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医学遗传学(Medical Genetics)：遗传学与医学结合产生的边缘学科，研究疾病产生的遗传机制、遗传方式及其诊治和预防的策略和措施。
遗传图：又称连锁图，是以遗传多态性（遗传标记）为位标，以遗传学距离cM为图距制作的基因图。 RFLP，STR，SNP。
物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记，以序列长度kb/Mb为距离的基因组图。
遗传病（Genetic diseases）：遗传物质发生突变所引起的疾病。
遗传病分类：
★ 染色体病：染色体数目和结构异常→自然流产。
★ 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式)→儿童。
★ 多基因病：遗传因素&环境因素共同作用。
★ 体细胞遗传病：体细胞 → 肿瘤／癌。
★ 线粒体病：能量代谢 → 神经肌肉 → 母系遗传。
遗传学史上的里程碑
1865 Mendel → 豌豆→分离律和自由组合律
1902 Garrod → 尿黑酸尿症→先天性代谢缺陷
1926 Morgan → 果蝇→染色体
1953 Watson & Crick → DNA双螺旋结构
1956 Pauling → 镰状细胞贫血症→分子病
1969 Pardue → 分子杂交
1972 Berg → 体外DNA重组
1977 Sanger → 双脱氧核苷酸法→DNA测序
1985 Mullis → PCR →体外DNA扩增
2003 HGP → 解译人类遗传密码
人类基因组计划的宗旨
⏹ 破译DNA序列中蕴藏的全部信息。
⏹ 揭示人体生理和病理过程的分子基础。
⏹ 逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质。
⏹ 为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。
人类基因组研究成果表明:
（1）基因数量少得惊人，约2-2.5万；
（2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”；
（3）三分之一重复序列为“垃圾”DNA；
（4）个体间99.99％的基因序列相同。种族歧视毫无根据。
医学生为什么要学习《医学遗学》？
⏹ 基础医学与临床医学之间的桥梁课程。
⏹ 遗传病对人类健康威胁仍在继续。
⏹ 掌握遗传病致病机理和诊断、防治策略；
⏹ 建立“基因型 → 表型” 等遗传思维；
⏹ 了解现代分子生物学基本技术。
⏹ 有利于我们认知和把握健康和疾病的生物学原理，对疾病本质认识的需要。
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⏹ 染色质：细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维。
⏹ 染色体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧密盘绕折叠的产物。
螺旋化
染色质 → 染色体
（分裂间期） （分裂期）
⏹ 染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。
染色体：DNA （deoxyribonucleic acid）
蛋白质 : 组蛋白（H1、H2A、H2B、H3、H4）
非组蛋白
⏹ 染色体的基本单位是核小体（Nucleosome）；
⏹ 核心颗粒：四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）各2个分子构成八聚体，外面围约146bp的核心 DNA； ⏹ 连接区：相邻两个核小体间由50-60bp的DNA相连，其上还结合1个组蛋白H1。
⏹ 染色体的四级结构
一级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来——串珠状纤维（÷7）
二级结构：串珠进一步螺旋化，每6个核小体一个螺旋——螺线管（直径30nm, ÷6)
三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化——超螺线管（直径0.4μm, ÷40)
四级结构:由超螺线管再缠绕折叠——中期染色体（两条染色单体 ）（直径1400nm,÷5）
染色质在间期细胞核中常染色质和异染色质
异染色质：
⏹ 组成型异染色质：位置，位于端粒，着丝粒或核仁组织区（NOR）;
⏹ 功能型/兼性异染色质：特定阶段由常染色质转变而成，X染色质。
性染色质和性染色体
⏹ 人染色体46条（23对），1-22对为常染色体，X染色体和Y染色体决定性别，称性染色体。
⏹ 在间期细胞核中，性染色体的异染色质部分显示的一种特殊结构→ 性染色质（sex-chromatin）。
X染色质（X-chromatin）
⏹ 正常女性的间期细胞核膜内缘有一染色较深、椭圆形、1μm大小的小体，称为X染色质，又称Barr小体。 ⏹ Barr小体（X染色质）数目= X染色体数-1
Y染色质
⏹ 用荧光染料使正常男性间期细胞核染色后，核内显示一个0.3μm大小的强荧光小体。
⏹ 实质为Y染色体长臂远端异染色质被染色的结果。
⏹ Y染色质（Y小体）数目= Y染色体数目
受精卵（ 1个细胞）→婴儿（约1012个细胞）→成年（约16×1014个细胞）
生命活动过程中有许多细胞死亡，由新细胞补充。
细胞分裂：有丝分裂，减数分裂
⏹ 有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞的过程。
特点： DNA/染色体复制1次；
细胞分裂1次→产生2个子细胞；
染色体数目仍是2n。
意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物质，从而保证机体所有细胞染色体数目的恒定。
细胞周期：细胞从上一个有丝分裂结束到下一个有丝分裂结束的全过程。
间期：G1期：RNA和蛋白质合成，是进入S期的前提；
S 期：DNA合成复制；
G2期：加速合成RNA和蛋白质，为M期准备。
分裂期 ：前期（prophase）：染色质折叠变粗，核仁、核膜消失；
中期（metaphase）：典型染色体，排列于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝粒相连；
后期（anaphase）：着丝粒纵裂、染色单体分别移向两极；
末期（telephase）：染色体移至两极并分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜凹陷。
减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。
特点：生殖细胞形成过程中（成熟分裂）；
染色体/DNA复制1次，细胞连续2次分裂；
形成精子或卵细胞；
染色体数目减半（二倍体 → 单倍体）。
包括：减数分裂Ⅰ＋减数分裂Ⅱ
意义：1）保持物种的稳定性: 2n → n → 2n；
2）染色体分离与随机分配——不同生殖细胞形成2种组合。
3）互换 → 基因重组，有利于DNA修复，基因组稳定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，增加了遗传物质的组合，遗传
物质的多样性，生物的多样性→进化。
4） X、Y染色体经减数分裂形成X、Y两类精子，决定受精卵性别，精、卵形态和功能不同，有利于受精。
5）减数分裂中，体现了分离律（后期I）、自由组合律（后期I）、互换（粗线期）的细胞学基础。 23
减数分裂Ⅰ
前期Ⅰ：细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期
中期Ⅰ：四分体排列形成赤道板，纺锤丝与着丝粒相连并朝向两极。
后期Ⅰ：同源染色体彼此分离（分离律），非同源染色体随机分配到子细胞中（自由组合律）。
末期Ⅰ：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞，染色体数目减半。
前期Ⅰ特点：
1、细线期（leptotene）
1）染色质—螺旋化—染色体（呈细丝状）；
2）染色体已复制，但看不到双重性；
3）染色体端粒开始与核膜附着斑相连；
2、偶线期（zygotene）
1）同源染色体发生配对→联会(synapsis) →联会复合体→二价体。
2）同源染色体（homologous chromosome）：是指大小、形态结构相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。
3、粗线期（pachytene）
1）染色体变粗→二价体→四分体（tetrad）。
2）非姐妹染色单体之间发生交换→交叉，染色体重组/基因重组，互换的细胞学基础。
4、双线期（dipleoid）
1）联会的同源染色体相互排斥，并分离。
2）互换后的染色体之间仍存交叉—交叉端化。
5、终变期（diakinnesis）
1）染色体高度螺旋化——短、粗。
2）核仁、核膜消失、纺锤体形成。
3）交叉移至末端——互换片段。
减数分裂Ⅱ
前期Ⅱ：核仁、核膜消失，每个C中有n个二分体。
中期Ⅱ：各二 分体排列在赤道板上。
后期Ⅱ：二分体着丝粒纵裂，形成染色单体，移向两极。
末期Ⅱ：单分体到达两极，形成两个（四个）子细胞。
精子发生三阶段： 卵子发生三阶段：
1）有丝分裂增殖期； 1）增殖期；
2）减数分裂期； 2）生长期；
3）精子形成／分化。 3）成熟期。
精子／卵子发生比较
1、产生配子数目不同：
1个精原细胞→4个精子
1个卵原细胞→1个卵子＋3个极体
2、减数分裂起始时段不同：
女性始于胚胎时期，男性始于青春期。
3、减数分裂停滞：精子无停滞
卵子两次停滞：前期Ⅰ双线期 出生后至青春期前
中期II 排卵后至受精前
4、形态功能变化：
卵子→大，贮存营养物质
精子→小，便于活动
⏹ 受精：指成熟获能后的精子与卵细胞结合形成受精卵的过程。
⏹ 发生部位：输卵管壶腹部。
染色体 → 基因的载体
基因 → 功能DNA片段
DNA：转录→RNA；翻译→蛋白质
⏹ 基因（gene）：DNA序列的一个功能片段。
⏹ 基因组（genome）：一个生物体含有全部遗传信息的DNA序列。
⏹ 人类基因组：是指人的所有遗传信息的总和，包含核基因组和线粒体基因组。
基因组范畴的演变
⏹ 20世纪20年代 → 单倍体细胞所含有的全套染色体。
⏹ 80年代 → 整套染色体包含的全部基因。
⏹ 基因组计划后 → 细胞全部基因DNA序列和非基因DNA序列的总和。
⏹ 线粒体基因组：组成：2个rRNA基因
22个tRNA基因
13个多肽编码基因
主要特征：环型双链DNA分子
无内含子
母系遗传
⏹ 基因序列：基因组中决定蛋白质的DNA序列：
两端为：起始密码(AT/UG)至终止密码(UAG、UGA和UAA)
起始密码和终止密码之间为可读框 (open reading frame , ORF )（一个可读框相当于一个基因）
⏹ 非基因序列
基因组中除基因以外的全部DNA序列，主要是基因间DNA序列。
⏹ 编码序列
编码RNA和蛋白质的DNA序列，即基因中的外显子(exon)序列
⏹ 非编码序列
基因中的内含子(intron)序列+旁侧序列+基因间序列
⏹ 单一序列
在基因组中只出现过一次的DNA序列，包括多数基因序列和非基因序列的单一序列
⏹ 重复序列
在基因组中重复出现的DNA序列。
⏹ 高度重复序列： rRNA基因 ；tRNA基因 ；短的非编码重复，如串联重复序列。
⏹ 串联重复序列（tandem repetitive sequence）：不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列； →长度：2～200bp；
→主要为卫星DNA。
卫星DNA
⏹ 氯化铯密度梯度离心时，因为DNA中GC和AT含量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带；
→该卫星带的DNA中GC含量少于主带；
→构成着丝粒、端粒和Y染色体长臂的异染色质区。
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• AD、AR、XD、XR系谱特点、代表疾病
• 动态突变的代表疾病
• 系谱分析：
（1）绘制系谱； （2）确定遗传方式；
（3）说明判断依据；（4）写出先证者及双亲基因型
基因座（Locus）: 指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。
等位基因（Alleles）: 在同源染色体的同一基因座上的基因。
复等位基因（Multiple Alleles）: 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。 纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子
（Homozygote）。
杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote)。
复合杂合子 （Compound heterozygote）：一个个体在一个特定的位点上有两个不同的突变等位基因，称为复合杂
合子。
双重杂合子（Double heterozygote）：在两个不同位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为双重杂合子。 基因型（genotype）：是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。 AA Aa aa
表现型（phenotype）：是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。
共显性（codominance） :一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。
外显率：一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比率，一般用百分率表示。
表现度：致病基因在不同个体表达程度（病情轻重程度）。
遗传印记：由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象。双亲的基因或染色体存在功能上的差异，是一种依赖
于配子来源的某些等位基因的修饰现象（如DNA甲基化）
早现遗传：某些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重的现象。 遗传异质性：相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。分为：基因座异质性 ; 等位基因异质性
基因座异质性：不同基因座上的不同基因突变引起的相同或相似的表型。例如先天性聋哑纯合患者之间婚配 → 正
常表型后代。
等位基因异质性：同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突变 → DMD（重）/BMD
（轻）。
交叉遗传（cross inheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的
传递。
连锁(linkage)：位于一条染色体上邻近位置的基因表现相伴随遗传的现象，称为连锁。
连锁群（linkage group） ：位于同一条染色体上的基因彼此间必然是相互连锁的，构成一个连锁群。
⏹ 在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的
两对等位基因之间的交换现象称为互换。
⏹ 互换率：等位基因之间发生交换的频率。
与等位基因之间的距离有关。
距离大，互换率高 ；距离小，互换率低。
互换率1% → 距离=1 cM （厘摩）
遗传学基本定律：分离律（提出：杂交实验；验证：测交实验）
自由组合律（验证：测交实验）
连锁互换律（果蝇杂交实验—完全连锁，不完全连锁、互换）
（连锁互换律：在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递
的规律称为连锁律；同源染色体上的等位基因之间的交换现象称为互
换律。
—— 在减数分裂过程中，同源染色体联会和交换是连锁和互换律的细胞
学基础。）
关于分离率（杂交实验）的假说：
● 细胞中含有控制性状发育的遗传因子；
● 体细胞中遗传因子成对存在，如RR，rr；
● 生殖细胞成熟过程中，成对的基因彼此分离，生 殖细胞中只有成对中的一个；
● 受精后合子中又恢复成对状态。
关于自由组合率：
生物在配子形成过程中，不同对的基因独立行动，可分可合是随机组合的，称为自由组合律，即孟德尔第二定律。 —— 在生殖细胞形成的减数分裂过程中非同源染色体随机组合进入生殖细胞，是自由组合律的细胞学基础。
系谱（pedigree）：从先证者入手，调查其家系所有成员的亲属关系及某性状或遗传病，按一定格式绘制成的图解。 先证者（proband）：家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。
单基因遗传病分类：
根据致病基因位于常染色体或性染色体，以及致病基因是显性或隐性，分为：
⏹ 常染色体显性遗传病 AD
⏹ 常染色体隐性遗传病 AR
⏹ X连锁显性遗传病 XD
⏹ X连锁隐性遗传病 XR
⏹ Y连锁遗传病
⏹ 线粒体遗传病
系谱（pedigree）：从先证者入手，调查其家系所有成员的亲属关系及某性状或遗传病，按一定格式绘制成的图解。 先证者（proband）：家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。
AD遗传病系谱特点
1. 连续遗传；
2. 患者双亲必有一方患病；
3. 患者同胞有1/2概率患病，男女发病概率相等；
4. 患者正常同胞的后代都正常；
5. 患者子代有1/2概率患病。
代表疾病 ：A型短指症
AD遗传病的不同类型
⏹ 完全显性（complete dominance）：杂合子（Aa）和纯合 子（AA）患者在表型上无差别（如上所述）。 ⏹ 其他特殊类型：
1. 不完全显性（incomplete dominance） 家族性高胆固醇血症
2. 共显性（codominance）人类ABO血型
3. 不规则显性（irregular dominance）（原因： 1. 外显率降低 遗传性红斑性肢痛病（EM）
2. 表现度不一致 Marfan综合征
4. 延迟显性（delayed dominance） 遗传性多囊肾，Huntington病
（遗传印记：父源性Chr.15微缺失 → Prader-Willi综合征（PWS））
母源性Chr.15微缺失 → Angelman综合征（AS）
5. 早现遗传（anticipation） 强直性肌营养不良
脊髓小脑共济失调
Huntington舞蹈病
脆性X染色体综合征
6. 从性遗传（sex-conditioned inheritance） 1.秃顶 2.原发性血色素病
限性遗传
⏹ 限性遗传：一种性状或遗传病的致病基因位于常染 色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由
于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一种性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递。
⏹ 代表疾病：子宫阴道积水
⏹ 属于AR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。 不完全显性 ：杂合子表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）之间，又称半显性。
共显性：一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。 共显性：eg:人类ABO血型
⏹ ABO血型系统：A、B、O和AB；
⏹ ABO血型由一组复等位基因（IA、IB 和i）控制；
⏹ 复等位基因：群体中一个基因座位上有三个或三个以上的等位基因，每个个体仅拥有其中的两个。
不规则显性：杂合子个体在不同的内外环境作用下可以表现出表型，也可以不表现相应表型，且表现程度也可以不
同，这种显性的传递方式呈现不规则
延迟显性：在生命的早期并不发病，到一定年龄后才表现出疾病
近亲婚配：在3~4代之内有共同祖先的个体之间的婚配。
亲缘系数：有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同等位基因的概率。
根据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别
AR遗传病系谱特点
⏹ 患者的双亲一般都不患病，但都是肯定的携带者；
⏹ 患者的同胞中有1/4的可能发病，且男女发病机会均等；
⏹ 往往是散发病例；
⏹ 近亲婚配时子女发病风险明显增高。
代表疾病 ：苯丙酮尿症（Phenylketonuria， PKU），白化病，先天性聋哑，
XR遗传病系谱特点
⏹ 男性患者远远多于女性；
⏹ 男性患者的兄弟有1/2几率患病，姐妹表型都正常，但1/2几率为携带者；
⏹ 由于交叉遗传，患者之间往往是兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等关系；
⏹ 很少看到女性患者，若观察到女患，有可能是以下几种情况——
代表疾病 ：甲型血友病，Duchenne型肌营养不良 DMD ，Gower 征， 红绿色盲，
XD遗传病系谱特点
⏹ 女患多于男患，约为男患的2倍，女患的病情较男患轻；
⏹ 患者双亲之一必患病；
⏹ 男患女儿全部患病，儿子全部正常；女患（杂合子）子女各有1/2患病；
⏹ 连续遗传。
代表疾病：抗维生素D佝偻病，
线粒体DNA的遗传特点
1. 半自主性—— 独立复制、转录和翻译，但大量线粒体蛋白质
由核基因组编码；
2. 所用遗传密码和通用密码不同—— 如UGA编码色氨酸；
3. 母系遗传—— 受精卵中线粒体绝大部分来自卵细胞；
4. 在减数分裂和有丝分裂都要经过复制分离—— 遗传瓶颈；
5. 杂质性与阈值效应；
6. 突变率极高—— 缺少组蛋白的保护，无损伤修复系统。
代表性线粒体遗传病：Leber遗传性视神经病，
性连锁遗传病包括X连锁遗传和Y连锁遗传，特点：
交叉遗传（cross inheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递。
全男性遗传（holandric inheritance）：男性的Y染色体只能由父亲传来，将来只能传给他的儿子，再由儿子传递给孙子。 （eg：多毛耳）
半合子（hemizygote）：男性只有一条X染色体， Y染色体上一般缺乏相应的等位基因，因此X染色体上的基因只有成对的等位基因中的一个，称为半合子。
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• 染色体数目畸变:
三倍体、四倍体、非整倍体及其原因；
• 结构畸变：
各类型缩写符号；缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位；
• 三体综合征（21、18、13）中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；5p-综合征；
• 性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；
• Lyon假说、X染色质、X染色体失活证据、Y染色质、核性别；
• 脆性X染色体、脆性位点、脆性X染色体综合征
染色体数目和结构的稳定是维持遗传稳定性的基础。
染色体异常可造成许多基因的增减，严重者可造成死胎或流产。能存活到出生的可发生多器官、系统受累的染色体病（亦称染色体异常综合征），或成为外表正常但携带异常染色体的平衡易位携带者，其携带的异常染色体会影响后代。
染色体异常综合征超过100种。
约50%的早期流产胎儿具有染色体异常；
人类新生儿中染色体异常的发生率为0.5%-1%；
人群中外表正常但携带异常染色体的比例为0.25%-0.47%。
染色体病已成为较常见且危害严重的疾病。
染色体形态：在染色体狭窄处是着丝粒(centromere,cen), 将染色体分为短臂(p)和长臂(q)。
端粒：位于染色体的两端是一种蛋白-DNA结构，含有TTAGGG六核苷酸重复延伸序列，其长短与细胞的寿命有关。作用：保护染色体不被降解；防止染色体末端融合，。
随体：位于近端着丝粒染色体（13～15，21、22）短臂末端介细丝连接的球状小体。细丝部位是rDNA基因所在部位，转录rRNA进而形成核仁。
核型：将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来所构成的图像。
1960年在美国丹佛召开首届国际细胞遗传学会议，讨论并确定了正常人核型的基本特征，即丹佛体制。 将人类染色体按照大小和着丝粒位置分为23对，7个组。
核型的描述 ：染色体总数， 性染色体
正常男性 ： 46 ，XY
正常女性 ： 46 ，XX
对标本的染色体进行检查分析，称为核型分析。
染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带
（Banding）。
主要的几种显带技术：Q显带，G-显带，R显带，C显带，N显带
G显带, 是最常用的染色体显带技术。其带纹与Q带相似。在光学显微镜下，Q显带所显示的亮带染成深色，而
暗带则染成浅色。染色体上大多数断裂点和重排发生在浅染带。
R显带：反G带。能够将染色体末端显示为易于识别的深带，对于研究染色体末端缺失或重排 特别有用
C显带：亦称着丝粒显带。特异显示着丝粒和副缢痕处的组成型异染色质，并使Y染色体长臂末端着色。 N显带：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区。
显带染色体的描述的相关术语：
界标（land mark)：每条染色体上稳定存在并具有显著形态学特征的指标，如着丝粒、端粒、某些恒定存在的带等。 区（region): 两个相邻界标之间的区域。
带（band)：染色体均由一系列序贯的带组成。
常规G显带中用于分析的染色体源于分裂中期细胞，因高度螺旋化而缩短，每套单倍体仅可显示约320条带。 高分辨显带：应用细胞分裂同步化等技术，可从早中期、前中期或晚前期细胞获得更长、带纹更丰富的染色体，每套单倍体染色体呈现出550～850条或更多带纹。
荧光原位杂交FISH的应用：
● 基因定位
● 基因扩增
● 检测染色体的数目和结构异常，进行遗传病的诊断和产前诊断。
染色体多态性：正常人群中染色体形态的微小变异。
染色体畸变：数目异常，结构畸变
精子或卵子为单倍体。
一个体细胞中染色体数为46条，为二倍体：2n。体细胞染色体数目偏离46条，即为染色体数目异常
1. 整倍体异常：
体细胞中染色体成组地增加，形成整倍体异常。 三倍体：体细胞中有三个染色体组。 形成原因：双雌受精和双雄受精
四倍体：体细胞中有四个染色体组。 形成原因：核内复制（染色体复制2次，细胞分裂1次）
核内有丝分裂（染色体正常复制1次，细胞未分裂）
非整倍体 （aneuploid ）
体细胞中染色体在46条基础上增、减1条或几条，分别称为超或亚二倍体，是临床上最常见的染色体数目异常。 单体（ monosomy ）： 某号染色体少一个拷贝。
如Turner综合征，45，X，是人类最常见的染色体单体综
征；对于常染色体而言，即便最小的21，22号的单体也难以存活。
三体（ trisomy）：某号染色体多一个拷贝。在人类染色体数目畸变中最常见。如21三体：47，XX，+21。 形成原因：1.不分离：即在细胞分裂时染色体不能正常分开；
1）减数分裂不分离 ：减数I不分离（成熟配子中，1/2含n＋1条染色体；另1/2含n-1条染
色体。正常受精后，胚胎中，1/2为超二倍体（2n+1），
1/2为亚二倍体（2n-1）。）
减数II不分离（成熟配子中：1/2为正常（n）；1/4含n+1条染色体，
1/4含n-1条染色体。正常受精后，胚胎中1/2为正常
二倍体，1/4为超二倍体（2n+1），1/4为亚二倍体
（2n-1）。）
2）有丝分裂不分离（卵裂不分离）：受精卵在卵裂初期发生姐妹染色单体不分离。
可产生由两种或三种细胞系构成的嵌合型个体（如47/45
或46/47/45）。
嵌合体：含有不同核型细胞系的个体称为嵌合体。
2.丢失：在有丝分裂进行到中至后期时，某一染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引至细胞的
一极，或者在向一极移动时，由于某种原因导致移动迟缓，发生后期延迟，二者均可导致该染
色单体无法参与新细胞核的形成而滞留在细胞质中，最终分解消失。
结果也可使个体形成嵌合体 :46/45
染色体结构畸变：在某种因素的作用下，染色体断裂（breakage）及随后的异常重接（rejoin）。
染色体结构畸变的描述方法
简式：仅用断裂点（breakpoint）来描述染色体的结构改变。按国际规定，需依次写明染色体总数，性染色体组成，之后用一个字母（如t）或三联字母（如del）来表示重排染色体的类型，并在括弧内注明相关染色体号，在
另一个括弧内注明断裂点所在的臂、区、带号。
详式：简式所采用的规定在详式中仍然适用。不同的是在最后的括弧中，不是描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。
• 常见的染色体结构畸变类型
1）缺失 deletion-del 简式 46，XX/ XY，del(1)(q21)
详式 46，XX/ XY，del（1）（pter→q21）
2）易位 translocation-t 简式：46，XY，t（2；5）（q21；q31）
详式：46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5qter； 5pter→5q31：：2q21→2qter）
相互易位 Reciprocal translocation
罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob
3）等臂染色体 isochromosome-i
4）插入 insertion-ins
5）倒位 inversion-inv
6）重复 duplication-dup
7）双着丝粒染色体 dicentric chromosome -dic
8）环状染色体 ring chromosome –r
罗伯逊易位(Robertsonian translocation)，（罗氏易位）又称着丝粒融合（centric fusion），指两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或附近发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体。 两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失。
平衡易位：两条非同源染色体发生交换后，基因组成保持不变，对基因表达和个体发育一般无明显影响。 平衡易位携带者：表型正常，具有平衡易位染色体的个体。
染色体异常综合征的普遍特点如下：
⏹ 生长发育迟缓（growth retardation）
⏹ 智力低下（mental retardation）
⏹ 特征性异常体征（specific somatic abnormalities）
Down 综合征
1866年，英国医生Langdon Down 首先描述该病的体征，以其名命名，故称Down syndrome 。法国的细胞遗传学家Lejeune 证实，患者核型中多了一条21 号染色体，故称为21三体综合征。
最早被确认也是最常见的人类染色体病
常染色体异常综合征
1. Down 综合征
2. 18三体综合征 （Edward 综合征）
3. 13三体综合征（Patau综合征）
-综合征）
易位型：约占5%。 常为年龄较轻的夫妇所生。其多余的21号染色体并非独立存在，而是易位到了另一条近端着丝粒染色体上（如14、13、15号等）。患者的染色体数仍为46条，称为假二倍体。
18三体综合征 （Edward 综合征）
（1）典型18三体：占80%。
核型：47，XX（XY），+ 18
原因： 减数分裂18号染色体不分离
（2）嵌合型： 占20%。
核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，
原因：卵裂过程18号染色体不分离，
13三体综合征（Patau综合征）
（1）典型13三体：占80.5%。
核型：47，XX（XY），+ 13
原因： 减数分裂13号染色体不分离
（2）嵌合型： 占5.9%。
核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+13
原因：卵裂过程13号染色体不分离
（3）易位型：占13.6%
核型： 46，XX（XY），-13，+t （13q;13q）(qter;qter)等
原因：双亲之一是平衡易位携带者。
5p-综合征
1963年Lejeune等首先发现该病。该病是缘于5号染色体短臂部分缺失，故又称之为5p-综合征
1）发病率：1/50 000
2）体 征：哭声象猫，特征性面容（幼时脸圆，后逐渐消瘦变为长脸） ，眼距宽，智力低下，部分患儿伴先天性心脏病。
3）核 型：46，XX（XY），del（5）（p15.1）
X染色质：正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体。 X染色体失活假说（Lyon 假说）内容：
⏹ X失活发生在胚胎生命早期
⏹ 失活是随机的
⏹ 失活是完全的
⏹ 失活是永久的和克隆式繁殖的
⏹ 莱昂化——嵌合体
Lyon 假说补充说明的问题
⏹ 如果一条X染色体有部分缺失，则该染色体优先失活；
⏹ 若个体存在常染色体和X染色体平衡易位，则其正常的X染色体优先失活；
⏹ 失活X染色体上的部分基因是有活性的；
⏹ 体细胞X染色体失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的；
⏹ 细胞中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在。
在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。因而使男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。
1
医学遗传学(Medical Genetics)：遗传学与医学结合产生的边缘学科，研究疾病产生的遗传机制、遗传方式及其诊治和预防的策略和措施。
遗传图：又称连锁图，是以遗传多态性（遗传标记）为位标，以遗传学距离cM为图距制作的基因图。 RFLP，STR，SNP。
物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记，以序列长度kb/Mb为距离的基因组图。
遗传病（Genetic diseases）：遗传物质发生突变所引起的疾病。
遗传病分类：
★ 染色体病：染色体数目和结构异常→自然流产。
★ 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式)→儿童。
★ 多基因病：遗传因素&环境因素共同作用。
★ 体细胞遗传病：体细胞 → 肿瘤／癌。
★ 线粒体病：能量代谢 → 神经肌肉 → 母系遗传。
遗传学史上的里程碑
1865 Mendel → 豌豆→分离律和自由组合律
1902 Garrod → 尿黑酸尿症→先天性代谢缺陷
1926 Morgan → 果蝇→染色体
1953 Watson & Crick → DNA双螺旋结构
1956 Pauling → 镰状细胞贫血症→分子病
1969 Pardue → 分子杂交
1972 Berg → 体外DNA重组
1977 Sanger → 双脱氧核苷酸法→DNA测序
1985 Mullis → PCR →体外DNA扩增
2003 HGP → 解译人类遗传密码
人类基因组计划的宗旨
⏹ 破译DNA序列中蕴藏的全部信息。
⏹ 揭示人体生理和病理过程的分子基础。
⏹ 逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质。
⏹ 为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。
人类基因组研究成果表明:
（1）基因数量少得惊人，约2-2.5万；
（2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”；
（3）三分之一重复序列为“垃圾”DNA；
（4）个体间99.99％的基因序列相同。种族歧视毫无根据。
医学生为什么要学习《医学遗学》？
⏹ 基础医学与临床医学之间的桥梁课程。
⏹ 遗传病对人类健康威胁仍在继续。
⏹ 掌握遗传病致病机理和诊断、防治策略；
⏹ 建立“基因型 → 表型” 等遗传思维；
⏹ 了解现代分子生物学基本技术。
⏹ 有利于我们认知和把握健康和疾病的生物学原理，对疾病本质认识的需要。
2
⏹ 染色质：细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维。
⏹ 染色体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧密盘绕折叠的产物。
螺旋化
染色质 → 染色体
（分裂间期） （分裂期）
⏹ 染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。
染色体：DNA （deoxyribonucleic acid）
蛋白质 : 组蛋白（H1、H2A、H2B、H3、H4）
非组蛋白
⏹ 染色体的基本单位是核小体（Nucleosome）；
⏹ 核心颗粒：四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）各2个分子构成八聚体，外面围约146bp的核心 DNA； ⏹ 连接区：相邻两个核小体间由50-60bp的DNA相连，其上还结合1个组蛋白H1。
⏹ 染色体的四级结构
一级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来——串珠状纤维（÷7）
二级结构：串珠进一步螺旋化，每6个核小体一个螺旋——螺线管（直径30nm, ÷6)
三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化——超螺线管（直径0.4μm, ÷40)
四级结构:由超螺线管再缠绕折叠——中期染色体（两条染色单体 ）（直径1400nm,÷5）
染色质在间期细胞核中常染色质和异染色质
异染色质：
⏹ 组成型异染色质：位置，位于端粒，着丝粒或核仁组织区（NOR）;
⏹ 功能型/兼性异染色质：特定阶段由常染色质转变而成，X染色质。
性染色质和性染色体
⏹ 人染色体46条（23对），1-22对为常染色体，X染色体和Y染色体决定性别，称性染色体。
⏹ 在间期细胞核中，性染色体的异染色质部分显示的一种特殊结构→ 性染色质（sex-chromatin）。
X染色质（X-chromatin）
⏹ 正常女性的间期细胞核膜内缘有一染色较深、椭圆形、1μm大小的小体，称为X染色质，又称Barr小体。 ⏹ Barr小体（X染色质）数目= X染色体数-1
Y染色质
⏹ 用荧光染料使正常男性间期细胞核染色后，核内显示一个0.3μm大小的强荧光小体。
⏹ 实质为Y染色体长臂远端异染色质被染色的结果。
⏹ Y染色质（Y小体）数目= Y染色体数目
受精卵（ 1个细胞）→婴儿（约1012个细胞）→成年（约16×1014个细胞）
生命活动过程中有许多细胞死亡，由新细胞补充。
细胞分裂：有丝分裂，减数分裂
⏹ 有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞的过程。
特点： DNA/染色体复制1次；
细胞分裂1次→产生2个子细胞；
染色体数目仍是2n。
意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物质，从而保证机体所有细胞染色体数目的恒定。
细胞周期：细胞从上一个有丝分裂结束到下一个有丝分裂结束的全过程。
间期：G1期：RNA和蛋白质合成，是进入S期的前提；
S 期：DNA合成复制；
G2期：加速合成RNA和蛋白质，为M期准备。
分裂期 ：前期（prophase）：染色质折叠变粗，核仁、核膜消失；
中期（metaphase）：典型染色体，排列于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝粒相连；
后期（anaphase）：着丝粒纵裂、染色单体分别移向两极；
末期（telephase）：染色体移至两极并分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜凹陷。
减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。
特点：生殖细胞形成过程中（成熟分裂）；
染色体/DNA复制1次，细胞连续2次分裂；
形成精子或卵细胞；
染色体数目减半（二倍体 → 单倍体）。
包括：减数分裂Ⅰ＋减数分裂Ⅱ
意义：1）保持物种的稳定性: 2n → n → 2n；
2）染色体分离与随机分配——不同生殖细胞形成2种组合。
3）互换 → 基因重组，有利于DNA修复，基因组稳定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，增加了遗传物质的组合，遗传
物质的多样性，生物的多样性→进化。
4） X、Y染色体经减数分裂形成X、Y两类精子，决定受精卵性别，精、卵形态和功能不同，有利于受精。
5）减数分裂中，体现了分离律（后期I）、自由组合律（后期I）、互换（粗线期）的细胞学基础。 23
减数分裂Ⅰ
前期Ⅰ：细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期
中期Ⅰ：四分体排列形成赤道板，纺锤丝与着丝粒相连并朝向两极。
后期Ⅰ：同源染色体彼此分离（分离律），非同源染色体随机分配到子细胞中（自由组合律）。
末期Ⅰ：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞，染色体数目减半。
前期Ⅰ特点：
1、细线期（leptotene）
1）染色质—螺旋化—染色体（呈细丝状）；
2）染色体已复制，但看不到双重性；
3）染色体端粒开始与核膜附着斑相连；
2、偶线期（zygotene）
1）同源染色体发生配对→联会(synapsis) →联会复合体→二价体。
2）同源染色体（homologous chromosome）：是指大小、形态结构相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。
3、粗线期（pachytene）
1）染色体变粗→二价体→四分体（tetrad）。
2）非姐妹染色单体之间发生交换→交叉，染色体重组/基因重组，互换的细胞学基础。
4、双线期（dipleoid）
1）联会的同源染色体相互排斥，并分离。
2）互换后的染色体之间仍存交叉—交叉端化。
5、终变期（diakinnesis）
1）染色体高度螺旋化——短、粗。
2）核仁、核膜消失、纺锤体形成。
3）交叉移至末端——互换片段。
减数分裂Ⅱ
前期Ⅱ：核仁、核膜消失，每个C中有n个二分体。
中期Ⅱ：各二 分体排列在赤道板上。
后期Ⅱ：二分体着丝粒纵裂，形成染色单体，移向两极。
末期Ⅱ：单分体到达两极，形成两个（四个）子细胞。
精子发生三阶段： 卵子发生三阶段：
1）有丝分裂增殖期； 1）增殖期；
2）减数分裂期； 2）生长期；
3）精子形成／分化。 3）成熟期。
精子／卵子发生比较
1、产生配子数目不同：
1个精原细胞→4个精子
1个卵原细胞→1个卵子＋3个极体
2、减数分裂起始时段不同：
女性始于胚胎时期，男性始于青春期。
3、减数分裂停滞：精子无停滞
卵子两次停滞：前期Ⅰ双线期 出生后至青春期前
中期II 排卵后至受精前
4、形态功能变化：
卵子→大，贮存营养物质
精子→小，便于活动
⏹ 受精：指成熟获能后的精子与卵细胞结合形成受精卵的过程。
⏹ 发生部位：输卵管壶腹部。
染色体 → 基因的载体
基因 → 功能DNA片段
DNA：转录→RNA；翻译→蛋白质
⏹ 基因（gene）：DNA序列的一个功能片段。
⏹ 基因组（genome）：一个生物体含有全部遗传信息的DNA序列。
⏹ 人类基因组：是指人的所有遗传信息的总和，包含核基因组和线粒体基因组。
基因组范畴的演变
⏹ 20世纪20年代 → 单倍体细胞所含有的全套染色体。
⏹ 80年代 → 整套染色体包含的全部基因。
⏹ 基因组计划后 → 细胞全部基因DNA序列和非基因DNA序列的总和。
⏹ 线粒体基因组：组成：2个rRNA基因
22个tRNA基因
13个多肽编码基因
主要特征：环型双链DNA分子
无内含子
母系遗传
⏹ 基因序列：基因组中决定蛋白质的DNA序列：
两端为：起始密码(AT/UG)至终止密码(UAG、UGA和UAA)
起始密码和终止密码之间为可读框 (open reading frame , ORF )（一个可读框相当于一个基因）
⏹ 非基因序列
基因组中除基因以外的全部DNA序列，主要是基因间DNA序列。
⏹ 编码序列
编码RNA和蛋白质的DNA序列，即基因中的外显子(exon)序列
⏹ 非编码序列
基因中的内含子(intron)序列+旁侧序列+基因间序列
⏹ 单一序列
在基因组中只出现过一次的DNA序列，包括多数基因序列和非基因序列的单一序列
⏹ 重复序列
在基因组中重复出现的DNA序列。
⏹ 高度重复序列： rRNA基因 ；tRNA基因 ；短的非编码重复，如串联重复序列。
⏹ 串联重复序列（tandem repetitive sequence）：不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列； →长度：2～200bp；
→主要为卫星DNA。
卫星DNA
⏹ 氯化铯密度梯度离心时，因为DNA中GC和AT含量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带；
→该卫星带的DNA中GC含量少于主带；
→构成着丝粒、端粒和Y染色体长臂的异染色质区。
3
• AD、AR、XD、XR系谱特点、代表疾病
• 动态突变的代表疾病
• 系谱分析：
（1）绘制系谱； （2）确定遗传方式；
（3）说明判断依据；（4）写出先证者及双亲基因型
基因座（Locus）: 指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。
等位基因（Alleles）: 在同源染色体的同一基因座上的基因。
复等位基因（Multiple Alleles）: 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。 纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子
（Homozygote）。
杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote)。
复合杂合子 （Compound heterozygote）：一个个体在一个特定的位点上有两个不同的突变等位基因，称为复合杂
合子。
双重杂合子（Double heterozygote）：在两个不同位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为双重杂合子。 基因型（genotype）：是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。 AA Aa aa
表现型（phenotype）：是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。
共显性（codominance） :一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。
外显率：一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比率，一般用百分率表示。
表现度：致病基因在不同个体表达程度（病情轻重程度）。
遗传印记：由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象。双亲的基因或染色体存在功能上的差异，是一种依赖
于配子来源的某些等位基因的修饰现象（如DNA甲基化）
早现遗传：某些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重的现象。 遗传异质性：相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。分为：基因座异质性 ; 等位基因异质性
基因座异质性：不同基因座上的不同基因突变引起的相同或相似的表型。例如先天性聋哑纯合患者之间婚配 → 正
常表型后代。
等位基因异质性：同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突变 → DMD（重）/BMD
（轻）。
交叉遗传（cross inheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的
传递。
连锁(linkage)：位于一条染色体上邻近位置的基因表现相伴随遗传的现象，称为连锁。
连锁群（linkage group） ：位于同一条染色体上的基因彼此间必然是相互连锁的，构成一个连锁群。
⏹ 在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的
两对等位基因之间的交换现象称为互换。
⏹ 互换率：等位基因之间发生交换的频率。
与等位基因之间的距离有关。
距离大，互换率高 ；距离小，互换率低。
互换率1% → 距离=1 cM （厘摩）
遗传学基本定律：分离律（提出：杂交实验；验证：测交实验）
自由组合律（验证：测交实验）
连锁互换律（果蝇杂交实验—完全连锁，不完全连锁、互换）
（连锁互换律：在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递
的规律称为连锁律；同源染色体上的等位基因之间的交换现象称为互
换律。
—— 在减数分裂过程中，同源染色体联会和交换是连锁和互换律的细胞
学基础。）
关于分离率（杂交实验）的假说：
● 细胞中含有控制性状发育的遗传因子；
● 体细胞中遗传因子成对存在，如RR，rr；
● 生殖细胞成熟过程中，成对的基因彼此分离，生 殖细胞中只有成对中的一个；
● 受精后合子中又恢复成对状态。
关于自由组合率：
生物在配子形成过程中，不同对的基因独立行动，可分可合是随机组合的，称为自由组合律，即孟德尔第二定律。 —— 在生殖细胞形成的减数分裂过程中非同源染色体随机组合进入生殖细胞，是自由组合律的细胞学基础。
系谱（pedigree）：从先证者入手，调查其家系所有成员的亲属关系及某性状或遗传病，按一定格式绘制成的图解。 先证者（proband）：家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。
单基因遗传病分类：
根据致病基因位于常染色体或性染色体，以及致病基因是显性或隐性，分为：
⏹ 常染色体显性遗传病 AD
⏹ 常染色体隐性遗传病 AR
⏹ X连锁显性遗传病 XD
⏹ X连锁隐性遗传病 XR
⏹ Y连锁遗传病
⏹ 线粒体遗传病
系谱（pedigree）：从先证者入手，调查其家系所有成员的亲属关系及某性状或遗传病，按一定格式绘制成的图解。 先证者（proband）：家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。
AD遗传病系谱特点
1. 连续遗传；
2. 患者双亲必有一方患病；
3. 患者同胞有1/2概率患病，男女发病概率相等；
4. 患者正常同胞的后代都正常；
5. 患者子代有1/2概率患病。
代表疾病 ：A型短指症
AD遗传病的不同类型
⏹ 完全显性（complete dominance）：杂合子（Aa）和纯合 子（AA）患者在表型上无差别（如上所述）。 ⏹ 其他特殊类型：
1. 不完全显性（incomplete dominance） 家族性高胆固醇血症
2. 共显性（codominance）人类ABO血型
3. 不规则显性（irregular dominance）（原因： 1. 外显率降低 遗传性红斑性肢痛病（EM）
2. 表现度不一致 Marfan综合征
4. 延迟显性（delayed dominance） 遗传性多囊肾，Huntington病
（遗传印记：父源性Chr.15微缺失 → Prader-Willi综合征（PWS））
母源性Chr.15微缺失 → Angelman综合征（AS）
5. 早现遗传（anticipation） 强直性肌营养不良
脊髓小脑共济失调
Huntington舞蹈病
脆性X染色体综合征
6. 从性遗传（sex-conditioned inheritance） 1.秃顶 2.原发性血色素病
限性遗传
⏹ 限性遗传：一种性状或遗传病的致病基因位于常染 色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由
于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一种性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递。
⏹ 代表疾病：子宫阴道积水
⏹ 属于AR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。 不完全显性 ：杂合子表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）之间，又称半显性。
共显性：一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。 共显性：eg:人类ABO血型
⏹ ABO血型系统：A、B、O和AB；
⏹ ABO血型由一组复等位基因（IA、IB 和i）控制；
⏹ 复等位基因：群体中一个基因座位上有三个或三个以上的等位基因，每个个体仅拥有其中的两个。
不规则显性：杂合子个体在不同的内外环境作用下可以表现出表型，也可以不表现相应表型，且表现程度也可以不
同，这种显性的传递方式呈现不规则
延迟显性：在生命的早期并不发病，到一定年龄后才表现出疾病
近亲婚配：在3~4代之内有共同祖先的个体之间的婚配。
亲缘系数：有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同等位基因的概率。
根据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别
AR遗传病系谱特点
⏹ 患者的双亲一般都不患病，但都是肯定的携带者；
⏹ 患者的同胞中有1/4的可能发病，且男女发病机会均等；
⏹ 往往是散发病例；
⏹ 近亲婚配时子女发病风险明显增高。
代表疾病 ：苯丙酮尿症（Phenylketonuria， PKU），白化病，先天性聋哑，
XR遗传病系谱特点
⏹ 男性患者远远多于女性；
⏹ 男性患者的兄弟有1/2几率患病，姐妹表型都正常，但1/2几率为携带者；
⏹ 由于交叉遗传，患者之间往往是兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等关系；
⏹ 很少看到女性患者，若观察到女患，有可能是以下几种情况——
代表疾病 ：甲型血友病，Duchenne型肌营养不良 DMD ，Gower 征， 红绿色盲，
XD遗传病系谱特点
⏹ 女患多于男患，约为男患的2倍，女患的病情较男患轻；
⏹ 患者双亲之一必患病；
⏹ 男患女儿全部患病，儿子全部正常；女患（杂合子）子女各有1/2患病；
⏹ 连续遗传。
代表疾病：抗维生素D佝偻病，
线粒体DNA的遗传特点
1. 半自主性—— 独立复制、转录和翻译，但大量线粒体蛋白质
由核基因组编码；
2. 所用遗传密码和通用密码不同—— 如UGA编码色氨酸；
3. 母系遗传—— 受精卵中线粒体绝大部分来自卵细胞；
4. 在减数分裂和有丝分裂都要经过复制分离—— 遗传瓶颈；
5. 杂质性与阈值效应；
6. 突变率极高—— 缺少组蛋白的保护，无损伤修复系统。
代表性线粒体遗传病：Leber遗传性视神经病，
性连锁遗传病包括X连锁遗传和Y连锁遗传，特点：
交叉遗传（cross inheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递。
全男性遗传（holandric inheritance）：男性的Y染色体只能由父亲传来，将来只能传给他的儿子，再由儿子传递给孙子。 （eg：多毛耳）
半合子（hemizygote）：男性只有一条X染色体， Y染色体上一般缺乏相应的等位基因，因此X染色体上的基因只有成对的等位基因中的一个，称为半合子。
4
• 染色体数目畸变:
三倍体、四倍体、非整倍体及其原因；
• 结构畸变：
各类型缩写符号；缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位；
• 三体综合征（21、18、13）中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；5p-综合征；
• 性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；
• Lyon假说、X染色质、X染色体失活证据、Y染色质、核性别；
• 脆性X染色体、脆性位点、脆性X染色体综合征
染色体数目和结构的稳定是维持遗传稳定性的基础。
染色体异常可造成许多基因的增减，严重者可造成死胎或流产。能存活到出生的可发生多器官、系统受累的染色体病（亦称染色体异常综合征），或成为外表正常但携带异常染色体的平衡易位携带者，其携带的异常染色体会影响后代。
染色体异常综合征超过100种。
约50%的早期流产胎儿具有染色体异常；
人类新生儿中染色体异常的发生率为0.5%-1%；
人群中外表正常但携带异常染色体的比例为0.25%-0.47%。
染色体病已成为较常见且危害严重的疾病。
染色体形态：在染色体狭窄处是着丝粒(centromere,cen), 将染色体分为短臂(p)和长臂(q)。
端粒：位于染色体的两端是一种蛋白-DNA结构，含有TTAGGG六核苷酸重复延伸序列，其长短与细胞的寿命有关。作用：保护染色体不被降解；防止染色体末端融合，。
随体：位于近端着丝粒染色体（13～15，21、22）短臂末端介细丝连接的球状小体。细丝部位是rDNA基因所在部位，转录rRNA进而形成核仁。
核型：将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来所构成的图像。
1960年在美国丹佛召开首届国际细胞遗传学会议，讨论并确定了正常人核型的基本特征，即丹佛体制。 将人类染色体按照大小和着丝粒位置分为23对，7个组。
核型的描述 ：染色体总数， 性染色体
正常男性 ： 46 ，XY
正常女性 ： 46 ，XX
对标本的染色体进行检查分析，称为核型分析。
染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带
（Banding）。
主要的几种显带技术：Q显带，G-显带，R显带，C显带，N显带
G显带, 是最常用的染色体显带技术。其带纹与Q带相似。在光学显微镜下，Q显带所显示的亮带染成深色，而
暗带则染成浅色。染色体上大多数断裂点和重排发生在浅染带。
R显带：反G带。能够将染色体末端显示为易于识别的深带，对于研究染色体末端缺失或重排 特别有用
C显带：亦称着丝粒显带。特异显示着丝粒和副缢痕处的组成型异染色质，并使Y染色体长臂末端着色。 N显带：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区。
显带染色体的描述的相关术语：
界标（land mark)：每条染色体上稳定存在并具有显著形态学特征的指标，如着丝粒、端粒、某些恒定存在的带等。 区（region): 两个相邻界标之间的区域。
带（band)：染色体均由一系列序贯的带组成。
常规G显带中用于分析的染色体源于分裂中期细胞，因高度螺旋化而缩短，每套单倍体仅可显示约320条带。 高分辨显带：应用细胞分裂同步化等技术，可从早中期、前中期或晚前期细胞获得更长、带纹更丰富的染色体，每套单倍体染色体呈现出550～850条或更多带纹。
荧光原位杂交FISH的应用：
● 基因定位
● 基因扩增
● 检测染色体的数目和结构异常，进行遗传病的诊断和产前诊断。
染色体多态性：正常人群中染色体形态的微小变异。
染色体畸变：数目异常，结构畸变
精子或卵子为单倍体。
一个体细胞中染色体数为46条，为二倍体：2n。体细胞染色体数目偏离46条，即为染色体数目异常
1. 整倍体异常：
体细胞中染色体成组地增加，形成整倍体异常。 三倍体：体细胞中有三个染色体组。 形成原因：双雌受精和双雄受精
四倍体：体细胞中有四个染色体组。 形成原因：核内复制（染色体复制2次，细胞分裂1次）
核内有丝分裂（染色体正常复制1次，细胞未分裂）
非整倍体 （aneuploid ）
体细胞中染色体在46条基础上增、减1条或几条，分别称为超或亚二倍体，是临床上最常见的染色体数目异常。 单体（ monosomy ）： 某号染色体少一个拷贝。
如Turner综合征，45，X，是人类最常见的染色体单体综
征；对于常染色体而言，即便最小的21，22号的单体也难以存活。
三体（ trisomy）：某号染色体多一个拷贝。在人类染色体数目畸变中最常见。如21三体：47，XX，+21。 形成原因：1.不分离：即在细胞分裂时染色体不能正常分开；
1）减数分裂不分离 ：减数I不分离（成熟配子中，1/2含n＋1条染色体；另1/2含n-1条染
色体。正常受精后，胚胎中，1/2为超二倍体（2n+1），
1/2为亚二倍体（2n-1）。）
减数II不分离（成熟配子中：1/2为正常（n）；1/4含n+1条染色体，
1/4含n-1条染色体。正常受精后，胚胎中1/2为正常
二倍体，1/4为超二倍体（2n+1），1/4为亚二倍体
（2n-1）。）
2）有丝分裂不分离（卵裂不分离）：受精卵在卵裂初期发生姐妹染色单体不分离。
可产生由两种或三种细胞系构成的嵌合型个体（如47/45
或46/47/45）。
嵌合体：含有不同核型细胞系的个体称为嵌合体。
2.丢失：在有丝分裂进行到中至后期时，某一染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引至细胞的
一极，或者在向一极移动时，由于某种原因导致移动迟缓，发生后期延迟，二者均可导致该染
色单体无法参与新细胞核的形成而滞留在细胞质中，最终分解消失。
结果也可使个体形成嵌合体 :46/45
染色体结构畸变：在某种因素的作用下，染色体断裂（breakage）及随后的异常重接（rejoin）。
染色体结构畸变的描述方法
简式：仅用断裂点（breakpoint）来描述染色体的结构改变。按国际规定，需依次写明染色体总数，性染色体组成，之后用一个字母（如t）或三联字母（如del）来表示重排染色体的类型，并在括弧内注明相关染色体号，在
另一个括弧内注明断裂点所在的臂、区、带号。
详式：简式所采用的规定在详式中仍然适用。不同的是在最后的括弧中，不是描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。
• 常见的染色体结构畸变类型
1）缺失 deletion-del 简式 46，XX/ XY，del(1)(q21)
详式 46，XX/ XY，del（1）（pter→q21）
2）易位 translocation-t 简式：46，XY，t（2；5）（q21；q31）
详式：46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5qter； 5pter→5q31：：2q21→2qter）
相互易位 Reciprocal translocation
罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob
3）等臂染色体 isochromosome-i
4）插入 insertion-ins
5）倒位 inversion-inv
6）重复 duplication-dup
7）双着丝粒染色体 dicentric chromosome -dic
8）环状染色体 ring chromosome –r
罗伯逊易位(Robertsonian translocation)，（罗氏易位）又称着丝粒融合（centric fusion），指两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或附近发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体。 两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失。
平衡易位：两条非同源染色体发生交换后，基因组成保持不变，对基因表达和个体发育一般无明显影响。 平衡易位携带者：表型正常，具有平衡易位染色体的个体。
染色体异常综合征的普遍特点如下：
⏹ 生长发育迟缓（growth retardation）
⏹ 智力低下（mental retardation）
⏹ 特征性异常体征（specific somatic abnormalities）
Down 综合征
1866年，英国医生Langdon Down 首先描述该病的体征，以其名命名，故称Down syndrome 。法国的细胞遗传学家Lejeune 证实，患者核型中多了一条21 号染色体，故称为21三体综合征。
最早被确认也是最常见的人类染色体病
常染色体异常综合征
1. Down 综合征
2. 18三体综合征 （Edward 综合征）
3. 13三体综合征（Patau综合征）
-综合征）
易位型：约占5%。 常为年龄较轻的夫妇所生。其多余的21号染色体并非独立存在，而是易位到了另一条近端着丝粒染色体上（如14、13、15号等）。患者的染色体数仍为46条，称为假二倍体。
18三体综合征 （Edward 综合征）
（1）典型18三体：占80%。
核型：47，XX（XY），+ 18
原因： 减数分裂18号染色体不分离
（2）嵌合型： 占20%。
核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，
原因：卵裂过程18号染色体不分离，
13三体综合征（Patau综合征）
（1）典型13三体：占80.5%。
核型：47，XX（XY），+ 13
原因： 减数分裂13号染色体不分离
（2）嵌合型： 占5.9%。
核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+13
原因：卵裂过程13号染色体不分离
（3）易位型：占13.6%
核型： 46，XX（XY），-13，+t （13q;13q）(qter;qter)等
原因：双亲之一是平衡易位携带者。
5p-综合征
1963年Lejeune等首先发现该病。该病是缘于5号染色体短臂部分缺失，故又称之为5p-综合征
1）发病率：1/50 000
2）体 征：哭声象猫，特征性面容（幼时脸圆，后逐渐消瘦变为长脸） ，眼距宽，智力低下，部分患儿伴先天性心脏病。
3）核 型：46，XX（XY），del（5）（p15.1）
X染色质：正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体。 X染色体失活假说（Lyon 假说）内容：
⏹ X失活发生在胚胎生命早期
⏹ 失活是随机的
⏹ 失活是完全的
⏹ 失活是永久的和克隆式繁殖的
⏹ 莱昂化——嵌合体
Lyon 假说补充说明的问题
⏹ 如果一条X染色体有部分缺失，则该染色体优先失活；
⏹ 若个体存在常染色体和X染色体平衡易位，则其正常的X染色体优先失活；
⏹ 失活X染色体上的部分基因是有活性的；
⏹ 体细胞X染色体失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的；
⏹ 细胞中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在。
在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。因而使男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。