编者按：中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管随着《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》和《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》等指导原则的颁布，中药复方新药的研究水平有了较大提高，但在审评过程中发现复方新药工艺研究申报资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。
1 关于工艺路线设计思路
中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药复方新药工艺研究的目的是使复方新药制剂优化临床经验方的有效性和安全性，使其符合工业化生产的要求，并达到质量的稳定和均一。工艺路线决定了复方新药发挥作用的物质基础。设计科学、合理的工艺路线是至关重要，它是工艺研究的基础和核心。
中药复方新药成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确或者含量极低，且其作用的发挥常是多成分、多靶点综合发挥作用。复方新药的工艺路线可以按照原临床用药工艺来进行设计，当然这是最低要求，也可以设计采用与原临床用药工艺不同的工艺路线，但应有充分的研究数据证明该工艺路线的科学性、合理性和可行性，符合中药复方新药“更安全、更有效”的要求。
中药复方新药工艺路线设计是在认真分析或研究处方中每味药物性质及所含主要成分的基础上，针对临床治疗病症，结合传统临床用药工艺进行设计，并充分考虑其安全性和有效性。若设计的工艺路线与传统临床用药工艺有较大不同时，还应与传统临床用药工艺进行比较研究，证实其优效性，以及有效成分或指标成分的转移率等说明其工艺路线设计的合理性。
2 关于工艺评价指标的选择问题
2.1 未针对临床治疗病症选择合适的指标成分作为工艺研究的评价指标
由于中药复方的成分非常复杂，同一药材在不同的复方中可能有不同的作用，若仅以某一个可检测成分作为评价指标，不考虑临床适应症，则很可能导致临床疗效下降，甚至与功能和主治相脱节。在工艺研究应根据方剂的功能主治，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分或指标成分与药理作用，选择合适的多指标成分作为评价指标，筛选出合理的工艺条件。
2.2 未选择与临床疗效密切相关的药效学指标作为工艺研究的评价指标
由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂的功效，可以考虑选择药效学指标作为评价指标，但中医证候模型或现代医学的病证结合模型与人类证候或疾病均有很大的不同，所以中药复方新药工艺研究中采用药效学作为评价指标时，应根据功能主治及所含物化学成份的理化性质选择与治疗病症相关的主要药理学模型、方法或指标进行筛选比较和验证。应采取整体试验优先、重点指标为主的原则。此外，由于工艺筛选中采用药效进行评价也有其局限性，故在药效学评价的基础上还应与复方新药制剂中有效成分或指标成分检测结果一起综合考虑，并与传统工艺进行对比研究，以更好地说明其临床疗效。
2.3 未选择必要的毒理学指标作为工艺研究的评价指标
目前，中药复方新药工艺研究在生物学方面多以药效学作为评价指标，缺少毒理学作为评价指标，即毒效平衡问题考虑不够。中药复方新药工艺研究中在生物学方面仅以药效学指标进行筛选有时还不够全面，应具有“毒效结合”的理念，必要时增加毒理学作为评价指标，考虑毒效平衡的问题。这一理念对于含有毒性药材的复方新药工艺研究尤为重要。
3 关于选择大孔树脂纯化工艺的问题
中药复方成分十分复杂，处方中不同药味所含成分的理化性质各异，起效的物质基础往往又难以说清楚，因此，在没有充分的研究基础前提下，中药复方新药工艺研究中采用大孔树脂进行纯化要慎之又慎。若采用大孔吸附树脂进行纯化需有充分的研究数据支持其合理性和必要性，应说明采用大孔吸附树脂纯化什么成分、富集什么成分、去掉什么成分。多味药多成分使用大孔树脂时，应单独提取考察，说明每味药合适的工艺参数。还应与传统临床用药工艺进行比较研究，药效应优于传统临床用药工艺。
4 关于剂型选择的问题
4.1 为了“选剂型”而选剂型，忽视了产品的有效性
中药复方新药的剂型选择应根据临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量、药物的安全性及生产实际等多方面综合考虑。避免在剂型选择上盲目求新而忽视有效性，即不能以牺牲有效性为代价，采用不科学、不合理的工艺片面追求降低药物剂量。临床疗效、制备工艺和剂型选择三者的逻辑关系应为:在保证临床疗效的基础上，研究确定制备工艺，最后再进行剂型选择。否则，临床的安全性和有效性难以保证。
4.2 选择剂型未考虑原临床用药经验，合理性不足
剂型选择除了考虑临床病症的需要，更应充分重视原临床用药经验，避免出现剂型选择合理性不足的情况。中药复方新药的剂型选择应充分考虑原临床应用时的给药途径及给药方式等，必要时应提供与原来临床给药途径的比较研究资料，证明所选剂型的合理性和必要性。
5 结论
综上所述，工艺研究决定着中药复方新药的物质基础，直接关系到新药的安全性、有效性和质量可控性。随着“以临床需求为导向，体现临床疗效为原则”的研究理念的不断深入，中药复方新药工艺研究必将不断完善。
本文摘自《中国新药杂质》
编者按：中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管随着《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》和《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》等指导原则的颁布，中药复方新药的研究水平有了较大提高，但在审评过程中发现复方新药工艺研究申报资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。
1 关于工艺路线设计思路
中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药复方新药工艺研究的目的是使复方新药制剂优化临床经验方的有效性和安全性，使其符合工业化生产的要求，并达到质量的稳定和均一。工艺路线决定了复方新药发挥作用的物质基础。设计科学、合理的工艺路线是至关重要，它是工艺研究的基础和核心。
中药复方新药成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确或者含量极低，且其作用的发挥常是多成分、多靶点综合发挥作用。复方新药的工艺路线可以按照原临床用药工艺来进行设计，当然这是最低要求，也可以设计采用与原临床用药工艺不同的工艺路线，但应有充分的研究数据证明该工艺路线的科学性、合理性和可行性，符合中药复方新药“更安全、更有效”的要求。
中药复方新药工艺路线设计是在认真分析或研究处方中每味药物性质及所含主要成分的基础上，针对临床治疗病症，结合传统临床用药工艺进行设计，并充分考虑其安全性和有效性。若设计的工艺路线与传统临床用药工艺有较大不同时，还应与传统临床用药工艺进行比较研究，证实其优效性，以及有效成分或指标成分的转移率等说明其工艺路线设计的合理性。
2 关于工艺评价指标的选择问题
2.1 未针对临床治疗病症选择合适的指标成分作为工艺研究的评价指标
由于中药复方的成分非常复杂，同一药材在不同的复方中可能有不同的作用，若仅以某一个可检测成分作为评价指标，不考虑临床适应症，则很可能导致临床疗效下降，甚至与功能和主治相脱节。在工艺研究应根据方剂的功能主治，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分或指标成分与药理作用，选择合适的多指标成分作为评价指标，筛选出合理的工艺条件。
2.2 未选择与临床疗效密切相关的药效学指标作为工艺研究的评价指标
由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂的功效，可以考虑选择药效学指标作为评价指标，但中医证候模型或现代医学的病证结合模型与人类证候或疾病均有很大的不同，所以中药复方新药工艺研究中采用药效学作为评价指标时，应根据功能主治及所含物化学成份的理化性质选择与治疗病症相关的主要药理学模型、方法或指标进行筛选比较和验证。应采取整体试验优先、重点指标为主的原则。此外，由于工艺筛选中采用药效进行评价也有其局限性，故在药效学评价的基础上还应与复方新药制剂中有效成分或指标成分检测结果一起综合考虑，并与传统工艺进行对比研究，以更好地说明其临床疗效。
2.3 未选择必要的毒理学指标作为工艺研究的评价指标
目前，中药复方新药工艺研究在生物学方面多以药效学作为评价指标，缺少毒理学作为评价指标，即毒效平衡问题考虑不够。中药复方新药工艺研究中在生物学方面仅以药效学指标进行筛选有时还不够全面，应具有“毒效结合”的理念，必要时增加毒理学作为评价指标，考虑毒效平衡的问题。这一理念对于含有毒性药材的复方新药工艺研究尤为重要。
3 关于选择大孔树脂纯化工艺的问题
中药复方成分十分复杂，处方中不同药味所含成分的理化性质各异，起效的物质基础往往又难以说清楚，因此，在没有充分的研究基础前提下，中药复方新药工艺研究中采用大孔树脂进行纯化要慎之又慎。若采用大孔吸附树脂进行纯化需有充分的研究数据支持其合理性和必要性，应说明采用大孔吸附树脂纯化什么成分、富集什么成分、去掉什么成分。多味药多成分使用大孔树脂时，应单独提取考察，说明每味药合适的工艺参数。还应与传统临床用药工艺进行比较研究，药效应优于传统临床用药工艺。
4 关于剂型选择的问题
4.1 为了“选剂型”而选剂型，忽视了产品的有效性
中药复方新药的剂型选择应根据临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量、药物的安全性及生产实际等多方面综合考虑。避免在剂型选择上盲目求新而忽视有效性，即不能以牺牲有效性为代价，采用不科学、不合理的工艺片面追求降低药物剂量。临床疗效、制备工艺和剂型选择三者的逻辑关系应为:在保证临床疗效的基础上，研究确定制备工艺，最后再进行剂型选择。否则，临床的安全性和有效性难以保证。
4.2 选择剂型未考虑原临床用药经验，合理性不足
剂型选择除了考虑临床病症的需要，更应充分重视原临床用药经验，避免出现剂型选择合理性不足的情况。中药复方新药的剂型选择应充分考虑原临床应用时的给药途径及给药方式等，必要时应提供与原来临床给药途径的比较研究资料，证明所选剂型的合理性和必要性。
5 结论
综上所述，工艺研究决定着中药复方新药的物质基础，直接关系到新药的安全性、有效性和质量可控性。随着“以临床需求为导向，体现临床疗效为原则”的研究理念的不断深入，中药复方新药工艺研究必将不断完善。
本文摘自《中国新药杂质》