中国药物警戒第９卷第２期２０１２年２月Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２
中图分类号：Ｒ２８５．５文献标识码：Ｂ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－０１００－０４
·综述·
芍药苷药理作用研究新进展
３３＊２郑世存１李晓宇２欧阳兵２，孙蓉１，（１山东省中医药研究院，山东济南２５００１４；山东中医药大学，山东济南２５０３５５；３
山东中医药大学中医学博士后流动站，山东济南２５０３５５）
为进一步研究芍药苷提供文献依据和研究思路。摘要：目的总结芍药苷药理作用的研究现状，方法对近１０年芍药苷相关文献进行整理、分析、归纳。结果与结论芍药苷具有多种生物活性，对心血管、中枢神经系统免疫、以及平滑肌等方面均有肯定的药理作用。现代药理研究为芍药苷的临床疗效提供了新的理论依据和开拓了更为广泛的临床应用范围。
芍药苷；药理作用关键词：
ＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｏｆＰａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ
ZHENG Shi-cun 1LI Xiao-yu 2OU Yang-bing 3SUN Rong 1, 3＊(1Shandong Academy of Chinese Medicine, Shandong Jinan 250014, China; 2Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong Jinan 250355, China; 3Medicine Postdoctoral of Traditional Chinese Medicine, Shandong Jinan 250355, China)
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅTo offer the accordance and research ideas for further research of paeoniflorin, by summarizing the current states of paeoniflorin. ＭｅｔｈｏｄｓThe related literatures in the recent 10years of paeoniflorin were collated, analyzed and summarized. ＲｅｓｕｌｔｓａｎｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎPaeoniflorin has wilderness biological activity and sure pharmacological function on thecardiovascular, central nervous system, immune and smooth muscle. Modern pharmacology studies provide a new theoretical basis and develop a more extensive clinical application for the clinical curative effect of paeoniflorin. Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：paeoniflorin; pharmacological function
芍药苷（Ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ，ＰＦ）为常用中药芍药的主要有近年来，国内外学者效成分，是一种单萜类糖苷化合物。对芍药苷的药理作用展开了较为深入的研究，发现芍药苷具有抗自由基损伤，抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、抗血小板聚扩张血管、改善微循环、抗氧化、抗惊厥等多种生物集、
现经国内外进一步研究，发学效应，并且毒副作用较小。现其具有神经保护作用，但对于其神经保护作用的机制及作用路径研究尚不明确。目前芍药苷作为芍药总苷的主要成分，已被科研工作者重视，为了解芍药苷的药理作用，为进一步开发提供依据，本文对芍药苷药理作用研究概况作一综述。
１对脑血管系统
孙蓉等［１］观察ＰＦ对脑缺血后再灌流期间血脑屏障及脑缺血神经病理改变症状、脑血流量的影响。发现ＰＦ对脑缺血后血脑屏障、大脑局部血流量、脑水肿具有保护作用。局灶性脑缺血动物应用ＰＦ。可以明显减轻脑水肿程度，降低脑梗塞范围，增加大脑局部血流量，改善神血脑屏障通透性。显示ＰＦ对局灶性脑缺经行为学症状、
血损伤有明显的保护作用，其保护机制可能与抑制细胞内钙离子超载，抗自由基，改善由缺血、缺氧引起的脑血管缩舒功能障碍，保护脑缺血后再灌流期间的血脑屏障，促进再灌流早期脑血流的恢复等作用有关，但是ＰＦ抑制细胞内钙超载的机制，对脑组织中抗自由基机制有哪些，对脑血管功能的作用如何，均还有待进一步研究。
课题来源：国家重大新药创制重大专项：中药药理学研究与药效评价关键技术研究（２００９ＺＸ０９５０２－０１５）；科技部十一五支撑重点项）；山目：中药有效成分群功效关联性评价技术研究（２００８ＢＡＩ５１Ｂ０２东省人事厅山东省博士后创新项目：芍药苷对多梗塞性痴呆神经原损伤的体内保护作用（２００８０１００２）。
２对中枢神经系统的作用
ＰＣ１２细胞为肾上腺嗜铬瘤克隆化细胞株，可制备为缺氧损伤、自由基损伤、ｃａｆ损伤、缺糖损伤、ＮＯ损伤及Ｇｌｕ毒性损伤模型。在以往研究中发现ＰＦ对６种脑缺ＭＴＴ染血样损伤模型中ＰＣ１２细胞具有明显保护作用，色提示ＰＦ可显著提高损伤模型中ＰＣ１２细胞的存活数，
作者简介：郑世存，男，副主任医师，临床医学与卫生管理。
＊
通讯作者：孙蓉，女，博士后，研究员，硕导，中药药理与毒理研究。
E-mail ：ｓｕｎｒｏｎｇ１０７＠１６３．ｃｏｍ
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降低胞浆释放的ＬＤＨ水平。除缺氧损伤外，ＰＦ对其他ＰＣ１２细胞缺血样损伤有显著的保护作用，其作用机制可能与抑制损伤后期出现的胞内钙超载相关。杨军［２］等进一步研究发现，通过制备氯化钾及Ｎ－甲基－Ｄ－门冬ＰＦ对２氨酸诱导的钙超载损伤模型，在形态学检查中，种不同类型的钙超载损伤模型中ＰＣ１２细胞均具有明显ＭＴＴ法活细胞测定提示１２．５￣２００μｇ／ｍＬ的保护作用，
ＰＦ可显著提高损伤模型中ＰＣ１２细胞存活数，减少胞内乳酸脱氢酶渗漏，并显著减少胞内钙离子浓度。孙蓉［３］等探讨一氧化氮诱导ＰＣ１２细胞凋亡及ＰＦ保护作用的机（ＳＮＰ）可诱导ＰＣ１２细胞凋亡，使细制。５００μｍｏｌ／Ｌ硝普钠
胞线粒体跨膜电位明显下降。预先经过０．１、１和１０μｍｏｌ／Ｌ浓度的ＰＦ处理后，ＳＮＰ诱导的ＰＣ１２细胞凋亡明显减少，同时明显减弱一氧化氮对线粒体跨膜电位的影响。提示其作用机制可能与其稳定细胞线粒体跨膜电位有关。
马伟等［４］研究发现用Ａβ１－４０诱导ＰＣ１２细胞α７ｎＡＣｈＲ缺失，建立ＡＤ早期细胞模型；分别用浓度为５０、１００和２００μＭ的芍药苷预处理，光镜观察细胞形态，ＭＴＴ比色法测定细胞活性，ＭＴＢ比色法测定细胞内Ｃａ２＋含量，免疫细胞化学法观察α７ｎＡＣｈＲ的表达情况。结果表明芍α７ｎＡＣｈＲ平均灰度值（ＡＶＧ）药苷预处理组细胞活性、
均随芍药苷浓度的增加而增加，且Ａβ１－４０＋ＰＦ１００μＭ组和Ａβ１－４０＋ＰＦ２００μＭ组增加明显（Ｐ＜０．０５）；芍药苷（Ｐ＜０．０５）。结论：芍药预处理组细胞内Ｃａ２＋含量均降低
改苷抑制细胞内Ｃａ２＋超载和Ａβ１－４０的神经毒性作用，善ＰＣ１２细胞的活性，保护α７ｎＡＣｈＲ，是其防治ＡＤ的重要机制。
目前有关芍药苷的神经保护作用及机制主要来自帕金森等疾病的实验及ＰＣ１２于对缺血缺氧性脑损伤、
细胞、神经胶质细胞及鼠大脑皮层神经元等体外实验研究，证实其在体内可以通过血脑屏障，进而通过（１）平衡离子通道：防止细胞内Ｃａ２＋超载、调节钠离子通道、调节Ｌ型Ｃａ２＋通道；（２）抗氧化：降低氧自由基水平、调节一氧化氮及一氧化氮合酶含量；（３）活化腺苷Ａ１受体；（４）改在体外通过（１）抑制细胞凋亡：防止善胆碱神经功能［５－８］；
调节Ｐ３８ＭＡＰＫｓ，ＪＮＫｓ，ＥＲＫ等细胞转导通线粒体损伤、
路；（２）促进神经生长：促进外周神经再生、影响大脑皮抑制星形胶质细胞活性等发挥神经层神经元生长；（３）保护作用［９－１３］。故芍药苷在神经保护方面有深入研究的价值，芍药苷可通过多途径、多靶点抑制神经细胞损伤但芍药苷是否在抑制及凋亡，对神经保护有独特优势。
神经细胞的损伤及凋亡方面有其独特的作用靶点，目前尚不完全清楚，故对其神经保护机制仍有待进一步研究。
３对肿瘤的作用
ＰＦ对肿瘤细胞有一定的抑制作用，ＰＦ能抑制肿瘤环化酶（ＡＣ）活细胞膜上ＡＴＰ酶的活性及升高腺苷酸，
性的作用。该药抑制肿瘤细胞生成、与抑制膜上Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ并激活ＡＣ密切相关。
方申存等［１４］探索ＰＦ对人胃癌ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ细胞增殖抑制及凋亡的影响，结果显示ＰＦ对人胃癌ＳＧＣ７９０１／这种作ＶＣＲ细胞生长有明显的抑制作用并促进其凋亡，用呈现剂量依赖性；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ和ＥＬＩＳＡ均证实ＰＦ对ＮＦ－κＢ有明确抑制作用；随着浓度增加ＮＦ－κＢ和Ｂｃｌ－２表达水平逐渐下调（Ｐ＜０．０１），但对Ｂａｘ没有明显影响。ＰＦ可明显抑制ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ细胞的增殖，诱导其凋亡；其机制部分可能与阻断ＮＦ－κＢ通路所介导的Ｂｃｌ－２分子上调有关。
晏雪生等［１５］应用ＰＦ对人肝癌细胞株Ｂｅｌ－７４０２和ＨｅｐＧ２细胞增殖的影响。观察３种措施（阴性无药对照、阳性阿霉素对照及ＰＦ）肿瘤细胞的增殖结果，其中ＰＦ（２１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ）对Ｂｅｌ－７４０２和ＨｅｐＧ２细胞ｍｇ／ｍＬ、
增殖有显著抑制作用，其最大抑制率分别为３３．７８％和３１．４５％。增殖抑制作用随药物浓度增高而加强，呈显著的量效关系。研究结果提示ＰＦ能在一定程度上抑制人并可诱导ＨｅｐＧ２凋肝癌细胞的增殖以延缓肝癌的进程。
下调抗凋亡亡，并能上调凋亡相关基因Ｐ５３和ｂａｘ表达，基因ｂｃｌ－２表达。
４免疫调节作用
ＰＦ具有是一定的免疫调节功能。葛志东等［１６］用适量刀豆素诱导佐剂性关节炎，ＰＦ在体外作用脾细胞悬液和腹腔巨噬细胞，发现对大鼠脾淋巴细胞ＩＬ－２和大鼠腹均有增强作用，量效曲线成钟腔巨噬细胞产生的ＩＬ－１，
罩状。而且对脾淋巴细胞增殖反应有诱导作用，并且能使ＡＡ大鼠大量的低下的脾淋巴细胞增殖反应恢复和接近正常水平，表明ＰＦ具有浓度和机能依赖性的双向免王丽雯等［１７］研究发现不同浓度（１×１０－９、１×疫调节作用。
１０－８、１×１０－７、１×１０－６、１×１０－５ｍｏｌ·Ｌ－１）ＰＦ体外可不同程度抑制１μｇ·Ｌ－１ｒｈＩＬ－１β对人外周淋巴细胞促增殖反应和ＩＬ－２产生；但可促进ＩＬ－１０产生。结论：ｒｈＩＬ－１β体外，可而降低ＩＬ－促进人外周淋巴细胞的增殖，升高ＩＬ－２水平；１０水平。ＰＦ体外可逆转ｒｈＩＬ－１β对其增殖及产生ＩＬ－２和ＩＬ－１０的影响。人外周淋巴细胞是ＰＦ在体内发挥作用的
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主要靶细胞之一，ＰＦ可能通过抑制ＩＬ－１促人外周淋巴细胞过度增殖，恢复Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞因子的平衡，发挥其免疫调节作用，为ＰＦ可能用于治疗ＲＡ提供新的实验依据。
７降血糖作用
从芍药根分离出的ＰＦ及８－去苯甲酰基ＰＦ能降低ＰＦ静脉注射能明显降低链脲霉素诱发的糖鼠的血糖。
尿病小鼠的血糖，血浆中含糖量也随着用药时间的延长而逐渐降低。在用药后２５ｍｉｎ时作用最强。静注８－去苯甲酰基芍药苷观察结果类似，只是血浆中的含糖量在未观察到不可逆反应。ＰＦ用药后３ｈ恢复至用药前水平，
降低血浆中含糖量水平，作用与量有关（１￣１０ｍｇ／ｋｇ体。对正常大鼠也观察到了类似的效果，但与剂量无关。重）
ＰＦ以１ｍｇ／ｋｇ体重静注能明显降低血浆中葡萄糖水平，因而ＰＦ可以用作然而随着剂量的增加作用越不明显。
８－去苯甲酰抗高血糖，对正常鼠的作用机制尚不明确。
实验表明ＰＦ降基ＰＦ的抗糖尿病活性比ＰＦ要弱得多。血糖作用机制与胰岛素无关［１９］。
５对平滑肌的影响
ＰＦ可能通过调节细胞膜Ｃａ２＋／Ｎａ＋交换来舒张平滑肌细胞，ＰＦ具有舒张平滑肌细胞的作用，且［Ｃａ２＋］的减低在胃肠道平在ＰＦ的舒张平滑肌细胞作用中起重要作用。
滑肌细胞中，膜电位通过影响平滑肌细胞的兴奋性而决离子和离子通道是细胞定了胃肠道的收缩和舒张功能。
兴奋性的基础，亦即产生生物电现象的基础。跨膜Ｃａ２＋浓度恒定时，细胞外钙内流主要由膜电位（ｍｅｍｂｒａｎｅpotential ，Ｅｍ）决定。在平滑肌细胞中，膜超极化使［Ｃａ２＋］ｉ降低，反之，膜去极化可以使［Ｃａ２＋］ＩＰＦ可以使膜超极化，这揭示了ＰＦ舒张胃肠道平滑肌细胞的一个可能机制，ＰＦ还可以直即除了通过ＩＰ３依赖的Ｃａ２＋释放途径外，
通过开放Ｋｖ通道，使膜超接调控平滑肌细胞Ｋｖ通道，
极化，抑制Ｃａ２＋内流，从而降低［Ｃａ２＋］ｉ，实现了对平滑肌ＰＦ其药理作用主要为抑制副交感神经兴的舒张作用。
奋，降低平滑肌张力和抑制其运动。目前，已有一些实验证实ＰＦ对大鼠输精管附睾部和前列腺部平滑肌的强直性收缩具有抑制作用；对豚鼠、大鼠的离体肠管和在体胃运动以及大鼠子宫平滑肌具有抑制作用；同时也曾有学者应用白芍组成的方剂治疗肠易激综合征和胆石症诸琦等比较术后复发性绞痛等疾病，均取得一定疗效。ＰＦ与生长抑素及其类似物对实验性ＳＡＰ犬Ｏｄｄｉ括约ＰＦ能显著降低ＳＡＰ时的Ｏｄ－肌的影响，研究结果显示，di 括约肌基础压，给药后１０ｍｉｎ已有明显降压效果，通其总的过比较给药后Ｏｄｄｉ括约肌基础压降低的差值，降压作用与奥曲肽和生长抑素无统计学差异。因此有理ＰＦ通过松弛Ｏｄｄｉ括约肌，有益于急性胰腺炎由推测，
胰液的排泌，从而减少胰酶激活，减轻胰腺腺泡时胆汁、
损害，最终降低急性胰腺炎的严重程度。
８其他药理作用
近些年来的研究还发现ＰＦ具有保肝作用［２０］；能够能够刺激培养的抑制肺癌Ａ５４９细胞系细胞的分裂［２１］；
脂肪细胞释放腺苷从而促进糖代谢［２２］；能够保护培养的胸腺细胞免受放射损害［２３］。
９芍药苷的毒理学研究
用简化机率法求得小鼠静脉和腹腔给药ＬＤ５０分别为１５０ｍｇ／ｋｇ和２３０ｍｇ／ｋｇ，灌胃２５００ｍｇ／ｋｇ观察１周，长期毒性实验采用大鼠未见明显中毒症状也无死亡。
（每日ｉｇ５００、１０００和２０００ｍｇ／ｋｇ，连续给药３０与９０ｄ）和狗（每日ｉｇ２８０与５６０ｍｇ／ｋｇ，连续给药９０ｄ），长期给体药后这两种动物除血小板数目增高外，它们的摄食、血尿常规、肝肾功能均无明显改变，对两种动物的重、
心、脑、肝、肾等１８个重要脏器与组织的病理组织学观察亦无明显毒性作用［２４］。
有研究表明在培养的正常胸腺细胞中加入０．１￣·Ｌ－１的ＰＦ没有发生毒性反应［２３］；在Ｕ９３７细胞系１０００ｍｇ
（人骨髓单核细胞系）中加入１６０￣６４０ｍｇ·Ｌ－１浓度的ＰＦ也没有发生毒性反应［２５］。但作者的研究发现，在ＨＥＫ２９３
１
细胞系上，当ＰＦ的终浓度＞５００μｍｏｌ·Ｌ－（相当于２４０．２３
６对血液的影响
郭平［１８］采用３．５Ｇｙ６０Ｃｏγ射线全身１次性照射，制备小鼠血虚证模型，检测外周血象，骨髓集落培养观察ＢＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－ｍｉｘ，ＲＴ－ＰＣＲ观并计数ＣＦＵ－ＧＭ、
察并检测骨髓Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因表达。ＰＦ显著升高放射线致血虚证小鼠外周血白细胞数量和骨髓ＣＦＵ－ＧＭ、BFU-E 、ＣＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－ｍｉｘ数量，上调骨髓Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因表达。骨髓造血生长因子Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因的表达，是升高放射致血虚证小鼠外周血白细胞数量、促进各种造血祖细胞增殖的机制之一。
102
mg ·Ｌ－１）时即可导致细胞的死亡。结果提示针对不同的细胞，ＰＦ可能呈现不同的毒性反应。可见芍药苷在有效浓度下具有低毒的优点，在临床治疗中可能具有应用前景，今后将进一步开展芍药苷对化疗药物增敏作用的研究工作。
１０讨论
芍药苷是中药芍药的主要有效成分，研究已经发现其具有多种生物学效应，但目前尚不清楚针对不同的生
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物学效应，真正起效的是芍药苷本身，还是其代谢产物，因为芍药苷的药物代谢动力学研究发现芍药苷的口服生物利用度很低，即使是静脉给药，芍药苷也很快代谢为ＰＭ－ⅳ。
目前，有关芍药苷的神经保护作用研究已在细胞水平上广泛开展，芍药苷通过抑制细胞凋亡、活化腺苷Ａ１受体、阻断钠通道，抑制钠内流、减轻细胞钙超载损伤等作用机制发挥保护神经细胞作用。由于检测手段的局限，芍药苷对神经细胞保护作用的作用靶点尚未明确。因而，阐明芍药苷及其代谢产物的作用靶点及其信号转导机制，加强对药代动力学的研究，可能为认识中药芍药的药理作用，发现其药用价值，揭示其药物配伍规律的物质基础提供指导。
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（收稿日期：２０１１－０７－１５
编辑：汤韧）
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为进一步研究芍药苷提供文献依据和研究思路。摘要：目的总结芍药苷药理作用的研究现状，方法对近１０年芍药苷相关文献进行整理、分析、归纳。结果与结论芍药苷具有多种生物活性，对心血管、中枢神经系统免疫、以及平滑肌等方面均有肯定的药理作用。现代药理研究为芍药苷的临床疗效提供了新的理论依据和开拓了更为广泛的临床应用范围。
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ZHENG Shi-cun 1LI Xiao-yu 2OU Yang-bing 3SUN Rong 1, 3＊(1Shandong Academy of Chinese Medicine, Shandong Jinan 250014, China; 2Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong Jinan 250355, China; 3Medicine Postdoctoral of Traditional Chinese Medicine, Shandong Jinan 250355, China)
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅTo offer the accordance and research ideas for further research of paeoniflorin, by summarizing the current states of paeoniflorin. ＭｅｔｈｏｄｓThe related literatures in the recent 10years of paeoniflorin were collated, analyzed and summarized. ＲｅｓｕｌｔｓａｎｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎPaeoniflorin has wilderness biological activity and sure pharmacological function on thecardiovascular, central nervous system, immune and smooth muscle. Modern pharmacology studies provide a new theoretical basis and develop a more extensive clinical application for the clinical curative effect of paeoniflorin. Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：paeoniflorin; pharmacological function
芍药苷（Ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ，ＰＦ）为常用中药芍药的主要有近年来，国内外学者效成分，是一种单萜类糖苷化合物。对芍药苷的药理作用展开了较为深入的研究，发现芍药苷具有抗自由基损伤，抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、抗血小板聚扩张血管、改善微循环、抗氧化、抗惊厥等多种生物集、
现经国内外进一步研究，发学效应，并且毒副作用较小。现其具有神经保护作用，但对于其神经保护作用的机制及作用路径研究尚不明确。目前芍药苷作为芍药总苷的主要成分，已被科研工作者重视，为了解芍药苷的药理作用，为进一步开发提供依据，本文对芍药苷药理作用研究概况作一综述。
１对脑血管系统
孙蓉等［１］观察ＰＦ对脑缺血后再灌流期间血脑屏障及脑缺血神经病理改变症状、脑血流量的影响。发现ＰＦ对脑缺血后血脑屏障、大脑局部血流量、脑水肿具有保护作用。局灶性脑缺血动物应用ＰＦ。可以明显减轻脑水肿程度，降低脑梗塞范围，增加大脑局部血流量，改善神血脑屏障通透性。显示ＰＦ对局灶性脑缺经行为学症状、
血损伤有明显的保护作用，其保护机制可能与抑制细胞内钙离子超载，抗自由基，改善由缺血、缺氧引起的脑血管缩舒功能障碍，保护脑缺血后再灌流期间的血脑屏障，促进再灌流早期脑血流的恢复等作用有关，但是ＰＦ抑制细胞内钙超载的机制，对脑组织中抗自由基机制有哪些，对脑血管功能的作用如何，均还有待进一步研究。
课题来源：国家重大新药创制重大专项：中药药理学研究与药效评价关键技术研究（２００９ＺＸ０９５０２－０１５）；科技部十一五支撑重点项）；山目：中药有效成分群功效关联性评价技术研究（２００８ＢＡＩ５１Ｂ０２东省人事厅山东省博士后创新项目：芍药苷对多梗塞性痴呆神经原损伤的体内保护作用（２００８０１００２）。
２对中枢神经系统的作用
ＰＣ１２细胞为肾上腺嗜铬瘤克隆化细胞株，可制备为缺氧损伤、自由基损伤、ｃａｆ损伤、缺糖损伤、ＮＯ损伤及Ｇｌｕ毒性损伤模型。在以往研究中发现ＰＦ对６种脑缺ＭＴＴ染血样损伤模型中ＰＣ１２细胞具有明显保护作用，色提示ＰＦ可显著提高损伤模型中ＰＣ１２细胞的存活数，
作者简介：郑世存，男，副主任医师，临床医学与卫生管理。
＊
通讯作者：孙蓉，女，博士后，研究员，硕导，中药药理与毒理研究。
E-mail ：ｓｕｎｒｏｎｇ１０７＠１６３．ｃｏｍ
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降低胞浆释放的ＬＤＨ水平。除缺氧损伤外，ＰＦ对其他ＰＣ１２细胞缺血样损伤有显著的保护作用，其作用机制可能与抑制损伤后期出现的胞内钙超载相关。杨军［２］等进一步研究发现，通过制备氯化钾及Ｎ－甲基－Ｄ－门冬ＰＦ对２氨酸诱导的钙超载损伤模型，在形态学检查中，种不同类型的钙超载损伤模型中ＰＣ１２细胞均具有明显ＭＴＴ法活细胞测定提示１２．５￣２００μｇ／ｍＬ的保护作用，
ＰＦ可显著提高损伤模型中ＰＣ１２细胞存活数，减少胞内乳酸脱氢酶渗漏，并显著减少胞内钙离子浓度。孙蓉［３］等探讨一氧化氮诱导ＰＣ１２细胞凋亡及ＰＦ保护作用的机（ＳＮＰ）可诱导ＰＣ１２细胞凋亡，使细制。５００μｍｏｌ／Ｌ硝普钠
胞线粒体跨膜电位明显下降。预先经过０．１、１和１０μｍｏｌ／Ｌ浓度的ＰＦ处理后，ＳＮＰ诱导的ＰＣ１２细胞凋亡明显减少，同时明显减弱一氧化氮对线粒体跨膜电位的影响。提示其作用机制可能与其稳定细胞线粒体跨膜电位有关。
马伟等［４］研究发现用Ａβ１－４０诱导ＰＣ１２细胞α７ｎＡＣｈＲ缺失，建立ＡＤ早期细胞模型；分别用浓度为５０、１００和２００μＭ的芍药苷预处理，光镜观察细胞形态，ＭＴＴ比色法测定细胞活性，ＭＴＢ比色法测定细胞内Ｃａ２＋含量，免疫细胞化学法观察α７ｎＡＣｈＲ的表达情况。结果表明芍α７ｎＡＣｈＲ平均灰度值（ＡＶＧ）药苷预处理组细胞活性、
均随芍药苷浓度的增加而增加，且Ａβ１－４０＋ＰＦ１００μＭ组和Ａβ１－４０＋ＰＦ２００μＭ组增加明显（Ｐ＜０．０５）；芍药苷（Ｐ＜０．０５）。结论：芍药预处理组细胞内Ｃａ２＋含量均降低
改苷抑制细胞内Ｃａ２＋超载和Ａβ１－４０的神经毒性作用，善ＰＣ１２细胞的活性，保护α７ｎＡＣｈＲ，是其防治ＡＤ的重要机制。
目前有关芍药苷的神经保护作用及机制主要来自帕金森等疾病的实验及ＰＣ１２于对缺血缺氧性脑损伤、
细胞、神经胶质细胞及鼠大脑皮层神经元等体外实验研究，证实其在体内可以通过血脑屏障，进而通过（１）平衡离子通道：防止细胞内Ｃａ２＋超载、调节钠离子通道、调节Ｌ型Ｃａ２＋通道；（２）抗氧化：降低氧自由基水平、调节一氧化氮及一氧化氮合酶含量；（３）活化腺苷Ａ１受体；（４）改在体外通过（１）抑制细胞凋亡：防止善胆碱神经功能［５－８］；
调节Ｐ３８ＭＡＰＫｓ，ＪＮＫｓ，ＥＲＫ等细胞转导通线粒体损伤、
路；（２）促进神经生长：促进外周神经再生、影响大脑皮抑制星形胶质细胞活性等发挥神经层神经元生长；（３）保护作用［９－１３］。故芍药苷在神经保护方面有深入研究的价值，芍药苷可通过多途径、多靶点抑制神经细胞损伤但芍药苷是否在抑制及凋亡，对神经保护有独特优势。
神经细胞的损伤及凋亡方面有其独特的作用靶点，目前尚不完全清楚，故对其神经保护机制仍有待进一步研究。
３对肿瘤的作用
ＰＦ对肿瘤细胞有一定的抑制作用，ＰＦ能抑制肿瘤环化酶（ＡＣ）活细胞膜上ＡＴＰ酶的活性及升高腺苷酸，
性的作用。该药抑制肿瘤细胞生成、与抑制膜上Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ并激活ＡＣ密切相关。
方申存等［１４］探索ＰＦ对人胃癌ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ细胞增殖抑制及凋亡的影响，结果显示ＰＦ对人胃癌ＳＧＣ７９０１／这种作ＶＣＲ细胞生长有明显的抑制作用并促进其凋亡，用呈现剂量依赖性；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ和ＥＬＩＳＡ均证实ＰＦ对ＮＦ－κＢ有明确抑制作用；随着浓度增加ＮＦ－κＢ和Ｂｃｌ－２表达水平逐渐下调（Ｐ＜０．０１），但对Ｂａｘ没有明显影响。ＰＦ可明显抑制ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ细胞的增殖，诱导其凋亡；其机制部分可能与阻断ＮＦ－κＢ通路所介导的Ｂｃｌ－２分子上调有关。
晏雪生等［１５］应用ＰＦ对人肝癌细胞株Ｂｅｌ－７４０２和ＨｅｐＧ２细胞增殖的影响。观察３种措施（阴性无药对照、阳性阿霉素对照及ＰＦ）肿瘤细胞的增殖结果，其中ＰＦ（２１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ）对Ｂｅｌ－７４０２和ＨｅｐＧ２细胞ｍｇ／ｍＬ、
增殖有显著抑制作用，其最大抑制率分别为３３．７８％和３１．４５％。增殖抑制作用随药物浓度增高而加强，呈显著的量效关系。研究结果提示ＰＦ能在一定程度上抑制人并可诱导ＨｅｐＧ２凋肝癌细胞的增殖以延缓肝癌的进程。
下调抗凋亡亡，并能上调凋亡相关基因Ｐ５３和ｂａｘ表达，基因ｂｃｌ－２表达。
４免疫调节作用
ＰＦ具有是一定的免疫调节功能。葛志东等［１６］用适量刀豆素诱导佐剂性关节炎，ＰＦ在体外作用脾细胞悬液和腹腔巨噬细胞，发现对大鼠脾淋巴细胞ＩＬ－２和大鼠腹均有增强作用，量效曲线成钟腔巨噬细胞产生的ＩＬ－１，
罩状。而且对脾淋巴细胞增殖反应有诱导作用，并且能使ＡＡ大鼠大量的低下的脾淋巴细胞增殖反应恢复和接近正常水平，表明ＰＦ具有浓度和机能依赖性的双向免王丽雯等［１７］研究发现不同浓度（１×１０－９、１×疫调节作用。
１０－８、１×１０－７、１×１０－６、１×１０－５ｍｏｌ·Ｌ－１）ＰＦ体外可不同程度抑制１μｇ·Ｌ－１ｒｈＩＬ－１β对人外周淋巴细胞促增殖反应和ＩＬ－２产生；但可促进ＩＬ－１０产生。结论：ｒｈＩＬ－１β体外，可而降低ＩＬ－促进人外周淋巴细胞的增殖，升高ＩＬ－２水平；１０水平。ＰＦ体外可逆转ｒｈＩＬ－１β对其增殖及产生ＩＬ－２和ＩＬ－１０的影响。人外周淋巴细胞是ＰＦ在体内发挥作用的
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主要靶细胞之一，ＰＦ可能通过抑制ＩＬ－１促人外周淋巴细胞过度增殖，恢复Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞因子的平衡，发挥其免疫调节作用，为ＰＦ可能用于治疗ＲＡ提供新的实验依据。
７降血糖作用
从芍药根分离出的ＰＦ及８－去苯甲酰基ＰＦ能降低ＰＦ静脉注射能明显降低链脲霉素诱发的糖鼠的血糖。
尿病小鼠的血糖，血浆中含糖量也随着用药时间的延长而逐渐降低。在用药后２５ｍｉｎ时作用最强。静注８－去苯甲酰基芍药苷观察结果类似，只是血浆中的含糖量在未观察到不可逆反应。ＰＦ用药后３ｈ恢复至用药前水平，
降低血浆中含糖量水平，作用与量有关（１￣１０ｍｇ／ｋｇ体。对正常大鼠也观察到了类似的效果，但与剂量无关。重）
ＰＦ以１ｍｇ／ｋｇ体重静注能明显降低血浆中葡萄糖水平，因而ＰＦ可以用作然而随着剂量的增加作用越不明显。
８－去苯甲酰抗高血糖，对正常鼠的作用机制尚不明确。
实验表明ＰＦ降基ＰＦ的抗糖尿病活性比ＰＦ要弱得多。血糖作用机制与胰岛素无关［１９］。
５对平滑肌的影响
ＰＦ可能通过调节细胞膜Ｃａ２＋／Ｎａ＋交换来舒张平滑肌细胞，ＰＦ具有舒张平滑肌细胞的作用，且［Ｃａ２＋］的减低在胃肠道平在ＰＦ的舒张平滑肌细胞作用中起重要作用。
滑肌细胞中，膜电位通过影响平滑肌细胞的兴奋性而决离子和离子通道是细胞定了胃肠道的收缩和舒张功能。
兴奋性的基础，亦即产生生物电现象的基础。跨膜Ｃａ２＋浓度恒定时，细胞外钙内流主要由膜电位（ｍｅｍｂｒａｎｅpotential ，Ｅｍ）决定。在平滑肌细胞中，膜超极化使［Ｃａ２＋］ｉ降低，反之，膜去极化可以使［Ｃａ２＋］ＩＰＦ可以使膜超极化，这揭示了ＰＦ舒张胃肠道平滑肌细胞的一个可能机制，ＰＦ还可以直即除了通过ＩＰ３依赖的Ｃａ２＋释放途径外，
通过开放Ｋｖ通道，使膜超接调控平滑肌细胞Ｋｖ通道，
极化，抑制Ｃａ２＋内流，从而降低［Ｃａ２＋］ｉ，实现了对平滑肌ＰＦ其药理作用主要为抑制副交感神经兴的舒张作用。
奋，降低平滑肌张力和抑制其运动。目前，已有一些实验证实ＰＦ对大鼠输精管附睾部和前列腺部平滑肌的强直性收缩具有抑制作用；对豚鼠、大鼠的离体肠管和在体胃运动以及大鼠子宫平滑肌具有抑制作用；同时也曾有学者应用白芍组成的方剂治疗肠易激综合征和胆石症诸琦等比较术后复发性绞痛等疾病，均取得一定疗效。ＰＦ与生长抑素及其类似物对实验性ＳＡＰ犬Ｏｄｄｉ括约ＰＦ能显著降低ＳＡＰ时的Ｏｄ－肌的影响，研究结果显示，di 括约肌基础压，给药后１０ｍｉｎ已有明显降压效果，通其总的过比较给药后Ｏｄｄｉ括约肌基础压降低的差值，降压作用与奥曲肽和生长抑素无统计学差异。因此有理ＰＦ通过松弛Ｏｄｄｉ括约肌，有益于急性胰腺炎由推测，
胰液的排泌，从而减少胰酶激活，减轻胰腺腺泡时胆汁、
损害，最终降低急性胰腺炎的严重程度。
８其他药理作用
近些年来的研究还发现ＰＦ具有保肝作用［２０］；能够能够刺激培养的抑制肺癌Ａ５４９细胞系细胞的分裂［２１］；
脂肪细胞释放腺苷从而促进糖代谢［２２］；能够保护培养的胸腺细胞免受放射损害［２３］。
９芍药苷的毒理学研究
用简化机率法求得小鼠静脉和腹腔给药ＬＤ５０分别为１５０ｍｇ／ｋｇ和２３０ｍｇ／ｋｇ，灌胃２５００ｍｇ／ｋｇ观察１周，长期毒性实验采用大鼠未见明显中毒症状也无死亡。
（每日ｉｇ５００、１０００和２０００ｍｇ／ｋｇ，连续给药３０与９０ｄ）和狗（每日ｉｇ２８０与５６０ｍｇ／ｋｇ，连续给药９０ｄ），长期给体药后这两种动物除血小板数目增高外，它们的摄食、血尿常规、肝肾功能均无明显改变，对两种动物的重、
心、脑、肝、肾等１８个重要脏器与组织的病理组织学观察亦无明显毒性作用［２４］。
有研究表明在培养的正常胸腺细胞中加入０．１￣·Ｌ－１的ＰＦ没有发生毒性反应［２３］；在Ｕ９３７细胞系１０００ｍｇ
（人骨髓单核细胞系）中加入１６０￣６４０ｍｇ·Ｌ－１浓度的ＰＦ也没有发生毒性反应［２５］。但作者的研究发现，在ＨＥＫ２９３
１
细胞系上，当ＰＦ的终浓度＞５００μｍｏｌ·Ｌ－（相当于２４０．２３
６对血液的影响
郭平［１８］采用３．５Ｇｙ６０Ｃｏγ射线全身１次性照射，制备小鼠血虚证模型，检测外周血象，骨髓集落培养观察ＢＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－ｍｉｘ，ＲＴ－ＰＣＲ观并计数ＣＦＵ－ＧＭ、
察并检测骨髓Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因表达。ＰＦ显著升高放射线致血虚证小鼠外周血白细胞数量和骨髓ＣＦＵ－ＧＭ、BFU-E 、ＣＦＵ－Ｅ、ＣＦＵ－ｍｉｘ数量，上调骨髓Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因表达。骨髓造血生长因子Ｅｐｏ和Ｇ－ＣＳＦ基因的表达，是升高放射致血虚证小鼠外周血白细胞数量、促进各种造血祖细胞增殖的机制之一。
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mg ·Ｌ－１）时即可导致细胞的死亡。结果提示针对不同的细胞，ＰＦ可能呈现不同的毒性反应。可见芍药苷在有效浓度下具有低毒的优点，在临床治疗中可能具有应用前景，今后将进一步开展芍药苷对化疗药物增敏作用的研究工作。
１０讨论
芍药苷是中药芍药的主要有效成分，研究已经发现其具有多种生物学效应，但目前尚不清楚针对不同的生
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物学效应，真正起效的是芍药苷本身，还是其代谢产物，因为芍药苷的药物代谢动力学研究发现芍药苷的口服生物利用度很低，即使是静脉给药，芍药苷也很快代谢为ＰＭ－ⅳ。
目前，有关芍药苷的神经保护作用研究已在细胞水平上广泛开展，芍药苷通过抑制细胞凋亡、活化腺苷Ａ１受体、阻断钠通道，抑制钠内流、减轻细胞钙超载损伤等作用机制发挥保护神经细胞作用。由于检测手段的局限，芍药苷对神经细胞保护作用的作用靶点尚未明确。因而，阐明芍药苷及其代谢产物的作用靶点及其信号转导机制，加强对药代动力学的研究，可能为认识中药芍药的药理作用，发现其药用价值，揭示其药物配伍规律的物质基础提供指导。
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（收稿日期：２０１１－０７－１５
编辑：汤韧）
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