抗肿瘤药物研究进展
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等。
肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界 50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字还在逐年增加[1]。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一综述。
新的细胞毒类抗肿瘤药
已开发的具有良好的细胞毒性的抗肿瘤药物中，最典型的产品是紫杉醇。紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853. 9，具有高度亲脂性，不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine 、秋水仙素等的作用相反，紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体。从而使肿瘤细胞停止在 G 2 期和 M 期，直至死亡；第二，紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素 (IL)-1、(TNF)-2、(IL)-6、干扰素 (IFN)-1，(IFN)-1 因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。细胞是否对它敏感，同细胞膜上是否存在磷酸化的 135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在，敏感的细胞则没有。由于其为憎水结构，紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。对不敏感的细胞，估计 135-KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用[2]。
1 拓扑异构酶 I 抑制剂 DNA 拓扑异构酶 I 是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与 DNA 复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶 I 抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。
高喜树碱类化合物(homocamptothecin，HCPT) 是一类高活性、高稳定性、广谱、可口服的喜树碱类似物，是极具开发价值的拓扑异构酶 I 抑制剂。HCPT 的第 1 个产品为法国 Beaufour ，Ipsen 公司所开发的氟替康(Diflomotecan)，临床前研究已对其作用机制、安全性和疗效改善状况作出证明，现已完成 1 期临床试验，进入 2 期临床，主要用于实体瘤，包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌的治疗，显示了较好的前景。第 2 个化合物 BN80927 具有新的作用机制，包括对拓扑异构酶的双重抑制作用，它将被开发用于广谱适应症。BN80927 目前处于临床前研究阶段。
2 胸苷酸合成酶抑制剂 胸苷酸合成酶(TS)是体内胸苷酸前体唯一再生源，故在 DNA 复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷合成酶抑制导致了 DNA 断裂从而导致细胞死亡，近年来发展了一系列 TS 特异性抑制剂。
培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta) 是一种胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)和二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤
的 3 期临床试验。在各国进行的临床试验所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤。培美曲塞在 2004 年 4 月获得美国 FDA 批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的胸膜间皮瘤病人。临床试验结果表明：和多西化赛(docetaxel，目前非小细胞肺癌标准二线药物) 相比，培美曲塞表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好。在临床研究中，研究者以多西他赛为对照。临床结果显示：本品可缩小肿瘤体积，其病人生存率与多西他赛类似，中位生存期为 8.3 mo。本品的不良反应更小，安全性更好。输注本品的病人出现 3 级或者 4 级中性粒细胞减少症的较少，发生发热、腹泻的不良反应的病人也较少，因不良反应住院者和脱发者更少[3]。
3 铂类抗肿瘤药物 1969 年首先发现顺铂具有抗肿瘤活性，现已合成几千种铂络合物，其中 10% 具有抗肿瘤活性，有一些铂络合物已进入临床应用或临床试验。铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。
赛特铂(satrapiatin，JM —216) 系 BMS 公司开发的具有环己基氨结构的第 3代铂络合物抗肿瘤药物。口服给药吸收良好，其口服疗效与顺铂、卡铂相近而毒性不高于卡铂，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，可事先给药预防，未发现肾、肝及神经毒性[4]。该药的最适剂量方案确定为每平方体表面积 100-120 mg/d ，疗程 5d ，目前正对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌进行3期临床试验。
以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物
1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 PTK 是一组酶系，能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞 PTK 活性异常升高，因此 PTK 是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。
依马替尼(imatinib)是一种新型的 2-苯胺基嘧啶类 PTK 抑制剂，商品名为格列卫(Gleevec)，由瑞典诺华公司(Novartis Pharama AG)研究开发，依马替尼不但对慢性骨髓白血病(CML)的疾病控制率达 90% ，还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(CIST)的疾病控制率达 80-90% [5]。FDA 于 2001 年 5 月批准依马替尼用于治疗慢性骨髓白血病(CML)药物上市，同年 11 月获欧盟批准， FDA 于 2002 年 2 月又核准其作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
吉非替尼(gefitinib，商品名Iressa) 是 Astrazeneca 公司开发的一种喹唑啉衍生物，为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，FDA 已于 2003 年 5 月批准吉非替尼临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。至今吉非替尼已被美国、澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在临床研究中，此药的耐受性良好，极少有病人需要减小剂量，其不良反应有皮疹和腹泻。吉非替尼在临床上治疗复治的晚期非小细胞肺癌具有显著的抗肿瘤活性，并能改善肿瘤相关症状；资料表明一日 1 次口服吉非替尼，10% 的病人出现了肿瘤减小，40% 的病人症状快速改善，即使是顺铂、卡铂、多西他赛( 商品名紫杉帖) 治疗无效或不能耐受的病人，此药也能达到这一结果。最近在相继公布的 2 项大规模多中心的 3 期随机对照研究均表明，吉非替尼联合化疗并不能提高晚期非小细胞肺癌( NSCLC)疗效。专家建议，吉非替尼仍作为二线或三线治疗，单药用于铂类和紫杉醇类化疗失败的 NSCLC [6]。
2 法尼基转移酶抑制剂(FTIs) Ras 癌变基因的表达产物 Ras 蛋白存在于多数肿瘤之中，Ras 蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂，Ras 蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用。法尼基转移酶(FTase)是近年来发现的与 Ras 蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶，抑制 FTase 活
性，阻止 Ras 蛋白的法尼基化，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。因此法尼基转移酶抑制剂是处于研究热点的一类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。
替匹法尼(tipifarnib，商品名Zarnestra ）) 美国 Johnson 制药公司开发的法尼基转移酶抑制剂[7]，由伦敦 Royal Marsden 医院和癌症研究中心联合进行的临床试验发现 25% 的病人肿瘤或者缩小或者停止生长。此外还发现有 30% 的急性髓样白血病老年病人在使用该药之后，病情明显好转。使用替匹法尼还可以大大延长病人的生存时间。研究结果显示，病人在使用替匹法尼治疗后生存时间平均为 227d ，而接受标准化疗药物治疗的病人平均生存时间只有 77d 。替匹法尼可用于急性骨髓白血病(AML)、乳腺癌等的治疗，目前已经进入 3 期临床试验[8]。
肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂
原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成(angiogenesis)的。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，这类药物称为 TA 抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。 TA 抑制剂治疗具有许多优势：(1) 肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小；(3) 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 1 至 3 期临床试验。
1 抑制基底膜降解的药物 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) 作为抗癌的新靶点，基质金属蛋白酶抑制剂(MMP inhibitor ，MMPI) 的研究成为一个热点。人工合成 MMPI 是近十年来开发的一类通过抑制 MMP 的活性从而发挥抗肿瘤作用的药物。
马立马司他(marimastat，MP-4) 为 British Biotech 公司开发的第 1 个进行临床试验、并具有选择性的 MMP 抑制剂，对 MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7 和 MMP-9 的抑制作用较强，并具有良好的生物利用度。临床前研究显示：马立马司他能抑制人卵巢癌、乳腺癌和结肠癌移植瘤的生长和转移。1 和 2期临床试验用于晚期癌症病人，病人逐步加量口服使用，显示抗肿瘤活性[9]。用于晚期不能手术切除的胰腺癌和晚期激素不敏感的前列腺癌病人，马立马司他毒性很小。该药3期临床试验用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌和乳腺癌转移。
2 直接抑制内皮细胞的药物 TNP-470，一种血管内皮抑素[10]，为 TAP Pharmaceut 公司开发的烟曲霉素( fumagillin) 的衍生物，其作用机制是阻断新生血管内皮细胞的 DNA 复制，抑制微血管的增生[11, 12]，TNP-470 不是特异性地作用于内皮细胞，对人乳腺癌、前列腺癌和神经鞘肿瘤细胞都有抑制生长的作用，有趣的是除了阻止成纤维细胞的生长外，对其他正常体细胞都没有影响。TNP-470 还能抑制很多肿瘤的转移。现已进入临床 2 期试验，包括老年晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治疗
3 抑制血管生长因子活化的药物 海洋缩肽类肿瘤化合物(Didemnin)系列化合物的发现引发了人们对它的研究热情，几个研究小组对其进行了全合成。Didemnin B 在体内外均有较好的抗肿瘤活性，成为第一个进人临床研究的天然海洋抗肿瘤药物，目前处于 2 期临床。后来从地中海海鞘 Aplidium albicans 中发现 Aplidine ，即去羟基 Didemnin B，活性优于 Didemnin B，它的抗肿瘤机制包括下调血管内皮生长因子的 flt-1
受体基因，诱导肿瘤细胞的凋亡及将细胞周期阻滞在 G 1 期。体外活性试验表明它对包括子宫癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等在内的多种肿瘤细胞有活性，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，体内使用对前列腺癌、膀胧癌和胃肠道癌有作用。Aplidine 的 1 期临床试验已完成，其主要的剂量依赖性毒性是肌肉疼痛和虚弱，减少剂量和使用肉毒碱可减少这种不良反应。联合使用肉毒碱可使 Aplidine 的剂量增加 40% 推荐剂量下最常见的不良反应是疲劳，未见有血液学毒性和横纹肌溶解现象。目前正在进行 Aplidine 用于治疗肾癌和结直肠癌的 2 期临床试验[13]。
肿瘤耐药逆转剂(RRA)
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤病人的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。目前正在研究中的逆转剂有：①钙拮抗剂，主要有 verapamil 及其衍生物等；②钙调蛋白拮抗剂，包括 chlorpromazine 等吩噻嗪类衍生物，已进人临床试验；③环孢菌素类及抗雌激素类化合物。以上药物大多不良发应较大，疗效报道不一。其他耐药逆转剂有：①反义核酸与核酶；②细胞因子 TNF-а；GSH ③耗竭剂 V itmink3 及蛋白药物交联剂等[14]。 内分泌治疗药
1 雌激素受体拮抗 氟维司群(fulvestrant，商品名为Faslodex) 是AstraZeneca 公司研制的一类新的雌激素受体拮抗剂，2002 年 9 月美国 FDA 已批准其用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。关键性 3 期试验显示：治疗绝经后妇女所患的顽固型乳腺癌，氟维司群的疗效至少不低于芳香酶抑制剂阿那罗唑(anastrozole，商品名为 Arimidex) 。氟维司群的剂量为 250mg 每月 1 次肌内注射。由于该药为内分泌疗法，不会引起化疗常见的不良反应，故具有较好的病人依从性。氟维司群是无激动剂作用的雌激素受体拮抗剂，它结合、阻滞和降解乳腺癌细胞内的雌激素受体。这种作用不同于芳香酶抑制剂( 减少体内雌激素量) 和他莫昔芬(阻滞雌激素受体，但也有一些雌激素作用) ，这种独特的作用模式创造了一类新型的雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗药。此药已在它的第 1 个欧洲市场德国和瑞典上市，这也是 1995 年以来第 1 个在欧盟获准的这类产品。
2 芳香酶抑制剂 芳香酶涉及到绝经后妇女最具影响的非卵巢性雌激素台成，而约 l/3 的乳腺癌是雌激素依赖性的，它们能在缺少雌激素后得以消退。芳香酶抑制剂对雌激素受体阳性的绝经后妇女乳腺癌的疗效是肯定的，这使此类患者除了使用他莫昔芬、甲地孕酮等药物治疗之外也有了更多的临床选择。
芳香酶抑制剂现已发展到了第三代。 1972 年上市的氨鲁米特是第一代芳香酶抑制剂，但它相对无选择性，还会抑制肾上腺激素如皮质醇和醛甾酮的合成，故常需同时服用皮质激素，副作用也多。第二代药物福美司坦是 1993 年上市了，其作用的专一性大大提高，然需肌肉注射。对芳香酶具高度选择性、且抑酶活性更高、能够口服的第三代芳香酶抑制剂则以阿那屈唑和来屈唑为代表，它们已分别于 1995 和 1996 年起正式获准应市了[15]。
生命科学的迅猛发展，对肿瘤深入的认识和成功的防治产生新的机遇。近年来新药显示出更广的抗瘤谱，高效，易耐受，使用方便等各种特性。将来，寻找无毒副作用且高效的新型抗肿瘤药将可能成为一个主要发展方向，抗代谢药物、拓扑异构酶抑制剂及微管蛋白抑制剂将进一步发展，分子靶向药物如血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等将迅猛发展，基因治疗药物仍将曲折发展，但新型抗肿瘤药物研究和开发要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程。
抗肿瘤药物研究进展
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等。
肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界 50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字还在逐年增加[1]。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一综述。
新的细胞毒类抗肿瘤药
已开发的具有良好的细胞毒性的抗肿瘤药物中，最典型的产品是紫杉醇。紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853. 9，具有高度亲脂性，不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine 、秋水仙素等的作用相反，紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体。从而使肿瘤细胞停止在 G 2 期和 M 期，直至死亡；第二，紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素 (IL)-1、(TNF)-2、(IL)-6、干扰素 (IFN)-1，(IFN)-1 因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。细胞是否对它敏感，同细胞膜上是否存在磷酸化的 135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在，敏感的细胞则没有。由于其为憎水结构，紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。对不敏感的细胞，估计 135-KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用[2]。
1 拓扑异构酶 I 抑制剂 DNA 拓扑异构酶 I 是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与 DNA 复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶 I 抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。
高喜树碱类化合物(homocamptothecin，HCPT) 是一类高活性、高稳定性、广谱、可口服的喜树碱类似物，是极具开发价值的拓扑异构酶 I 抑制剂。HCPT 的第 1 个产品为法国 Beaufour ，Ipsen 公司所开发的氟替康(Diflomotecan)，临床前研究已对其作用机制、安全性和疗效改善状况作出证明，现已完成 1 期临床试验，进入 2 期临床，主要用于实体瘤，包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌的治疗，显示了较好的前景。第 2 个化合物 BN80927 具有新的作用机制，包括对拓扑异构酶的双重抑制作用，它将被开发用于广谱适应症。BN80927 目前处于临床前研究阶段。
2 胸苷酸合成酶抑制剂 胸苷酸合成酶(TS)是体内胸苷酸前体唯一再生源，故在 DNA 复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷合成酶抑制导致了 DNA 断裂从而导致细胞死亡，近年来发展了一系列 TS 特异性抑制剂。
培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta) 是一种胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)和二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤
的 3 期临床试验。在各国进行的临床试验所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤。培美曲塞在 2004 年 4 月获得美国 FDA 批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的胸膜间皮瘤病人。临床试验结果表明：和多西化赛(docetaxel，目前非小细胞肺癌标准二线药物) 相比，培美曲塞表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好。在临床研究中，研究者以多西他赛为对照。临床结果显示：本品可缩小肿瘤体积，其病人生存率与多西他赛类似，中位生存期为 8.3 mo。本品的不良反应更小，安全性更好。输注本品的病人出现 3 级或者 4 级中性粒细胞减少症的较少，发生发热、腹泻的不良反应的病人也较少，因不良反应住院者和脱发者更少[3]。
3 铂类抗肿瘤药物 1969 年首先发现顺铂具有抗肿瘤活性，现已合成几千种铂络合物，其中 10% 具有抗肿瘤活性，有一些铂络合物已进入临床应用或临床试验。铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。
赛特铂(satrapiatin，JM —216) 系 BMS 公司开发的具有环己基氨结构的第 3代铂络合物抗肿瘤药物。口服给药吸收良好，其口服疗效与顺铂、卡铂相近而毒性不高于卡铂，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，可事先给药预防，未发现肾、肝及神经毒性[4]。该药的最适剂量方案确定为每平方体表面积 100-120 mg/d ，疗程 5d ，目前正对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌进行3期临床试验。
以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物
1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 PTK 是一组酶系，能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞 PTK 活性异常升高，因此 PTK 是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。
依马替尼(imatinib)是一种新型的 2-苯胺基嘧啶类 PTK 抑制剂，商品名为格列卫(Gleevec)，由瑞典诺华公司(Novartis Pharama AG)研究开发，依马替尼不但对慢性骨髓白血病(CML)的疾病控制率达 90% ，还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(CIST)的疾病控制率达 80-90% [5]。FDA 于 2001 年 5 月批准依马替尼用于治疗慢性骨髓白血病(CML)药物上市，同年 11 月获欧盟批准， FDA 于 2002 年 2 月又核准其作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
吉非替尼(gefitinib，商品名Iressa) 是 Astrazeneca 公司开发的一种喹唑啉衍生物，为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，FDA 已于 2003 年 5 月批准吉非替尼临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。至今吉非替尼已被美国、澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在临床研究中，此药的耐受性良好，极少有病人需要减小剂量，其不良反应有皮疹和腹泻。吉非替尼在临床上治疗复治的晚期非小细胞肺癌具有显著的抗肿瘤活性，并能改善肿瘤相关症状；资料表明一日 1 次口服吉非替尼，10% 的病人出现了肿瘤减小，40% 的病人症状快速改善，即使是顺铂、卡铂、多西他赛( 商品名紫杉帖) 治疗无效或不能耐受的病人，此药也能达到这一结果。最近在相继公布的 2 项大规模多中心的 3 期随机对照研究均表明，吉非替尼联合化疗并不能提高晚期非小细胞肺癌( NSCLC)疗效。专家建议，吉非替尼仍作为二线或三线治疗，单药用于铂类和紫杉醇类化疗失败的 NSCLC [6]。
2 法尼基转移酶抑制剂(FTIs) Ras 癌变基因的表达产物 Ras 蛋白存在于多数肿瘤之中，Ras 蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂，Ras 蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用。法尼基转移酶(FTase)是近年来发现的与 Ras 蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶，抑制 FTase 活
性，阻止 Ras 蛋白的法尼基化，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。因此法尼基转移酶抑制剂是处于研究热点的一类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。
替匹法尼(tipifarnib，商品名Zarnestra ）) 美国 Johnson 制药公司开发的法尼基转移酶抑制剂[7]，由伦敦 Royal Marsden 医院和癌症研究中心联合进行的临床试验发现 25% 的病人肿瘤或者缩小或者停止生长。此外还发现有 30% 的急性髓样白血病老年病人在使用该药之后，病情明显好转。使用替匹法尼还可以大大延长病人的生存时间。研究结果显示，病人在使用替匹法尼治疗后生存时间平均为 227d ，而接受标准化疗药物治疗的病人平均生存时间只有 77d 。替匹法尼可用于急性骨髓白血病(AML)、乳腺癌等的治疗，目前已经进入 3 期临床试验[8]。
肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂
原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成(angiogenesis)的。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，这类药物称为 TA 抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。 TA 抑制剂治疗具有许多优势：(1) 肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小；(3) 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 1 至 3 期临床试验。
1 抑制基底膜降解的药物 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) 作为抗癌的新靶点，基质金属蛋白酶抑制剂(MMP inhibitor ，MMPI) 的研究成为一个热点。人工合成 MMPI 是近十年来开发的一类通过抑制 MMP 的活性从而发挥抗肿瘤作用的药物。
马立马司他(marimastat，MP-4) 为 British Biotech 公司开发的第 1 个进行临床试验、并具有选择性的 MMP 抑制剂，对 MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7 和 MMP-9 的抑制作用较强，并具有良好的生物利用度。临床前研究显示：马立马司他能抑制人卵巢癌、乳腺癌和结肠癌移植瘤的生长和转移。1 和 2期临床试验用于晚期癌症病人，病人逐步加量口服使用，显示抗肿瘤活性[9]。用于晚期不能手术切除的胰腺癌和晚期激素不敏感的前列腺癌病人，马立马司他毒性很小。该药3期临床试验用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌和乳腺癌转移。
2 直接抑制内皮细胞的药物 TNP-470，一种血管内皮抑素[10]，为 TAP Pharmaceut 公司开发的烟曲霉素( fumagillin) 的衍生物，其作用机制是阻断新生血管内皮细胞的 DNA 复制，抑制微血管的增生[11, 12]，TNP-470 不是特异性地作用于内皮细胞，对人乳腺癌、前列腺癌和神经鞘肿瘤细胞都有抑制生长的作用，有趣的是除了阻止成纤维细胞的生长外，对其他正常体细胞都没有影响。TNP-470 还能抑制很多肿瘤的转移。现已进入临床 2 期试验，包括老年晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治疗
3 抑制血管生长因子活化的药物 海洋缩肽类肿瘤化合物(Didemnin)系列化合物的发现引发了人们对它的研究热情，几个研究小组对其进行了全合成。Didemnin B 在体内外均有较好的抗肿瘤活性，成为第一个进人临床研究的天然海洋抗肿瘤药物，目前处于 2 期临床。后来从地中海海鞘 Aplidium albicans 中发现 Aplidine ，即去羟基 Didemnin B，活性优于 Didemnin B，它的抗肿瘤机制包括下调血管内皮生长因子的 flt-1
受体基因，诱导肿瘤细胞的凋亡及将细胞周期阻滞在 G 1 期。体外活性试验表明它对包括子宫癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等在内的多种肿瘤细胞有活性，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，体内使用对前列腺癌、膀胧癌和胃肠道癌有作用。Aplidine 的 1 期临床试验已完成，其主要的剂量依赖性毒性是肌肉疼痛和虚弱，减少剂量和使用肉毒碱可减少这种不良反应。联合使用肉毒碱可使 Aplidine 的剂量增加 40% 推荐剂量下最常见的不良反应是疲劳，未见有血液学毒性和横纹肌溶解现象。目前正在进行 Aplidine 用于治疗肾癌和结直肠癌的 2 期临床试验[13]。
肿瘤耐药逆转剂(RRA)
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤病人的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。目前正在研究中的逆转剂有：①钙拮抗剂，主要有 verapamil 及其衍生物等；②钙调蛋白拮抗剂，包括 chlorpromazine 等吩噻嗪类衍生物，已进人临床试验；③环孢菌素类及抗雌激素类化合物。以上药物大多不良发应较大，疗效报道不一。其他耐药逆转剂有：①反义核酸与核酶；②细胞因子 TNF-а；GSH ③耗竭剂 V itmink3 及蛋白药物交联剂等[14]。 内分泌治疗药
1 雌激素受体拮抗 氟维司群(fulvestrant，商品名为Faslodex) 是AstraZeneca 公司研制的一类新的雌激素受体拮抗剂，2002 年 9 月美国 FDA 已批准其用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。关键性 3 期试验显示：治疗绝经后妇女所患的顽固型乳腺癌，氟维司群的疗效至少不低于芳香酶抑制剂阿那罗唑(anastrozole，商品名为 Arimidex) 。氟维司群的剂量为 250mg 每月 1 次肌内注射。由于该药为内分泌疗法，不会引起化疗常见的不良反应，故具有较好的病人依从性。氟维司群是无激动剂作用的雌激素受体拮抗剂，它结合、阻滞和降解乳腺癌细胞内的雌激素受体。这种作用不同于芳香酶抑制剂( 减少体内雌激素量) 和他莫昔芬(阻滞雌激素受体，但也有一些雌激素作用) ，这种独特的作用模式创造了一类新型的雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗药。此药已在它的第 1 个欧洲市场德国和瑞典上市，这也是 1995 年以来第 1 个在欧盟获准的这类产品。
2 芳香酶抑制剂 芳香酶涉及到绝经后妇女最具影响的非卵巢性雌激素台成，而约 l/3 的乳腺癌是雌激素依赖性的，它们能在缺少雌激素后得以消退。芳香酶抑制剂对雌激素受体阳性的绝经后妇女乳腺癌的疗效是肯定的，这使此类患者除了使用他莫昔芬、甲地孕酮等药物治疗之外也有了更多的临床选择。
芳香酶抑制剂现已发展到了第三代。 1972 年上市的氨鲁米特是第一代芳香酶抑制剂，但它相对无选择性，还会抑制肾上腺激素如皮质醇和醛甾酮的合成，故常需同时服用皮质激素，副作用也多。第二代药物福美司坦是 1993 年上市了，其作用的专一性大大提高，然需肌肉注射。对芳香酶具高度选择性、且抑酶活性更高、能够口服的第三代芳香酶抑制剂则以阿那屈唑和来屈唑为代表，它们已分别于 1995 和 1996 年起正式获准应市了[15]。
生命科学的迅猛发展，对肿瘤深入的认识和成功的防治产生新的机遇。近年来新药显示出更广的抗瘤谱，高效，易耐受，使用方便等各种特性。将来，寻找无毒副作用且高效的新型抗肿瘤药将可能成为一个主要发展方向，抗代谢药物、拓扑异构酶抑制剂及微管蛋白抑制剂将进一步发展，分子靶向药物如血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等将迅猛发展，基因治疗药物仍将曲折发展，但新型抗肿瘤药物研究和开发要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程。