医药与保健
浅谈抗肿瘤药物紫杉醇
江治武
摘
张丽君
(哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150046)
要：紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机制的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。自
1992年FDA 批准上市以来，紫杉醇独特的抗肿瘤作用日益受到世界各国研究人员的重视，现已广泛应用于临床，并成为多种肿瘤的一线化疗药
物。介绍了紫杉醇的抗肿瘤机制、临床应用、结构改进等研究进展情况。
关键词：抗肿瘤药；紫杉醇；结构改进紫杉醇是从紫杉(Taxusbrevifolia) 树皮中所提得。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年美国FDA 批准上市, 已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处, 被称癌症化疗上的新突破。目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇, 其商品名称为泰素(taxol,TAX)。化学名为Paclitaxe1、10-Deacetylaxo1, 其分子式为C 47H 51N014, 分子量
紫杉醇具有高度为853.918, 熔点为213~216℃。
亲脂性, 不溶于水, 血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为5.3~l7.4h,主要经肝脏代谢, 肾脏清除仅5%。
1TAX 抗肿瘤机制
1.1促进微管聚合。微管由α、β两条微管蛋白构成, 微管在维持正常细胞功能, 包括有
细胞形成调控、激素丝分裂过程中染色体移动、
分泌和细胞受体的固定等方面具有重要作用。微管蛋白系统可影响微管蛋白的装配和解聚, 从而导致微管束的排列异常, 形成星状体, 使纺锤体失去正常功能, 导致瘤细胞死亡。在正常情况下, 微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡,TAX 可与微管蛋白的特异性位点结合并促进微管的聚合, 影响微管的功能, 并且在抑制细胞有丝分裂时不影响肿瘤细胞遗传物质的合成, 不损伤DNA 分子。TAX 通过促进微管聚合, 形成稳定的微管聚合物并抑制其解聚, 从而使游离的微管数量显著减小, 抑制纺锤体向两极分离, 进而抑制增殖细胞的有丝分裂, 延长细胞的有丝分裂过程, 导致有丝分裂终止, 使细胞周期阻滞于G 2/M期并诱导细胞凋亡, 最后导致肿瘤细胞死亡。TAX 与微管蛋白N 端第31位氨基酸和第217~第231位氨基酸结合具有依赖性和可逆性, 诱导形成的微管较短, 屈回性增大。微管网的正常动态再生影响有丝分裂过程, 致染色体断裂, 细胞复制和移行能力下降, 广泛细胞核损伤, 胞质分裂受抑, 形成多核细胞。
1.2诱导细胞凋亡及体内的免疫调节功能一般认为,TAX 对有丝分裂和细胞凋亡的影响
其可能机制是TAX 下均与其细胞毒活性相关。
调bc12蛋白、上调baX 蛋白, 诱导bc12磷酸化, 使其失去抗凋亡能力,bcl2与bax 的结合能力下降, 游离bax 或bax 同源二聚体浓度升高, 诱导肿瘤细胞凋亡, 并且使其细胞凋亡发生于细胞分裂高峰期。TAx 通过作用于巨噬细胞, 导致肿瘤坏死因子α(TNF-α) 受体减少以及同时促进白细胞介素1(IL-1) 等及干扰素(IFN.α), IFN-β的释放, 从而抑制或杀伤肿瘤细胞。
1.3抑制血管生成。肿瘤血管减少与肿瘤
坏死相关。TAX 的抗血管作用是由细胞凋亡、
于改变细胞周期的分布, 使细胞阻滞于G 2/M期,
并可能在此期诱导其凋亡。杀灭肿瘤所引起的肿瘤细胞促血管生成作用的减少是由于杀灭肿瘤细胞引起。TAX 能明显抑制M et-1乳腺癌细胞表达血管内皮细胞生长因子, 下调实体瘤内的微血管曲度和微血管密度, 他们认为抗血管生成可能是TAX 的另一作用方式。TAX 具有显著的抑制血管生成作用, 其机制可能是通过抑制血管内皮细胞生长因子来抑制内皮细胞的运动和迁移, 从而抑制新血管生成。
2临床应用
紫杉醇抗肿瘤谱较广, 对多种耐药肿瘤细
乳腺癌、小细胞性胞株有效, 主要用于卵巢癌、
和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤的治疗, 对食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌、成分及药材标准研究恶性黑色素癌及胃肠道癌也均有显
紫杉醇单独或联合用药对非小细胞肺癌, 著效。
小细胞肺癌, 头颈部肿瘤, 急性白血病等也有较好的疗效。另外, 肿瘤在临床上常采用联合疗法来进行治疗, 近年来, 将紫杉醇与其他药物联用治疗肿瘤的报道较多, 为紫杉醇的临床应用提供了新方法与新的思路。此外, 紫杉醇还有一定的肿瘤放疗增敏剂的作用。泰索帝与顺铂联用对晚期非小细胞肺癌有较好的疗效。
3紫杉醇的构效关系及结构修饰研究3.1苯基异丝氨酸(phenylisoserine)部分:a.2'-羟基修饰是活性必需结构, 可以酯化, 酯化后
例如, 形成苹果酸单脂时, 活性略有溶解性提高。
升高, 溶解性也有升高。b.3'-氮原子通过修饰形成紫杉醚后活性升高。c.3'-氮酰基上基团有较大的修饰灵活性, 修饰后活性相当或略有升高。d.3'-苯基是活性必需结构, 当改为氯苯基、杂环芳基后活性相当。若由甲基替换, 活性下降到
5%。e.C13一侧链通过酰胺基修饰后活性丧失。f.C-2' 和C-3' 的立体化学对保持活性起重要作
3'R 异构体较天然异构体2'R 、3's 活性大用,2'S 、为下降。
3.2巴卡亭III(baccatinIII) 部分:a.C-1位0H 缺失, 活性下降。b.C-2位0-苯甲酰基(0-enzoyl) 与受体结合的重要部位。c.C-4位0-酰基(O-acyl) 和4,5,20-氧杂四元环是活性必需结构。d.C-7位羟基修饰后活性可升可降, 但C-7位羟基酯化, 引进强极性基团, 可增加水溶性。e.9位酮还原, 活性略有上升。f. 在紫杉醇中, l0-乙酰氧有较好活性; 而在其他一些结构类似物中,10-羟基有较好活性。g. 环骨架总体结构, A 环双键对紫杉醇衍生物和微管的相互作用发挥重要作用,C 环保持六元环对抗肿瘤活性具有重要作用。
结论
紫杉醇以其独特的作用机理作用于微管蛋白而发挥抗癌作用. 已成为抗癌市场的主力军, 其独特的抗肿瘤机制越来越受到世界各国的关注。对其进行构效关系和化学结构修饰、优
低毒、抗癌谱广、综合化研究, 以求寻找更高效、
性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。
参考文献
[1]谢峻, 谈锋. 植物来源抗肿瘤药物研究进展[J].Chinese Traditional and Herbal Durgs (中草药) 2007,2(2):285-286.
[2]杨兴艳, 薛月珍. 紫杉醇心脏毒性研究进展[J].Herald of Medicine (医药导报)2009,8(28):1064-1067.
影响“项目教学法”
实施效果限制因素主要是班级人数较多，国外班级人员基本上是二三十人，而我们班级人数
“项大多在四十五人以上，这样在课堂上实行
目教学法”时，教师很难都能兼顾到，影响实施效果。
5.2课时有限“项目教学法”在实行过程中，需要学生自
理解知识己认知思考的过程，学生从学知识、
到运用知识解决实际问题，这是需要时间的过程。通常较传统教学法相比，占用时间较长，一般传统课堂时间（45分钟）及原有课时都满足不了教学要求，课时不足也影响教学效果。
参考文献
（上接140页）
的应用,2005(8).
[3]赵志群. 职业教育与培训学习新概念[M].北京：科学出版社,2007.
本文为课题：“‘项目教学法’在高职会计岗位课程中的应用研究”服务。
[1]贺平. 项目教学法的实践探索[J].中国职业技
术教育,2006(22).
[2]程有娥. 浅谈项目教学法在高职课程教学中
医药与保健
浅谈抗肿瘤药物紫杉醇
江治武
摘
张丽君
(哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150046)
要：紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机制的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。自
1992年FDA 批准上市以来，紫杉醇独特的抗肿瘤作用日益受到世界各国研究人员的重视，现已广泛应用于临床，并成为多种肿瘤的一线化疗药
物。介绍了紫杉醇的抗肿瘤机制、临床应用、结构改进等研究进展情况。
关键词：抗肿瘤药；紫杉醇；结构改进紫杉醇是从紫杉(Taxusbrevifolia) 树皮中所提得。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年美国FDA 批准上市, 已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处, 被称癌症化疗上的新突破。目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇, 其商品名称为泰素(taxol,TAX)。化学名为Paclitaxe1、10-Deacetylaxo1, 其分子式为C 47H 51N014, 分子量
紫杉醇具有高度为853.918, 熔点为213~216℃。
亲脂性, 不溶于水, 血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为5.3~l7.4h,主要经肝脏代谢, 肾脏清除仅5%。
1TAX 抗肿瘤机制
1.1促进微管聚合。微管由α、β两条微管蛋白构成, 微管在维持正常细胞功能, 包括有
细胞形成调控、激素丝分裂过程中染色体移动、
分泌和细胞受体的固定等方面具有重要作用。微管蛋白系统可影响微管蛋白的装配和解聚, 从而导致微管束的排列异常, 形成星状体, 使纺锤体失去正常功能, 导致瘤细胞死亡。在正常情况下, 微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡,TAX 可与微管蛋白的特异性位点结合并促进微管的聚合, 影响微管的功能, 并且在抑制细胞有丝分裂时不影响肿瘤细胞遗传物质的合成, 不损伤DNA 分子。TAX 通过促进微管聚合, 形成稳定的微管聚合物并抑制其解聚, 从而使游离的微管数量显著减小, 抑制纺锤体向两极分离, 进而抑制增殖细胞的有丝分裂, 延长细胞的有丝分裂过程, 导致有丝分裂终止, 使细胞周期阻滞于G 2/M期并诱导细胞凋亡, 最后导致肿瘤细胞死亡。TAX 与微管蛋白N 端第31位氨基酸和第217~第231位氨基酸结合具有依赖性和可逆性, 诱导形成的微管较短, 屈回性增大。微管网的正常动态再生影响有丝分裂过程, 致染色体断裂, 细胞复制和移行能力下降, 广泛细胞核损伤, 胞质分裂受抑, 形成多核细胞。
1.2诱导细胞凋亡及体内的免疫调节功能一般认为,TAX 对有丝分裂和细胞凋亡的影响
其可能机制是TAX 下均与其细胞毒活性相关。
调bc12蛋白、上调baX 蛋白, 诱导bc12磷酸化, 使其失去抗凋亡能力,bcl2与bax 的结合能力下降, 游离bax 或bax 同源二聚体浓度升高, 诱导肿瘤细胞凋亡, 并且使其细胞凋亡发生于细胞分裂高峰期。TAx 通过作用于巨噬细胞, 导致肿瘤坏死因子α(TNF-α) 受体减少以及同时促进白细胞介素1(IL-1) 等及干扰素(IFN.α), IFN-β的释放, 从而抑制或杀伤肿瘤细胞。
1.3抑制血管生成。肿瘤血管减少与肿瘤
坏死相关。TAX 的抗血管作用是由细胞凋亡、
于改变细胞周期的分布, 使细胞阻滞于G 2/M期,
并可能在此期诱导其凋亡。杀灭肿瘤所引起的肿瘤细胞促血管生成作用的减少是由于杀灭肿瘤细胞引起。TAX 能明显抑制M et-1乳腺癌细胞表达血管内皮细胞生长因子, 下调实体瘤内的微血管曲度和微血管密度, 他们认为抗血管生成可能是TAX 的另一作用方式。TAX 具有显著的抑制血管生成作用, 其机制可能是通过抑制血管内皮细胞生长因子来抑制内皮细胞的运动和迁移, 从而抑制新血管生成。
2临床应用
紫杉醇抗肿瘤谱较广, 对多种耐药肿瘤细
乳腺癌、小细胞性胞株有效, 主要用于卵巢癌、
和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤的治疗, 对食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌、成分及药材标准研究恶性黑色素癌及胃肠道癌也均有显
紫杉醇单独或联合用药对非小细胞肺癌, 著效。
小细胞肺癌, 头颈部肿瘤, 急性白血病等也有较好的疗效。另外, 肿瘤在临床上常采用联合疗法来进行治疗, 近年来, 将紫杉醇与其他药物联用治疗肿瘤的报道较多, 为紫杉醇的临床应用提供了新方法与新的思路。此外, 紫杉醇还有一定的肿瘤放疗增敏剂的作用。泰索帝与顺铂联用对晚期非小细胞肺癌有较好的疗效。
3紫杉醇的构效关系及结构修饰研究3.1苯基异丝氨酸(phenylisoserine)部分:a.2'-羟基修饰是活性必需结构, 可以酯化, 酯化后
例如, 形成苹果酸单脂时, 活性略有溶解性提高。
升高, 溶解性也有升高。b.3'-氮原子通过修饰形成紫杉醚后活性升高。c.3'-氮酰基上基团有较大的修饰灵活性, 修饰后活性相当或略有升高。d.3'-苯基是活性必需结构, 当改为氯苯基、杂环芳基后活性相当。若由甲基替换, 活性下降到
5%。e.C13一侧链通过酰胺基修饰后活性丧失。f.C-2' 和C-3' 的立体化学对保持活性起重要作
3'R 异构体较天然异构体2'R 、3's 活性大用,2'S 、为下降。
3.2巴卡亭III(baccatinIII) 部分:a.C-1位0H 缺失, 活性下降。b.C-2位0-苯甲酰基(0-enzoyl) 与受体结合的重要部位。c.C-4位0-酰基(O-acyl) 和4,5,20-氧杂四元环是活性必需结构。d.C-7位羟基修饰后活性可升可降, 但C-7位羟基酯化, 引进强极性基团, 可增加水溶性。e.9位酮还原, 活性略有上升。f. 在紫杉醇中, l0-乙酰氧有较好活性; 而在其他一些结构类似物中,10-羟基有较好活性。g. 环骨架总体结构, A 环双键对紫杉醇衍生物和微管的相互作用发挥重要作用,C 环保持六元环对抗肿瘤活性具有重要作用。
结论
紫杉醇以其独特的作用机理作用于微管蛋白而发挥抗癌作用. 已成为抗癌市场的主力军, 其独特的抗肿瘤机制越来越受到世界各国的关注。对其进行构效关系和化学结构修饰、优
低毒、抗癌谱广、综合化研究, 以求寻找更高效、
性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。
参考文献
[1]谢峻, 谈锋. 植物来源抗肿瘤药物研究进展[J].Chinese Traditional and Herbal Durgs (中草药) 2007,2(2):285-286.
[2]杨兴艳, 薛月珍. 紫杉醇心脏毒性研究进展[J].Herald of Medicine (医药导报)2009,8(28):1064-1067.
影响“项目教学法”
实施效果限制因素主要是班级人数较多，国外班级人员基本上是二三十人，而我们班级人数
“项大多在四十五人以上，这样在课堂上实行
目教学法”时，教师很难都能兼顾到，影响实施效果。
5.2课时有限“项目教学法”在实行过程中，需要学生自
理解知识己认知思考的过程，学生从学知识、
到运用知识解决实际问题，这是需要时间的过程。通常较传统教学法相比，占用时间较长，一般传统课堂时间（45分钟）及原有课时都满足不了教学要求，课时不足也影响教学效果。
参考文献
（上接140页）
的应用,2005(8).
[3]赵志群. 职业教育与培训学习新概念[M].北京：科学出版社,2007.
本文为课题：“‘项目教学法’在高职会计岗位课程中的应用研究”服务。
[1]贺平. 项目教学法的实践探索[J].中国职业技
术教育,2006(22).
[2]程有娥. 浅谈项目教学法在高职课程教学中