
基因 KCNH2/KCNE2
所报道的关系
KCNE2 TB8A 患者发生尖端扭转室速的风险增加 KCNE1 D85N SCN5A S1102Y 患者发生监督啊扭转室速风险增加
心率减慢或血压下降的程度发生改变
在DD 个体反应性下降 在DD 个体反应性增加 低密度脂蛋白降低作用多变 动脉粥样硬化消退多变 高密度脂蛋白升高多变 降脂作用多变 体外抗血小板作用多变 在黑人种抗高血压效应 在抗高血压治疗中心肌梗死或脑卒中发生率多变血压反应多变
ACE 抑制剂导致咳嗽
延长QT 间期药物 KCNQ1 MinK
ß受体阻滞剂 ACE 抑制剂 ß受体阻滞剂 氟伐他汀 普伐他汀 雌激素 降脂治疗 抗血小板治疗 阿米洛利 利尿剂 ACE 抑制剂
ß1和ß2肾上腺素受体 ACE ACE
ABCA1运载体 LDL 受体 对氧磷酶 胆固醇脂转运蛋白 雌激素受体 肝酯酶
血小板糖蛋白Ⅲa 上皮细胞钠离子通道 ɑ内收蛋白 缓激肽B2受体
药效学和药物反应的基因学
即使没要药物动力学的差异，药物也能产生不同的作用。这种差异来自于与药物相互作用产生有益和不良效应的分子靶点的差异，或药物靶点发生相互作用的广阔生物学环境的差异。阐述这一点的简单的例子就是药物作用不同的一个常见机制：溶栓治疗的作用在无溶栓患者中的表现不同于急性冠脉血栓形成患者；洋地黄的1致心律失常作用取决于血钾浓度；硝酸盐扩张动脉作用对冠心病心绞痛患者有益，但对主动脉狭窄患者来说却是一种灾难。 ACE=血管紧张素转换酶
Β1和β2受体的基因多态性与β受体阻滞剂和激动剂在减慢心率的控制血压作用上的差异有关。有关肿瘤的基因类型决定治疗反应的一个例子是抗癌药物赫赛汀，它仅在不表达受体赫赛汀受体的肿瘤患者中有效；因为该药物同时具有潜在的蒽环类抗生素相关的心脏毒性，所以受体阴性还设可避免治疗的毒性反应。
ACE 基因包括一个决定ACE 活性的常见基因多态性。DD 人群，为D 等位基因的纯合子，具有较高的血浆ACE 活性，因此较Ⅱ型人群具有更高的加压肽血管浓度。发生心力衰竭时
DD 患者较Ⅱ型或ID 型患者预后差，但对β受体阻滞剂反应更好。几乎可以肯定，该作用并不反映β受体阻滞剂与ACE 蛋白之间存在直接的相互作用；可能由于ACE 基因多态性直接改变了β受体阻滞剂β受体发生作用的环境从而改善了心力衰竭患者的预后。
药物相互作用：机制及例子
机制 降低生物利用度
药物 地高辛
相互作用药
物 抗酸剂
效应
由于吸收减少导致地高辛作用下降 通过消除代谢地高辛的肠道菌群，一些抗生素可增加地高辛的生物利用度。注意：一些抗生素可同时干扰P-糖蛋白（在肠道和其他地方表达），另一个作用提高地高辛浓度。 由于代谢增加导致药物作用消失
CYP2C9底物华法林，除苯妥英外，具有相
似作用 减少华法林需要量
减少氯沙坦向其活性代谢产物的转化，降低
抗高血压效应
增加生物利用度 地高辛 抗生素
诱导肝脏代谢
CYP3A 底物：
奎尼丁 美西律 维拉帕米 环孢素 CYP2C9: 华法林 氯沙坦
苯妥因 利福平 巴比妥类 麦芽汁 胺碘酮 苯妥英
抑制肝脏代谢
CYP3A 底物：
奎尼丁 环孢素 酮康挫 HMG-CoA 还伊曲康挫 原酶抑制剂： 红霉素 洛伐他汀，辛克拉霉素 伐他汀，阿托一些钙通道伐他汀，不包阻滞剂 括普伐他汀 一些HIV 蛋西沙比利，特白酶抑制剂 非那定，阿司
咪唑 CYP2D 底物： Β受体阻滞剂 普罗帕酮 地昔帕明 可待因 P-糖蛋白底物：地高辛
发生药物毒性反应导致危险增加
奎尼丁 氟西汀
增加β受体阻滞作用
增加不良反应
止痛作用下降（由于活性代谢产物吗啡的生
物转化合成失败）
抑制药物转运
胺碘酮 奎尼丁 维拉帕米 环孢素 伊曲康挫
地高辛毒性
红霉素
肾小管转运： 多非利特 单胺转运酶底
物 阿司匹林+华
法林
药代动力学相互
作用
非自体类抗炎
药物 抗高血压药物 延长QT 间期的抗心律失常
药物 补钾药 昔多芬
维拉帕米 西米替丁 三环类抗抑郁类药
华法林 非自体类抗炎药物 利尿剂 血管紧张素转化酶抑制
剂 硝酸盐类
轻度增加血药浓度和QT 效应
钝化抗高血压作用
增加治疗性抗栓作用：增加出血危险性
增加胃肠道出血危险 降压作用丢失
由于利尿剂诱发低血钾，增加发生尖端扭转
性室速的危险性
药代动力学相互
作用
高血钾
扩血管作用增加并持久：增加心肌缺血风险
药物的遗传学和基因组学
药物作用的当代观点在于识别介导药物在患者中作用的一系列分子：药物代谢酶，药物转运分子，药物靶点以及调节药物和靶点发生生物学相互作用的分子。这些分子大多数是蛋白质，因此编码基因的多样性可以解释是药物作用的多样性。 高盐饮食可能抑制ß受体阻滞剂治疗高血压的作用，低钾血症增加药物诱发QT 间期延长的危险性。
药代动力学
静脉推注药物导致用药后达到最大用药浓度，然后血药浓度随着时间推移而下降。描述药物浓度下降的一个参数是半衰期，及药物浓度消除50%所用的时间；两个半衰期以后，75%的药物被消除三个半衰期后87.5%的药物被消除。 清除是药物定量消除的最有效的途径。清除可以视为任何事时间段药物清除的容积。清除可以具有器官的特异性（肾脏清除，肝脏清除或全身清除重复给药时药物达到稳态，即在任何时间段内药物清除率与吸收率相等。消除半衰期不仅描述一种药物的消除，同时还描述一种药物累计达到稳态所需要的时间。区分经过4——5个消除半衰期达到的稳定血药浓度与可能需要跟长时间才能获得的稳态药物作用十分重要。对某些药物来说在分子靶点作用后即可产生临床效应如硝酸甘油治疗心绞痛，小普钠降低血压和拟交感神经类药物治疗休克。在其他情况下，药物效应随血药浓度下降，但存在延迟，。一个活性代谢物识货的药物效应所必须的。即使你跟药物相应从分子靶点转换化为生理终点所需要的时间。华法林对维生素K 依赖凝血因子合成的抑制作用最终导致期望的INR 水平增高，这种期望效应尽在凝血因子水平下降后才发生。药物渗透进入细胞内或其他发生作用的组织位点可能是药物发生作用前所必须的；这被广泛引用解释胺碘酮负荷剂量给要与产生作用时间延迟。 实施药物治疗时的药代动力学的原则
生物利用度和剂量调整
一些药物在进入人体循环前发生广泛的代谢，以致产生治疗效应所需药物剂量大大超过该药物静脉给药所需剂量。因此，小剂量普萘洛尔所能产生的减慢心率效应等同于较大口服剂量所观察到的的作用。事实上普萘洛尔吸收良好，呆在进入体循环前在肠道和肝脏放生了广泛的代谢。另一个人例子是胺碘酮，其生化特点使得口服给药时生物利用度仅%——50%（该药物为高脂溶性因而在水中溶解度受限）。因此静脉推注0.5mg/min相当于口服1.5——2mg/d
分布
迅速分不能改变药物治疗发生作用的方式。当利多卡因静脉给药时在缓慢消除前显示一个显著而迅速的分布相。结果在单剂量推注后，利多卡因的抗心律失常作用短暂且迅速消失。围绕这个问题，较高剂量的给药因导致计量的相关毒性，故常常被禁用。因此，利多卡因在间隔10-20分钟后以3-4mg/kg的负荷剂量给药。如静脉推注（50~100mg/5~10min） 清除机制
药物在体内消除的机制为代谢和排泄。虽然肝外代谢（循环中，肠道，肺和肾脏）正越来越多被发现，但是药物代谢最多还是发生在肝脏。“I 期”药物代谢一般涉及特定药物氧化酶对药物的氧化，该过程更只是药物更具有水溶性（因而更可能被肾脏排泄）。另外，药物或其代谢产物常常与特定的化合物结合“Ⅱ期”增强水溶性；这些结合反应可同时被特定的转化酶所催化。
接到药物代谢最普遍的酶学系统是P450超家族，称为CYPs 。多种CYPs 在人体肝脏和其他
组织内表达。药物作用多样性的一个原因主要是CYP 活性的多变性，即由于CYP 表达的多样性和(或) 基因变量改变CYP 活性。在人体肝脏和肠道内最多的CYP 是CYP3A4合一个密切相关的异构体CYP3A5。这些CYPs 参加超过50%临床常用药物的代谢。CYP3A 的活性在个体间的差异较大。
在药物代谢和消除中重要的蛋白质
蛋白质
底物
红霉素，克拉霉素，奎尼丁，美
西律
大多数苯二氮卓类抗焦虑药 环孢霉素A ，他克莫司
许多抗病毒药
HMGCoA 还原酶抑制剂（阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，不
包括普法他汀） 许多钙通道阻滞剂 一些ß受体阻滞剂： 普萘洛尔，噻吗洛尔，美托洛尔，
卡维地洛 普罗帕酮
地昔帕明和其他三环抗抑郁剂
可待因 右美沙芬
华法林 苯妥英 甲苯氨啶脲 格列本脲 氯沙坦，厄贝沙坦
奥美拉唑 美芬妥英 那非那韦
相互作用的药物 抑制剂：
抗病毒药：利托那韦和其他，胺碘酮 红霉素，克拉霉素 同康错，伊曲康挫 许多钙通道阻滞剂
诱导剂： 利福平
依法韦仑，奈韦拉平
苯妥英 吡格列酮
抑制剂： 胺碘酮 氟西汀 奎尼丁 帕罗西汀 诱导剂： 利福平 抑制剂： 胺碘酮 扎鲁司特 诱导剂： 利福平 巴比妥类
抑制剂： 胺碘酮 奎尼丁 酮康挫 红霉素 伊曲康唑 维拉帕米 环孢素
遗传学
CYP3A4 CYP3A5
在活体内作用具有高
度可变性
编码区域的基因多态性在CYP3A5常见；在黑人中较白人中更为
多见
编码区域的基因多态性在CYP3A4不常见
CYP2D6
描述为功能等位基因多从丢失在白种和黑种人群中常见 亚洲人群红描述为功能等位基因减少
杂合子对功能等位基因更常见显示为酶活性下降，可能降低华法林所需的剂量 纯合子所需的华法林
剂量非常低 在亚洲人群中PM 表
型常见
CYP2C9
CYP3C9
P-糖蛋白
地高辛 非索非那丁 环孢素，他克莫司 许多抗癌药物 许多抗病毒药物
DNA 基因多态性常
见；
N-乙酰基普利卡因胺
转移酶
肼屈嗪 异烟肼
在心血管药物多变药效学中所涉及的DNA 基因多样性
药物
延长QT 间期药物
基因 KCNH2/KCNE2
所报道的关系
KCNE2 TB8A 患者发生尖端扭转室速的风险增加 KCNE1 D85N SCN5A S1102Y 患者发生监督啊扭转室速风险增加
心率减慢或血压下降的程度发生改变
在DD 个体反应性下降 在DD 个体反应性增加 低密度脂蛋白降低作用多变 动脉粥样硬化消退多变 高密度脂蛋白升高多变 降脂作用多变 体外抗血小板作用多变 在黑人种抗高血压效应 在抗高血压治疗中心肌梗死或脑卒中发生率多变血压反应多变
ACE 抑制剂导致咳嗽
延长QT 间期药物 KCNQ1 MinK
ß受体阻滞剂 ACE 抑制剂 ß受体阻滞剂 氟伐他汀 普伐他汀 雌激素 降脂治疗 抗血小板治疗 阿米洛利 利尿剂 ACE 抑制剂
ß1和ß2肾上腺素受体 ACE ACE
ABCA1运载体 LDL 受体 对氧磷酶 胆固醇脂转运蛋白 雌激素受体 肝酯酶
血小板糖蛋白Ⅲa 上皮细胞钠离子通道 ɑ内收蛋白 缓激肽B2受体
药效学和药物反应的基因学
即使没要药物动力学的差异，药物也能产生不同的作用。这种差异来自于与药物相互作用产生有益和不良效应的分子靶点的差异，或药物靶点发生相互作用的广阔生物学环境的差异。阐述这一点的简单的例子就是药物作用不同的一个常见机制：溶栓治疗的作用在无溶栓患者中的表现不同于急性冠脉血栓形成患者；洋地黄的1致心律失常作用取决于血钾浓度；硝酸盐扩张动脉作用对冠心病心绞痛患者有益，但对主动脉狭窄患者来说却是一种灾难。 ACE=血管紧张素转换酶
Β1和β2受体的基因多态性与β受体阻滞剂和激动剂在减慢心率的控制血压作用上的差异有关。有关肿瘤的基因类型决定治疗反应的一个例子是抗癌药物赫赛汀，它仅在不表达受体赫赛汀受体的肿瘤患者中有效；因为该药物同时具有潜在的蒽环类抗生素相关的心脏毒性，所以受体阴性还设可避免治疗的毒性反应。
ACE 基因包括一个决定ACE 活性的常见基因多态性。DD 人群，为D 等位基因的纯合子，具有较高的血浆ACE 活性，因此较Ⅱ型人群具有更高的加压肽血管浓度。发生心力衰竭时
DD 患者较Ⅱ型或ID 型患者预后差，但对β受体阻滞剂反应更好。几乎可以肯定，该作用并不反映β受体阻滞剂与ACE 蛋白之间存在直接的相互作用；可能由于ACE 基因多态性直接改变了β受体阻滞剂β受体发生作用的环境从而改善了心力衰竭患者的预后。
药物相互作用：机制及例子
机制 降低生物利用度
药物 地高辛
相互作用药
物 抗酸剂
效应
由于吸收减少导致地高辛作用下降 通过消除代谢地高辛的肠道菌群，一些抗生素可增加地高辛的生物利用度。注意：一些抗生素可同时干扰P-糖蛋白（在肠道和其他地方表达），另一个作用提高地高辛浓度。 由于代谢增加导致药物作用消失
CYP2C9底物华法林，除苯妥英外，具有相
似作用 减少华法林需要量
减少氯沙坦向其活性代谢产物的转化，降低
抗高血压效应
增加生物利用度 地高辛 抗生素
诱导肝脏代谢
CYP3A 底物：
奎尼丁 美西律 维拉帕米 环孢素 CYP2C9: 华法林 氯沙坦
苯妥因 利福平 巴比妥类 麦芽汁 胺碘酮 苯妥英
抑制肝脏代谢
CYP3A 底物：
奎尼丁 环孢素 酮康挫 HMG-CoA 还伊曲康挫 原酶抑制剂： 红霉素 洛伐他汀，辛克拉霉素 伐他汀，阿托一些钙通道伐他汀，不包阻滞剂 括普伐他汀 一些HIV 蛋西沙比利，特白酶抑制剂 非那定，阿司
咪唑 CYP2D 底物： Β受体阻滞剂 普罗帕酮 地昔帕明 可待因 P-糖蛋白底物：地高辛
发生药物毒性反应导致危险增加
奎尼丁 氟西汀
增加β受体阻滞作用
增加不良反应
止痛作用下降（由于活性代谢产物吗啡的生
物转化合成失败）
抑制药物转运
胺碘酮 奎尼丁 维拉帕米 环孢素 伊曲康挫
地高辛毒性
红霉素
肾小管转运： 多非利特 单胺转运酶底
物 阿司匹林+华
法林
药代动力学相互
作用
非自体类抗炎
药物 抗高血压药物 延长QT 间期的抗心律失常
药物 补钾药 昔多芬
维拉帕米 西米替丁 三环类抗抑郁类药
华法林 非自体类抗炎药物 利尿剂 血管紧张素转化酶抑制
剂 硝酸盐类
轻度增加血药浓度和QT 效应
钝化抗高血压作用
增加治疗性抗栓作用：增加出血危险性
增加胃肠道出血危险 降压作用丢失
由于利尿剂诱发低血钾，增加发生尖端扭转
性室速的危险性
药代动力学相互
作用
高血钾
扩血管作用增加并持久：增加心肌缺血风险