脑神经元死亡的研究进展_黄菊芳

第２２卷第２５期２０１２年９月

中国现代医学杂志

ChinaJournalofModernMedicine

Vol.22No.25Sep.2012

（2012）25-0053-06文章编号：1005-8982

·综述·

脑神经元死亡的研究进展*

黄菊芳综述，李

岚，尚

蕾，熊

鲲审校

（中南大学湘雅医学院人体解剖与神经生物学系，湖南长沙４１００１１）

阿尔茨海默病等许多中枢神经系统疾病不可避免的一个过程。因摘要：脑神经元的死亡是诸如帕金森病、

此，对脑神经元死亡机制的探讨成为许多中枢神经系统疾病诊治的一条重要途径。一直以来，脑神经元的死亡被认为有凋亡、自噬以及坏死三种死亡途径，凋亡与自噬被认为是一种程序性的死亡途径，而坏死则被认为是一种非程序性的死亡途径，近年来，在探讨脑神经元死亡机制的过程中又有了许多有意义的发现，一种名为necroptosi（s以下称为程序性坏死）的神经元死亡方式渐渐被人们所认知，在此，将对脑神经元的死亡机制最新进展做一综述。

凋亡；自噬；坏死；程序性坏死关键词：脑神经元；

中图分类号：R322文献标识码：A

Researchprogressindeathmechanismsofneurons*

HUANGJu-fang,LILan,SHANGLei,XIONGKun

(DepartmentofAnatomyandNeurobiology,XiangyaMedicalCollege,

CentralSouthUniversity,Hunan410013,P.R.China)

Abstract:Neuronalcelldeathisamajorfeatureofvariousdiseases,includingAlzheimer's,Parkinson'sdiseases.Elucidationofthepreciseneurodegenerativemechanismsisessentialfordevelopmentofdiagnosisandremedyforthesecentralnervoussystemdiseases.Themolecularcascadesoftheneuronalcelldeatharediverse,andhavebeencategorizedintothreemaintypes,apoptosis,autophagyornecrosis.Historically，bothapoptosisandautophagyhavebeenregardedasformsofregulatedcelldeath,necrosisisconsideredtobeunregulatedpathway.Butduringthelastdecade,itbecameclearthatnecrosisisalsoawell-orchestratedformofcelldemise,beingaswellprogrammedasapoptosis.Inthisreview,thelatestadvancementofthedeathmechanismsinneuronswassummarized.Keywords:neurons;apoptosis;autophagy;necrosis;necroptosis

１简介

脑细胞是构成脑的多种细胞的统称，包括神经元以及神经胶质细胞。神经元又称神经细胞，是神经系统的基本构造单位和功能单位，在形态学上有特征性的细胞体和细胞突起。细胞体位于脑、脊髓以及周围神经系统的神经节中，细胞突起可延伸至全身各器官和组织中［１］。神经元在生理以及病理情况下，会发生多种途径的死亡，包括凋亡、自噬以及坏死。

收稿日期：２０１２－０３－２８

凋亡和自噬是细胞发生主动程序性死亡的两种重要途径。凋亡是一种细胞生理性的程序性死亡方式，具有核碎裂、膜出泡以及凋亡小体的形成等独特形态学特征［２］。而自噬则是指发生于粗面内质网，无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内

需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（ａｕ－ｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新［３］。细胞除发生程序性死亡之外，还存在一种非程序性的死亡途径———坏死［４］，是

*基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ：８１０７０７２９）、中南大学研究生学位论文创新基金（Ｎｏ：２０１１ｓｓｘｔ１０６，Ｎｏ：２０１０ｓｓｘｔ２５８）和高等学校博士学２０１００１６２１１００６７）科点专项科研基金（Ｎｏ：

［通信作者］熊鲲，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉｏｎｇｋｕｎ２００１＠１６３．ｃｏｍ；Ｔｅｌ：０７３１－８２６５０４２２

中国现代医学杂志第２２卷

一种主要由细胞器肿胀、线粒体功能障碍、氧化应激增加以及细胞膜通透性增加等改变导致细胞死亡的方式。

以往认为坏死是一种非程序性的死亡方式，但随着研究的深入，一种新的细胞坏死途径被发现［５］，这种途径发生于原本可以被诱导凋亡的细胞中，是一种不同于凋亡的细胞死亡途径，一些原本可以通过肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）、Ｆａｓ配基（ｆａｓｌｉｇａｎｄ，ＦａｓＬ）以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱生配基（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔ－ｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）等死亡受体配基与相应受体结合下发生凋亡的细胞，当ｃａｓ－ｐａｓｅ－８绝对或相对缺乏时，在凋亡诱导因子以及受体交互蛋白１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＲＩＰ１）与Ｆａｓ死亡结构域相关蛋白（ｆａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＦＡＤＤ）等的共同作用下，激活受体相互作用蛋白３（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ３，ＲＩＰ３），进而影响线粒体能量代谢的一些酶，使得呼吸链过度激活，产生大量的活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙ－ｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ），从而引起脑神经元发生坏死样的改变，即程序性坏死。有学者研究发现，这种新的（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１）、神经元死亡的途径可以被ｎｅｃ－１ｎｅｃ－３（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－３）、ｎｅｃ－４（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－４）、ｎｅｃ－５（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－５）以及ｎｅｃ－７（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－７）等特异性的阻断剂所阻断［６］。

内在通路则是在细胞受到ＤＮＡ损伤、毒素作用、神经营养因子缺失、电离辐射以及其他刺激后，激活ｂｃｌ－２／ｂａｘ，原本分布于线粒体内的细胞色素Ｃ（ｃｙ－ｔｏｃｈｒｏｍｅＣ）转移到细胞核中激活ｃａｓｐａｓｅｓ途径，导致细胞凋亡［７］。

图１细胞凋亡外在通路和内在通路

２．２脑神经元凋亡的通路

脑神经元的凋亡有外在通路与内在通路之分，外在通路在脑神经元发生病理性改变时起重要作用，而内在通路则在脑神经元的发生过程中至关重要［８］。脑神经元在局部缺血缺氧以及神经退行性病变引起疾病的条件下会发生多种形态的死亡，经历短暂的缺血缺氧后，在氧化应激的作用下，线粒体膜发生相应变化，脑神经元的超微结构会发生凋亡样改变，观察发现有ＤＮＡ碎片的产生［９］。同样，在生理条件下，凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ，

［１０］ＡＩＦ）是一种位于线粒体内膜的蛋白，与脑神经元的凋亡密切相关，ＡＩＦ从线粒体异位到细胞核中可以引起染色质固缩以及ＤＮＡ裂解，并且在细胞核中

２脑神经元的凋亡

２．１脑神经元的凋亡

１９７２年，ＫＥＲＲ等首次提出细胞凋亡，指为维

持内环境稳定而主动采取的一种与有丝分裂的细胞

［２］

增殖活动相对的一种死亡过程，是由基因控制的细胞自主有序的死亡，形态学主要表现为核碎裂、膜出泡以及凋亡小体形成。凋亡在脑神经元发生的过程中起到重要的作用，在脑神经元发生之前以及短暂的发生之后，大量过剩脑神经元凋亡使其分布与目标神经系统发生发展的过程相适应，在脑神经元成熟之前的发生过程中，大约有５０％的脑神经元在此过程中发生凋亡，脑神经元从发生到发育成熟，能否从特定及其他组织中获得大量充足的营养物质起决定性的作用。对线虫的研究表明，凋亡通路可分为外在通路和内在通路（图１），外在通路是指细胞胞外配体与特异性的死亡受体相结合后，导致ＦＡＤＤ活细胞发生凋亡，而化，引发下游ｃａｓｐａｓｅｓ级联反应，

的表达随着细胞年龄的增加而增加，在脑神经元发育的过程中，ＡＩＦ诱导脑神经元凋亡是一种选择性

的死亡机制，ＡＩＦ不仅可以在线粒体内激活氧化还原，而且在细胞核中同样具有促凋亡的作用，其在氧化还原中的作用对脑神经元的生存具有重要意义［１１］。

３脑神经元的自噬

３．１脑神经元自噬的发生

无论在生理还是病理的条件下，自噬对脑神经元的死亡具有重大意义［１２－１４］。１９６６年ＤＵＶＥ和ＷＡＴＴＩＡＵＸ［３］在发现溶酶体的同时发现了细胞的自噬现象，在包括脑神经元在内的许多细胞中发现，

自

第２５期黄菊芳，等：脑神经元死亡的研究进展

噬是一种形态学上不同于凋亡的程序性死亡过程，

自噬在形态学上最主要的特征是细胞内出现大量泡状结构，即双层膜吞噬泡，吞噬泡内为胞质及细胞

对器。自噬可降解细胞自身的蛋白质以及细胞器，维持自身的稳态发挥着至关重要的作用［１５］。当溶酶

体功能障碍时，在突变或者毒物作用下，线粒体功能障碍所导致的ＡＴＰ合成的减少以及ＲＯＳ的聚集，是脑神经元自噬的有力证据。

虽然目前阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症以及亨廷顿氏症等神经系统疾病的发病机制还不明了，但脑神经元自噬在神经系统病变中起到了重要的作用［１６］。最新的研究表明，自噬的激活对慢性神经退行性变的疾病具有保护作用，而在中风和缺血缺氧等急性神经系统紊乱中，对脑神经元有损害作用［１７－１８］。３．２脑神经元自噬的种类

目前，包括脑神经元自噬在内的细胞自噬被分为小自噬、伴侣介导自噬以及大自噬［１５］（图２）。小自噬是直接由溶酶体膜包裹并在其中降解蛋白的一种途径；伴侣介导自噬则是在通过与人类热休克蛋白（ＨＳＰ７０）与共同的伴侣（ｈｉｐ、ｈｏｐ、ｈｓｐ４０、ｈｓｐ９０和ｂａｇ１）结合成复合物，使其直接与溶酶体膜上的受体

）相结合后易位到溶酶体内部；大自噬为（ＬＡＭＰ－２Ａ

一种最普遍的自噬，是将细胞质中的蛋白质和细胞器包裹在囊泡中，虽然这些膜的起源还不清楚，但是这个过程与膜前体的延伸有很大关系，大自噬所产生核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸则又可被重新利用产生能量以及生成新的大分子物质。３．３脑神经元自噬的机制研究

研究发现，包括缺血缺氧、ＲＯＳ聚集以及蛋白聚合等在内的许多条件均可导致脑神经元的自噬［１２－１４］，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）对自噬具有负性调控的作用，在ｍＴＯＲ抑制剂的作用下，氨基酸、三磷酸腺苷、胰岛素或生长因子缺乏均可诱导脑神经元自噬，ｍＴＯＲ的抑制剂可以导致ＵＬＫ１／２复合体的激活，从而增强脑神经元的自噬，这一过程常发生于诸如内质网以及高尔基体的细胞器中，并分离出独立的膜。在该过程中，ＰＩ３Ｋ－ＩＩＩ／Ｂｅｃｌｉｎ１复合物发挥重要作用，囊泡的形成首先需要形成ＰＩ３Ｋ－ＩＩＩ的激活，然后则需要Ａｔｇ１２－ＡＴＧ５和ＰＥ－Ａｔｇ８／ＬＣ３形成共轭复合物，在自噬前体形成之后，共轭复合物被降解，囊泡关闭形成具有双层膜结构的自噬体［１５］。

图２

自噬的种类

４脑神经元的坏死以及程序性坏死

４．１脑神经元的坏死

坏死是细胞在病理损伤的作用下发生死亡的一种方式，缺乏诸如ＤＮＡ裂解和核固缩等典型的凋亡

在缺血缺氧性损伤的前期，膜通透性增加等。例如，

１９］

脑神经元有坏死样改变［４，。许多年来，脑神经元的坏死一直被认为是不需要提供ＡＴＰ以及不需要细胞内信号转导的一个非程序性的过程。但近年来的研究表明，还存在一种程序性的导致脑神经元坏死的途径。

特征，是组织在急性损伤下的一个被动过程，表现为细胞器肿胀、线粒体功能障碍、氧化应激增强、细胞

中国现代医学杂志第２２卷

４．２脑神经元的程序性坏死

4.2.1程序性坏死的发现１９９９年，ＦＵＫＵＤＡ等［２０］研究发现，在短暂缺血缺氧损伤之后，一些海马神经元出现了一种既不同于凋亡，也不同于坏死的新改变。２００３年，ＣＨＡＮ等［５］首次定义了这种名为程序性坏死的死亡途径，而ＲＩＰ３在这种新的途径中也起到至关重要的作用［２１］，ＲＩＰ３可以选择性的与起始凋亡蛋白酶相结合，从而可以更有效的诱导凋亡的发生，ＴＮＦ－α介导的程序性死亡是非ｃａｓｐａｓｅｓ依赖的神经元死亡途径之一。

随后，有学者通过体外实验证明，脑神经元在缺血缺氧的作用下，通过使用生物标记的方法，可以发现脑神经元除外凋亡、自噬以及坏死这三种途径，还存在着一种名为程序性坏死的途径［２２］，除此之外，在一些缺血缺氧损伤以及神经退行性疾病中，脑神经元在线粒体的氧化应激作用下，亦可以发生程序性

２３］

坏死［２０，。

目前，在线虫等原核生物中并没有发现程序性坏死这种途径，但通过真核细胞培养以及一些老鼠

后，通过细胞内吞，ＴＮＦ－α受体从中解离，继而ＲＩＰ１、ＦＡＤＤ与ｃａｓｐａｓｅ－８等在细胞质中形成复合体ＩＩａ可诱导凋亡的发生，ｚＶＡＤ－ｆｍｋ是一种ｃａｓｐａｓｅ的特异性阻断剂，可以有效阻断细胞的凋亡途径中ｃａｓｐａｓｅｓ的级联反应从而抑制凋亡的发生［２９］。由于ＦＡＤＤ对ｃａｓｐａｓｅ－８有募集作用，而ｃａｓｐａｓｅ－８的聚集及活化会导致ＲＩＰ１和ＲＩＰ３的降解，从而关闭程序性坏死途径用以确保凋亡通路的优势，所以，在ｚＶＡＤ－ｆｍｋ的干预下，通过抑制凋亡，从而利于ＲＩＰ１与ＲＩＰ３相互作用形成复合体ＩＩｂ，该复合物中活化的ＲＩＰ３可以过度激活线粒体呼吸链中相关的酶，导致ＲＯＳ迅速聚集并且加速了细胞发生非程序性坏死［３０］（图３）。

信号转导模型的制备中，发现存在有这种非ｃａｓｐａｓｅ依赖型的细胞死亡途径

［２４］

。经过ｚＶＡＤ－ｆｍｋ（ｃａｒ

ｂｏｂｅｎｚｏｘｙ－ｖａｌｙｌ－ａｌａｎｙｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－［Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ］－ｆｌｕｏｒｏｍｅ

）处理的Ｌ９２９细胞可出现坏死性凋亡途ｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ

径，ＨＩＴＯＭＩ等［２５］采用这个模型对小鼠基因组（１６８７３个基因）的ＤｈａｒｍａｃｏｎｓｉＲＮＡ库筛选调节程序性坏死的基因，发现有４３２个与其相关，通过分析，确定了包括ｐａｒｐ２、ＢＭＦ、ＰＶＲ、ｒａｂ２５、ｊｐｈ３、ＭＡＧ和ｆｏｘｉ１在内的２５个基因组是ＴＮＦ－α诱导的程序性坏死所必需的，但非凋亡所必需的。

4.2.2脑神经元的程序性坏死途径研究表明，ＴＮＦ－α、ＦａｓＬ和ＴＲＡＩＬ等死亡受体配基与细胞膜上的相应受体相结合可能为程序性坏死的一种途径［２６］。ＴＮＦ－α与ＴＮＦ－α受体结合后，ＴＮＦ－α受体直接与ＲＩＰ１、肿瘤坏死因子受体相关因子２（ＴＮＦｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，ＴＲＡＦ２）以及其他相关蛋白结合形成复合体Ⅰ，激活细胞的核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－κＢ）、凋亡以及程序性坏死途径。当细胞凋亡的信号转导途径受到抑制时，程序性坏死会作为一条备用的途径而启动，以确保机体在凋亡受到抑制的条件下清除受损的细胞［２７］。ＦａｓＬ与Ｆａｓ受体结合，以及ＴＲＡＩＬ与相应ＴＲＡＩＬ受体相结合后，受体不能直接与ＲＩＰ１相结合，而只能在ＦＡＤＤ的作用下与ＲＩＰ１结合形成复合体Ⅰ［２８］，随

图３由ＴＮＦ－α诱导形成的信号复合物调节

凋亡、程序性坏死ＮＦ－κＢ、

有学者研究发现，在脑神经元的程序性坏死过

程中，ＡＩＦ则与另一条途径相关。在ｃａｓｐａｓｅｓ依赖型的细胞死亡中，细胞色素Ｃ与线粒体功能障碍密切相关，而在非ｃａｓｐａｓｅｓ依赖型的细胞死亡中，ＡＩＦ与不同于经典凋亡的新途径即程序性坏死相关［３１］，ＡＩＦ从线粒体异位到细胞核中可以引起染色质固缩，因此，在神经元的死亡中，ＡＩＦ具有重要意义。最新研究表明，诱变剂亚硝基胍（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ０－ｎｉ－ｔｒｏ－Ｎ０－ｎｉｔｒｏｓｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ，ＭＮＮＧ）可以诱导ＤＮＡ烷基化，导致细胞发生程序性坏死，由ＡＩＦ介导的ｃａｓ－ｐａｓｅｓ非依赖型的程序性坏死也涉及到ＤＮＡ修复酶－１（ｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ－１）、钙激活酶、Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ等物质的激活，而当这几种蛋白激活时，会使线粒体释放截短型ＡＩＦ（ｔＡＩＦ），释放于细胞质基质中的ｔＡＩＦ迅速重新分布，由细胞质基质异位

（ｃｙ－到细胞核中，与组蛋白Ｈ２ＡＸ以及亲环素Ａ

ｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ）共同作用，促进染色质溶解并导致细胞

第２５期黄菊芳，等：脑神经元死亡的研究进展

活性降低，最终发生程序性坏死。

4.2.3脑神经元程序性坏死的抑制

于前脑泡，尤其视网膜组织直接由神经管发育而成，

ＤＥＧＴＥＲＥＶ［３２］

是脑组织内在组成部分，视网膜与脑的组织结构相似，神经胶质细胞种类基本相同，脑组织相关疾患累

一些疾病导致的神经节及视网膜的几率较高［３５－３６］，

细胞死亡中，也存在程序性死亡这种途径。研究发

现，视网膜神经节细胞在局部缺血的损伤中［３７］，不仅会发生凋亡以及自噬，亦会发生程序性坏死这种新的死亡途径，认识该途径，对一些眼科疾病（例如青光眼等）的治疗具有重要的前瞻指导意义［３８－４０］。

参

考

文

献：

等通过造成老鼠大脑中动脉栓塞，在脑神经元局部缺血缺氧性损伤下，发现使用ｎｅｃ－１后，可以减小梗死的面积以及改善脑神经元的受损，有效的阻断程

序性坏死，ｎｅｃ－１对脑神经元程序性坏死的抑制比对凋亡的抑制更有效，在凋亡抑制剂（Ｇｌｙ１４－ｈｕ－ｍａｎｉｎ，ＨＮＧ）与ｎｅｃ－１的共同作用下，于缺血再灌注损伤后，对神经保护具有协同作用［３３］。通过对ｎｅｃ－１的研究，可以为寻找抑制凋亡以及程序性坏死提供新思路。

更进一步的研究表明，ｎｅｃ－１、ｎｅｃ－３、ｎｅｃ－４以及ｎｅｃ－５通过抑制ＲＩＰ１来阻止细胞发生程序性死亡［６］。通过筛选发现，在程序性坏死的过程中，ｎｅｃ－５同样具有重要作用，但是ｎｅｃ－５并非通过依赖药理学抑制剂的作用而抑制ｃａｓｐａｓｅｓ，即使在缺乏，ｚＶＡＤ－ｆｍｋ的情况下，由于ＦＡＤＤ基因缺失的细胞株无法激活ｃａｓｐａｓｅｓ途径，ｎｅｃ－５可以阻断ＴＮＦ－α诱导的程序性坏死。另外，在ＦＡＤＤ缺陷突变的人外周血白血病Ｔ细胞中，ｎｅｃ－７可以通过抑制ＴＮＦ－α来阻断程序性坏死［３３］。由于脑神经元的死亡对机体有重要的影响，所以对抑制其死亡途径的研究具有重要的意义。

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５问题与展望

在脑神经元病变引起的神经系统病变中，上述

几种死亡机制可以相互影响相互作用。研究表明，在程序性坏死这种死亡途径中也发现有自噬的存在，但自噬并不是导致脑神经元死亡的主要因素，也不能被程序性坏死的阻断剂ｎｅｃ－１所抑制［３４］。随着研究的深入，对脑神经元死亡机制的探讨会日渐清楚，有学者通过选择一些药物作用于特异性的靶点，通过该方法阻断脑神经元的死亡途径，但是一些研究表明，程序性坏死的特异性抑制剂，虽然减少了细胞形态学的死亡，但是细胞正常功能却无法恢复［３４］。因此，学术界还需继续探索抑制脑神经元死亡的新方法，以恢复脑神经元功能为主要目的，才会对脑神经元病变所导致疾病的早期诊断和有效治疗有意义。

值得我们注意的是，视网膜与脑在神经发育学与解剖学上具有相似性［３５］。因此，对程序性坏死的探讨也可能为视网膜神经节细胞死亡途径的研究提供众所周知，眼球在胚胎发育学上来源了一条新思路。

中国现代医学杂志第２２卷

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［１４］ＦＥＲＮ譧ＮＤＥＺ－ＣＨＥＣＡＪＣ，ＦＥＲＮ譧ＮＤＥＺＡ，ＭＯＲＡＬＥＳＡ，ｅｔ

ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｌｔｅｒｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｎｅｕ－ｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ：ｌｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＣＮＳＮｅｕｒｏｌＤｉｓｏｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１０，９（４）：４３９－４５４．

［１５］ＰＵＹＡＬＪ，ＧＩＮＥＴＶ，ＧＲＩＳＨＣＨＵＫＹ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎａｌａｕ－

ｔｏｐｈａｇｙａｓａｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｌｉｆｅａｎｄｄｅａｔｈ：ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅａｎｄａｃｕｔｅｎｅｕｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ－ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，２０１２，１８（３）：２２４－２３６

［１６］ＴＩＷＡＲＩＭ，ＬＯＰＥＺ－ＣＲＵＺＡＮＭ，ＭＯＲＧＡＮＷＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｓｓ

ｏｆｃａｓｐａｓｅ－２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｆｔｅｒｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉａｌｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅｓｏｆｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１１，２８６（１０）：８４９３－８５０６．［１７］ＬＩＮＭＴ，ＢＥＡＬＭＦ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅ

ｓｔｒｅｓｓｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４４３（７１１３）：７８７－７９５．

［１９］ＧＩＬＬＭＢ，ＰＥＲＥＺ－ＰＯＬＯＪＲ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｓｃｈｅｍｉａ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌ

ｄｅａｔｈｉｎｎｅｏｎａｔａｌｒａｔｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＲｅｓ，２００８，３３（１２）：２３７９－２３８９．［２０］ＦＵＫＵＤＡＴ，

ＷＡＮＧＨ，

ＮＡＫＡＮＩＳＨＩ

Ｈ，

ｅｔ

ａｌ．

Ｎｏｖｅｌ

ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｎｅｕｒｏｎｓｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔｈｙｐｏｘｉｃ－ｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，１９９９，３３（１）：４９－５５．

［２１］ＶＡＮＤＥＮＡＢＥＥＬＥＰ，ＧＡＬＬＵＺＺＩＬ，ＶＡＮＤＥＮＢＥＲＧＨＥＴ，ｅｔ

ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：ａｎｏｒｄｅｒｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｅｘｐｌｏｓｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１０，１１（１０）：７００－７１４．［２２］ＭＥＬＯＮＩＢＰ，ＭＥＡＤＥＡＪ，ＫＩＴＩＫＯＭＯＬＳＵＫＤ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃ－

ｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎａｃｕｔｅａｎｄｄｅｌａｙｅｄｉｎｖｉｔｒｏｉｓｃｈｅｍｉａ

（ｏｘｙｇｅｎ－ｇｌｕｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ

Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１１，１９５（１）：６７－７４．

［２３］ＤＯＮＧＫ，ＳＵＮＸ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ａｎｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：Ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｔｏｐｒｅｖｅｎｔｎｅｕ－ｒｏｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｒｅｔｉｎａｌｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｅｄＨｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１１，７７（１）：１４４－１４６．

［２４］ＴＡＩＴＳＷ，ＧＲＥＥＮＤＲ．Ｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｄｅａｔｈ：ｌｅａｖｉｎｇ

ｔｈｅｓｅｔｗｉｔｈｏｕｔｔｈｅｆｉｎａｌｃｕｔ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（５０）：６４５２－６４６１．

［２５］ＨＩＴＯＭＩＪ，ＣＨＲＩＳＴＯＦＦＥＲＳＯＮＤＥ，ＮＧＡ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓａｃｅｌｌｕｌａｒｎｅｃｒｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００８，１３５（７）：１３１１－１３２３．［２６］ＹＵＡＮＪ，ＫＲＯＥＭＥＲＧ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｃｅｌｌｄｅａｔｈｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］．ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２０１０，２４（２３）：２５９２－２６０２．

［２７］ＨＡＮＷ，ＸＩＥＪ，ＬＩＬ，ｅｔａｌ．Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ｒｅｖｅｒｔｓｓｈｉｋｏｎｉｎ－ｉｎ－

ｄｕｃｅｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｔｏａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２００９，１４（５）：

６７４－６８６．

［２８］ＦＥＳＴＪＥＮＳＮ，ＶＡＮＤＥＮＢＥＲＧＨＥＴ，ＶＡＮＤＥＮＡＢＥＥＬＥＰ．

Ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ａｗｅｌｌ－ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄｆｏｒｍｏｆｃｅｌｌｄｅｍｉｓｅ：ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓ，ｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００６，１７５７（９－１０）：１３７１－１３８７．［２９］ＺＨＡＮＧＤＷ，ＳＨＡＯＪ，ＬＩＮＪ，ｅｔａｌ．ＲＩＰ３，ａｎｅｎｅｒｇｙ

ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｏｒｔｈａｔｓｗｉｔｃｈｅｓＴＮＦ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｏｎｅｃｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２５（５９３８）：３３２－３３６．

［３０］ＢＥＲＧＨＥＴＶ，ＶＡＮＬＡＮＧＥＮＡＫＫＥＲＮ，ＰＡＲＴＨＯＥＮＳＥ，ｅｔａｌ．

Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｎｅｃｒｏｓｉｓｃｏｎｖｅｒｇｅｏｎｓｉｍｉｌａｒｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１０，１７（６）：９２２－９３０．

［３１］ＤＥＬＡＶＡＬＬＥＥＬ，ＣＡＢＯＮＬ，ＧＡＬＡＮ－ＭＡＬＯＰ，ｅｔａｌ．

ＡＩＦ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：ａｎｅｗｃｈａｎｃｅｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１１，６３（４）：２２１－２３２．［３２］ＤＥＧＴＥＲＥＶＡ，ＨＵＡＮＧＺ，ＢＯＹＣＥＭ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｉｎ－

ｈｉｂｉｔｏｒｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，２００５，１（２）：１１２－１１９．［３３］ＸＵＸ，ＣＨＵＡＫＷ，ＣＨＵＡＣＣ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆ－

ｆｅｃｔｓｏｆｈｕｍａｎｉｎａｎｄｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ｏｎｈｙｐｏｘｉａａｎｄｉｓｃｈｅｍｉ－ａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１０，１３５５：１８９－１９４．［３４］ＵＰＴＯＮＪＷ，ＫＡＩＳＥＲＷＪ，ＭＯＣＡＲＳＫＩＥＳ．Ｖｉｒｕｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ

ＲＩＰ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｃｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ，２０１０，７（４）：３０２－３１３．

［３５］ＨＵＡＮＧＪＦ，ＨＵＡＮＧＫ，ＸＩＯＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅ－

ｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｃｌｅａｖａｇｅｅｎｚｙｍｅ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｒａｔｒｅｔｉｎａｌｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｐｅｒｉｏｄａｆｔｅｒｌｅａｄｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎＲｅｓ，２０１１，６（１４）：１０４５－１０５１．

［３６］ＬＵＹ，ＬＩＺ，ＺＨＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．Ｒｅｔｉｎａｌｎｅｒｖｅｆｉｂｅｒｌａｙｅｒｓｔｒｕｃ－

ｔｕｒｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｅａｒｌｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｏｐ－ｔｉｃａｌｃｏｈｅｒｅｎｃｅｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，２０１０，４８０（１）：６９－７２．

［３７］ＫＡＵＲＣ，ＦＯＵＬＤＳＷＳ，ＬＩＮＧＥＡ．Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｔｉ－

ｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｄａｍａｇｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００８，２（４）：８７９－８８９．

［３８］ＲＯＳＥＮＢＡＵＭＤＭ，ＤＥＧＴＥＲＥＶＡ，ＤＡＶＩＤＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏ－

ｓｉｓ，ａｎｏｖｅｌｆｏｒｍｏｆｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅｉｎａｒｅｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，２０１０，８８（７）：１５６９－１５７６．

［３９］ＧＵＯＬ，ＤＵＧＧＡＮＪ，ＣＯＲＤＥＩＲＯＭＦ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄ

ｒｅｔｉｎａｌｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓ，２０１０，７（１）：３－１４．［４０］尚

蕾，熊

鲲，黄菊芳，等．ＲＩＰ３及其生物学功能研究进展［Ｊ］．中

国细胞生物学学报，２０１１，３３（４）：４０７－４１４．

［４０］ＳＨＡＮＧＬ，ＸＩＯＮＧＫ，ＨＵＡＮＧＪＦ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＲＩＰ３ａｎｄ

ｉｔｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１１，３３（４）：４０７－４１４．Ｃｈｉｎｅｓｅ

第２２卷第２５期２０１２年９月

中国现代医学杂志

ChinaJournalofModernMedicine

Vol.22No.25Sep.2012

（2012）25-0053-06文章编号：1005-8982

·综述·

脑神经元死亡的研究进展*

黄菊芳综述，李

岚，尚

蕾，熊

鲲审校

（中南大学湘雅医学院人体解剖与神经生物学系，湖南长沙４１００１１）

阿尔茨海默病等许多中枢神经系统疾病不可避免的一个过程。因摘要：脑神经元的死亡是诸如帕金森病、

此，对脑神经元死亡机制的探讨成为许多中枢神经系统疾病诊治的一条重要途径。一直以来，脑神经元的死亡被认为有凋亡、自噬以及坏死三种死亡途径，凋亡与自噬被认为是一种程序性的死亡途径，而坏死则被认为是一种非程序性的死亡途径，近年来，在探讨脑神经元死亡机制的过程中又有了许多有意义的发现，一种名为necroptosi（s以下称为程序性坏死）的神经元死亡方式渐渐被人们所认知，在此，将对脑神经元的死亡机制最新进展做一综述。

凋亡；自噬；坏死；程序性坏死关键词：脑神经元；

中图分类号：R322文献标识码：A

Researchprogressindeathmechanismsofneurons*

HUANGJu-fang,LILan,SHANGLei,XIONGKun

(DepartmentofAnatomyandNeurobiology,XiangyaMedicalCollege,

CentralSouthUniversity,Hunan410013,P.R.China)

Abstract:Neuronalcelldeathisamajorfeatureofvariousdiseases,includingAlzheimer's,Parkinson'sdiseases.Elucidationofthepreciseneurodegenerativemechanismsisessentialfordevelopmentofdiagnosisandremedyforthesecentralnervoussystemdiseases.Themolecularcascadesoftheneuronalcelldeatharediverse,andhavebeencategorizedintothreemaintypes,apoptosis,autophagyornecrosis.Historically，bothapoptosisandautophagyhavebeenregardedasformsofregulatedcelldeath,necrosisisconsideredtobeunregulatedpathway.Butduringthelastdecade,itbecameclearthatnecrosisisalsoawell-orchestratedformofcelldemise,beingaswellprogrammedasapoptosis.Inthisreview,thelatestadvancementofthedeathmechanismsinneuronswassummarized.Keywords:neurons;apoptosis;autophagy;necrosis;necroptosis

１简介

脑细胞是构成脑的多种细胞的统称，包括神经元以及神经胶质细胞。神经元又称神经细胞，是神经系统的基本构造单位和功能单位，在形态学上有特征性的细胞体和细胞突起。细胞体位于脑、脊髓以及周围神经系统的神经节中，细胞突起可延伸至全身各器官和组织中［１］。神经元在生理以及病理情况下，会发生多种途径的死亡，包括凋亡、自噬以及坏死。

收稿日期：２０１２－０３－２８

凋亡和自噬是细胞发生主动程序性死亡的两种重要途径。凋亡是一种细胞生理性的程序性死亡方式，具有核碎裂、膜出泡以及凋亡小体的形成等独特形态学特征［２］。而自噬则是指发生于粗面内质网，无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内

需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（ａｕ－ｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新［３］。细胞除发生程序性死亡之外，还存在一种非程序性的死亡途径———坏死［４］，是

*基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ：８１０７０７２９）、中南大学研究生学位论文创新基金（Ｎｏ：２０１１ｓｓｘｔ１０６，Ｎｏ：２０１０ｓｓｘｔ２５８）和高等学校博士学２０１００１６２１１００６７）科点专项科研基金（Ｎｏ：

［通信作者］熊鲲，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉｏｎｇｋｕｎ２００１＠１６３．ｃｏｍ；Ｔｅｌ：０７３１－８２６５０４２２

中国现代医学杂志第２２卷

一种主要由细胞器肿胀、线粒体功能障碍、氧化应激增加以及细胞膜通透性增加等改变导致细胞死亡的方式。

以往认为坏死是一种非程序性的死亡方式，但随着研究的深入，一种新的细胞坏死途径被发现［５］，这种途径发生于原本可以被诱导凋亡的细胞中，是一种不同于凋亡的细胞死亡途径，一些原本可以通过肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）、Ｆａｓ配基（ｆａｓｌｉｇａｎｄ，ＦａｓＬ）以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱生配基（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔ－ｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）等死亡受体配基与相应受体结合下发生凋亡的细胞，当ｃａｓ－ｐａｓｅ－８绝对或相对缺乏时，在凋亡诱导因子以及受体交互蛋白１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＲＩＰ１）与Ｆａｓ死亡结构域相关蛋白（ｆａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＦＡＤＤ）等的共同作用下，激活受体相互作用蛋白３（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ３，ＲＩＰ３），进而影响线粒体能量代谢的一些酶，使得呼吸链过度激活，产生大量的活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙ－ｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ），从而引起脑神经元发生坏死样的改变，即程序性坏死。有学者研究发现，这种新的（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１）、神经元死亡的途径可以被ｎｅｃ－１ｎｅｃ－３（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－３）、ｎｅｃ－４（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－４）、ｎｅｃ－５（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－５）以及ｎｅｃ－７（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－７）等特异性的阻断剂所阻断［６］。

内在通路则是在细胞受到ＤＮＡ损伤、毒素作用、神经营养因子缺失、电离辐射以及其他刺激后，激活ｂｃｌ－２／ｂａｘ，原本分布于线粒体内的细胞色素Ｃ（ｃｙ－ｔｏｃｈｒｏｍｅＣ）转移到细胞核中激活ｃａｓｐａｓｅｓ途径，导致细胞凋亡［７］。

图１细胞凋亡外在通路和内在通路

２．２脑神经元凋亡的通路

脑神经元的凋亡有外在通路与内在通路之分，外在通路在脑神经元发生病理性改变时起重要作用，而内在通路则在脑神经元的发生过程中至关重要［８］。脑神经元在局部缺血缺氧以及神经退行性病变引起疾病的条件下会发生多种形态的死亡，经历短暂的缺血缺氧后，在氧化应激的作用下，线粒体膜发生相应变化，脑神经元的超微结构会发生凋亡样改变，观察发现有ＤＮＡ碎片的产生［９］。同样，在生理条件下，凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ，

［１０］ＡＩＦ）是一种位于线粒体内膜的蛋白，与脑神经元的凋亡密切相关，ＡＩＦ从线粒体异位到细胞核中可以引起染色质固缩以及ＤＮＡ裂解，并且在细胞核中

２脑神经元的凋亡

２．１脑神经元的凋亡

１９７２年，ＫＥＲＲ等首次提出细胞凋亡，指为维

持内环境稳定而主动采取的一种与有丝分裂的细胞

［２］

增殖活动相对的一种死亡过程，是由基因控制的细胞自主有序的死亡，形态学主要表现为核碎裂、膜出泡以及凋亡小体形成。凋亡在脑神经元发生的过程中起到重要的作用，在脑神经元发生之前以及短暂的发生之后，大量过剩脑神经元凋亡使其分布与目标神经系统发生发展的过程相适应，在脑神经元成熟之前的发生过程中，大约有５０％的脑神经元在此过程中发生凋亡，脑神经元从发生到发育成熟，能否从特定及其他组织中获得大量充足的营养物质起决定性的作用。对线虫的研究表明，凋亡通路可分为外在通路和内在通路（图１），外在通路是指细胞胞外配体与特异性的死亡受体相结合后，导致ＦＡＤＤ活细胞发生凋亡，而化，引发下游ｃａｓｐａｓｅｓ级联反应，

的表达随着细胞年龄的增加而增加，在脑神经元发育的过程中，ＡＩＦ诱导脑神经元凋亡是一种选择性

的死亡机制，ＡＩＦ不仅可以在线粒体内激活氧化还原，而且在细胞核中同样具有促凋亡的作用，其在氧化还原中的作用对脑神经元的生存具有重要意义［１１］。

３脑神经元的自噬

３．１脑神经元自噬的发生

无论在生理还是病理的条件下，自噬对脑神经元的死亡具有重大意义［１２－１４］。１９６６年ＤＵＶＥ和ＷＡＴＴＩＡＵＸ［３］在发现溶酶体的同时发现了细胞的自噬现象，在包括脑神经元在内的许多细胞中发现，

自

第２５期黄菊芳，等：脑神经元死亡的研究进展

噬是一种形态学上不同于凋亡的程序性死亡过程，

自噬在形态学上最主要的特征是细胞内出现大量泡状结构，即双层膜吞噬泡，吞噬泡内为胞质及细胞

对器。自噬可降解细胞自身的蛋白质以及细胞器，维持自身的稳态发挥着至关重要的作用［１５］。当溶酶

体功能障碍时，在突变或者毒物作用下，线粒体功能障碍所导致的ＡＴＰ合成的减少以及ＲＯＳ的聚集，是脑神经元自噬的有力证据。

虽然目前阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症以及亨廷顿氏症等神经系统疾病的发病机制还不明了，但脑神经元自噬在神经系统病变中起到了重要的作用［１６］。最新的研究表明，自噬的激活对慢性神经退行性变的疾病具有保护作用，而在中风和缺血缺氧等急性神经系统紊乱中，对脑神经元有损害作用［１７－１８］。３．２脑神经元自噬的种类

目前，包括脑神经元自噬在内的细胞自噬被分为小自噬、伴侣介导自噬以及大自噬［１５］（图２）。小自噬是直接由溶酶体膜包裹并在其中降解蛋白的一种途径；伴侣介导自噬则是在通过与人类热休克蛋白（ＨＳＰ７０）与共同的伴侣（ｈｉｐ、ｈｏｐ、ｈｓｐ４０、ｈｓｐ９０和ｂａｇ１）结合成复合物，使其直接与溶酶体膜上的受体

）相结合后易位到溶酶体内部；大自噬为（ＬＡＭＰ－２Ａ

一种最普遍的自噬，是将细胞质中的蛋白质和细胞器包裹在囊泡中，虽然这些膜的起源还不清楚，但是这个过程与膜前体的延伸有很大关系，大自噬所产生核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸则又可被重新利用产生能量以及生成新的大分子物质。３．３脑神经元自噬的机制研究

研究发现，包括缺血缺氧、ＲＯＳ聚集以及蛋白聚合等在内的许多条件均可导致脑神经元的自噬［１２－１４］，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）对自噬具有负性调控的作用，在ｍＴＯＲ抑制剂的作用下，氨基酸、三磷酸腺苷、胰岛素或生长因子缺乏均可诱导脑神经元自噬，ｍＴＯＲ的抑制剂可以导致ＵＬＫ１／２复合体的激活，从而增强脑神经元的自噬，这一过程常发生于诸如内质网以及高尔基体的细胞器中，并分离出独立的膜。在该过程中，ＰＩ３Ｋ－ＩＩＩ／Ｂｅｃｌｉｎ１复合物发挥重要作用，囊泡的形成首先需要形成ＰＩ３Ｋ－ＩＩＩ的激活，然后则需要Ａｔｇ１２－ＡＴＧ５和ＰＥ－Ａｔｇ８／ＬＣ３形成共轭复合物，在自噬前体形成之后，共轭复合物被降解，囊泡关闭形成具有双层膜结构的自噬体［１５］。

图２

自噬的种类

４脑神经元的坏死以及程序性坏死

４．１脑神经元的坏死

坏死是细胞在病理损伤的作用下发生死亡的一种方式，缺乏诸如ＤＮＡ裂解和核固缩等典型的凋亡

在缺血缺氧性损伤的前期，膜通透性增加等。例如，

１９］

脑神经元有坏死样改变［４，。许多年来，脑神经元的坏死一直被认为是不需要提供ＡＴＰ以及不需要细胞内信号转导的一个非程序性的过程。但近年来的研究表明，还存在一种程序性的导致脑神经元坏死的途径。

特征，是组织在急性损伤下的一个被动过程，表现为细胞器肿胀、线粒体功能障碍、氧化应激增强、细胞

中国现代医学杂志第２２卷

４．２脑神经元的程序性坏死

4.2.1程序性坏死的发现１９９９年，ＦＵＫＵＤＡ等［２０］研究发现，在短暂缺血缺氧损伤之后，一些海马神经元出现了一种既不同于凋亡，也不同于坏死的新改变。２００３年，ＣＨＡＮ等［５］首次定义了这种名为程序性坏死的死亡途径，而ＲＩＰ３在这种新的途径中也起到至关重要的作用［２１］，ＲＩＰ３可以选择性的与起始凋亡蛋白酶相结合，从而可以更有效的诱导凋亡的发生，ＴＮＦ－α介导的程序性死亡是非ｃａｓｐａｓｅｓ依赖的神经元死亡途径之一。

随后，有学者通过体外实验证明，脑神经元在缺血缺氧的作用下，通过使用生物标记的方法，可以发现脑神经元除外凋亡、自噬以及坏死这三种途径，还存在着一种名为程序性坏死的途径［２２］，除此之外，在一些缺血缺氧损伤以及神经退行性疾病中，脑神经元在线粒体的氧化应激作用下，亦可以发生程序性

２３］

坏死［２０，。

目前，在线虫等原核生物中并没有发现程序性坏死这种途径，但通过真核细胞培养以及一些老鼠

后，通过细胞内吞，ＴＮＦ－α受体从中解离，继而ＲＩＰ１、ＦＡＤＤ与ｃａｓｐａｓｅ－８等在细胞质中形成复合体ＩＩａ可诱导凋亡的发生，ｚＶＡＤ－ｆｍｋ是一种ｃａｓｐａｓｅ的特异性阻断剂，可以有效阻断细胞的凋亡途径中ｃａｓｐａｓｅｓ的级联反应从而抑制凋亡的发生［２９］。由于ＦＡＤＤ对ｃａｓｐａｓｅ－８有募集作用，而ｃａｓｐａｓｅ－８的聚集及活化会导致ＲＩＰ１和ＲＩＰ３的降解，从而关闭程序性坏死途径用以确保凋亡通路的优势，所以，在ｚＶＡＤ－ｆｍｋ的干预下，通过抑制凋亡，从而利于ＲＩＰ１与ＲＩＰ３相互作用形成复合体ＩＩｂ，该复合物中活化的ＲＩＰ３可以过度激活线粒体呼吸链中相关的酶，导致ＲＯＳ迅速聚集并且加速了细胞发生非程序性坏死［３０］（图３）。

信号转导模型的制备中，发现存在有这种非ｃａｓｐａｓｅ依赖型的细胞死亡途径

［２４］

。经过ｚＶＡＤ－ｆｍｋ（ｃａｒ

ｂｏｂｅｎｚｏｘｙ－ｖａｌｙｌ－ａｌａｎｙｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－［Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ］－ｆｌｕｏｒｏｍｅ

）处理的Ｌ９２９细胞可出现坏死性凋亡途ｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ

径，ＨＩＴＯＭＩ等［２５］采用这个模型对小鼠基因组（１６８７３个基因）的ＤｈａｒｍａｃｏｎｓｉＲＮＡ库筛选调节程序性坏死的基因，发现有４３２个与其相关，通过分析，确定了包括ｐａｒｐ２、ＢＭＦ、ＰＶＲ、ｒａｂ２５、ｊｐｈ３、ＭＡＧ和ｆｏｘｉ１在内的２５个基因组是ＴＮＦ－α诱导的程序性坏死所必需的，但非凋亡所必需的。

4.2.2脑神经元的程序性坏死途径研究表明，ＴＮＦ－α、ＦａｓＬ和ＴＲＡＩＬ等死亡受体配基与细胞膜上的相应受体相结合可能为程序性坏死的一种途径［２６］。ＴＮＦ－α与ＴＮＦ－α受体结合后，ＴＮＦ－α受体直接与ＲＩＰ１、肿瘤坏死因子受体相关因子２（ＴＮＦｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，ＴＲＡＦ２）以及其他相关蛋白结合形成复合体Ⅰ，激活细胞的核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－κＢ）、凋亡以及程序性坏死途径。当细胞凋亡的信号转导途径受到抑制时，程序性坏死会作为一条备用的途径而启动，以确保机体在凋亡受到抑制的条件下清除受损的细胞［２７］。ＦａｓＬ与Ｆａｓ受体结合，以及ＴＲＡＩＬ与相应ＴＲＡＩＬ受体相结合后，受体不能直接与ＲＩＰ１相结合，而只能在ＦＡＤＤ的作用下与ＲＩＰ１结合形成复合体Ⅰ［２８］，随

图３由ＴＮＦ－α诱导形成的信号复合物调节

凋亡、程序性坏死ＮＦ－κＢ、

有学者研究发现，在脑神经元的程序性坏死过

程中，ＡＩＦ则与另一条途径相关。在ｃａｓｐａｓｅｓ依赖型的细胞死亡中，细胞色素Ｃ与线粒体功能障碍密切相关，而在非ｃａｓｐａｓｅｓ依赖型的细胞死亡中，ＡＩＦ与不同于经典凋亡的新途径即程序性坏死相关［３１］，ＡＩＦ从线粒体异位到细胞核中可以引起染色质固缩，因此，在神经元的死亡中，ＡＩＦ具有重要意义。最新研究表明，诱变剂亚硝基胍（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ０－ｎｉ－ｔｒｏ－Ｎ０－ｎｉｔｒｏｓｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ，ＭＮＮＧ）可以诱导ＤＮＡ烷基化，导致细胞发生程序性坏死，由ＡＩＦ介导的ｃａｓ－ｐａｓｅｓ非依赖型的程序性坏死也涉及到ＤＮＡ修复酶－１（ｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ－１）、钙激活酶、Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ等物质的激活，而当这几种蛋白激活时，会使线粒体释放截短型ＡＩＦ（ｔＡＩＦ），释放于细胞质基质中的ｔＡＩＦ迅速重新分布，由细胞质基质异位

（ｃｙ－到细胞核中，与组蛋白Ｈ２ＡＸ以及亲环素Ａ

ｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ）共同作用，促进染色质溶解并导致细胞

第２５期黄菊芳，等：脑神经元死亡的研究进展

活性降低，最终发生程序性坏死。

4.2.3脑神经元程序性坏死的抑制

于前脑泡，尤其视网膜组织直接由神经管发育而成，

ＤＥＧＴＥＲＥＶ［３２］

是脑组织内在组成部分，视网膜与脑的组织结构相似，神经胶质细胞种类基本相同，脑组织相关疾患累

一些疾病导致的神经节及视网膜的几率较高［３５－３６］，

细胞死亡中，也存在程序性死亡这种途径。研究发

现，视网膜神经节细胞在局部缺血的损伤中［３７］，不仅会发生凋亡以及自噬，亦会发生程序性坏死这种新的死亡途径，认识该途径，对一些眼科疾病（例如青光眼等）的治疗具有重要的前瞻指导意义［３８－４０］。

参

考

文

献：

等通过造成老鼠大脑中动脉栓塞，在脑神经元局部缺血缺氧性损伤下，发现使用ｎｅｃ－１后，可以减小梗死的面积以及改善脑神经元的受损，有效的阻断程

序性坏死，ｎｅｃ－１对脑神经元程序性坏死的抑制比对凋亡的抑制更有效，在凋亡抑制剂（Ｇｌｙ１４－ｈｕ－ｍａｎｉｎ，ＨＮＧ）与ｎｅｃ－１的共同作用下，于缺血再灌注损伤后，对神经保护具有协同作用［３３］。通过对ｎｅｃ－１的研究，可以为寻找抑制凋亡以及程序性坏死提供新思路。

更进一步的研究表明，ｎｅｃ－１、ｎｅｃ－３、ｎｅｃ－４以及ｎｅｃ－５通过抑制ＲＩＰ１来阻止细胞发生程序性死亡［６］。通过筛选发现，在程序性坏死的过程中，ｎｅｃ－５同样具有重要作用，但是ｎｅｃ－５并非通过依赖药理学抑制剂的作用而抑制ｃａｓｐａｓｅｓ，即使在缺乏，ｚＶＡＤ－ｆｍｋ的情况下，由于ＦＡＤＤ基因缺失的细胞株无法激活ｃａｓｐａｓｅｓ途径，ｎｅｃ－５可以阻断ＴＮＦ－α诱导的程序性坏死。另外，在ＦＡＤＤ缺陷突变的人外周血白血病Ｔ细胞中，ｎｅｃ－７可以通过抑制ＴＮＦ－α来阻断程序性坏死［３３］。由于脑神经元的死亡对机体有重要的影响，所以对抑制其死亡途径的研究具有重要的意义。

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ｃｈｅｍｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１ｎｅｕ－ｒｏｎｓｉｎｒａｔｉｓｐｒｅｖｅｎｔｅｄｂｙ３－ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ：ａｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎ－

５问题与展望

在脑神经元病变引起的神经系统病变中，上述

几种死亡机制可以相互影响相互作用。研究表明，在程序性坏死这种死亡途径中也发现有自噬的存在，但自噬并不是导致脑神经元死亡的主要因素，也不能被程序性坏死的阻断剂ｎｅｃ－１所抑制［３４］。随着研究的深入，对脑神经元死亡机制的探讨会日渐清楚，有学者通过选择一些药物作用于特异性的靶点，通过该方法阻断脑神经元的死亡途径，但是一些研究表明，程序性坏死的特异性抑制剂，虽然减少了细胞形态学的死亡，但是细胞正常功能却无法恢复［３４］。因此，学术界还需继续探索抑制脑神经元死亡的新方法，以恢复脑神经元功能为主要目的，才会对脑神经元病变所导致疾病的早期诊断和有效治疗有意义。

值得我们注意的是，视网膜与脑在神经发育学与解剖学上具有相似性［３５］。因此，对程序性坏死的探讨也可能为视网膜神经节细胞死亡途径的研究提供众所周知，眼球在胚胎发育学上来源了一条新思路。

中国现代医学杂志第２２卷

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ｓｙｓｔｅｍ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＣＮＳＮｅｕｒｏｌＤｉｓｏｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１０，９（６）：７０１－７１９．

［１４］ＦＥＲＮ譧ＮＤＥＺ－ＣＨＥＣＡＪＣ，ＦＥＲＮ譧ＮＤＥＺＡ，ＭＯＲＡＬＥＳＡ，ｅｔ

ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｌｔｅｒｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｎｅｕ－ｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ：ｌｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＣＮＳＮｅｕｒｏｌＤｉｓｏｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１０，９（４）：４３９－４５４．

［１５］ＰＵＹＡＬＪ，ＧＩＮＥＴＶ，ＧＲＩＳＨＣＨＵＫＹ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎａｌａｕ－

ｔｏｐｈａｇｙａｓａｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｌｉｆｅａｎｄｄｅａｔｈ：ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅａｎｄａｃｕｔｅｎｅｕｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ－ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，２０１２，１８（３）：２２４－２３６

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ｏｆｃａｓｐａｓｅ－２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｆｔｅｒｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉａｌｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅｓｏｆｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１１，２８６（１０）：８４９３－８５０６．［１７］ＬＩＮＭＴ，ＢＥＡＬＭＦ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅ

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ＷＡＮＧＨ，

ＮＡＫＡＮＩＳＨＩ

Ｈ，

ｅｔ

ａｌ．

Ｎｏｖｅｌ

ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｎｅｕｒｏｎｓｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔｈｙｐｏｘｉｃ－ｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，１９９９，３３（１）：４９－５５．

［２１］ＶＡＮＤＥＮＡＢＥＥＬＥＰ，ＧＡＬＬＵＺＺＩＬ，ＶＡＮＤＥＮＢＥＲＧＨＥＴ，ｅｔ

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ｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎａｃｕｔｅａｎｄｄｅｌａｙｅｄｉｎｖｉｔｒｏｉｓｃｈｅｍｉａ

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ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｏｒｔｈａｔｓｗｉｔｃｈｅｓＴＮＦ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｏｎｅｃｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２５（５９３８）：３３２－３３６．

［３０］ＢＥＲＧＨＥＴＶ，ＶＡＮＬＡＮＧＥＮＡＫＫＥＲＮ，ＰＡＲＴＨＯＥＮＳＥ，ｅｔａｌ．

Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｎｅｃｒｏｓｉｓｃｏｎｖｅｒｇｅｏｎｓｉｍｉｌａｒｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１０，１７（６）：９２２－９３０．

［３１］ＤＥＬＡＶＡＬＬＥＥＬ，ＣＡＢＯＮＬ，ＧＡＬＡＮ－ＭＡＬＯＰ，ｅｔａｌ．

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ｈｉｂｉｔｏｒｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，２００５，１（２）：１１２－１１９．［３３］ＸＵＸ，ＣＨＵＡＫＷ，ＣＨＵＡＣＣ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆ－

ｆｅｃｔｓｏｆｈｕｍａｎｉｎａｎｄｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ｏｎｈｙｐｏｘｉａａｎｄｉｓｃｈｅｍｉ－ａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１０，１３５５：１８９－１９４．［３４］ＵＰＴＯＮＪＷ，ＫＡＩＳＥＲＷＪ，ＭＯＣＡＲＳＫＩＥＳ．Ｖｉｒｕｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ

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［３５］ＨＵＡＮＧＪＦ，ＨＵＡＮＧＫ，ＸＩＯＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅ－

ｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｃｌｅａｖａｇｅｅｎｚｙｍｅ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｒａｔｒｅｔｉｎａｌｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｐｅｒｉｏｄａｆｔｅｒｌｅａｄｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎＲｅｓ，２０１１，６（１４）：１０４５－１０５１．

［３６］ＬＵＹ，ＬＩＺ，ＺＨＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．Ｒｅｔｉｎａｌｎｅｒｖｅｆｉｂｅｒｌａｙｅｒｓｔｒｕｃ－

ｔｕｒｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｅａｒｌｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｏｐ－ｔｉｃａｌｃｏｈｅｒｅｎｃｅｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，２０１０，４８０（１）：６９－７２．

［３７］ＫＡＵＲＣ，ＦＯＵＬＤＳＷＳ，ＬＩＮＧＥＡ．Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｔｉ－

ｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｄａｍａｇｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００８，２（４）：８７９－８８９．

［３８］ＲＯＳＥＮＢＡＵＭＤＭ，ＤＥＧＴＥＲＥＶＡ，ＤＡＶＩＤＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏ－

ｓｉｓ，ａｎｏｖｅｌｆｏｒｍｏｆｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅｉｎａｒｅｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，２０１０，８８（７）：１５６９－１５７６．

［３９］ＧＵＯＬ，ＤＵＧＧＡＮＪ，ＣＯＲＤＥＩＲＯＭＦ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄ

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