【中文品名】头孢米诺钠
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFMINOX SODIUM
【别 名】Meicelin, MT-141, SF-1623, SF-1623B, Tencef, 美士灵, 氨羧甲氧头孢霉素
【化学名称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,
7-[[[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-, monosodium salt, heptahydrate, (6R,7S)-
【CA登记号】[75498-96-3](无水物)、[92636-39-0](七水合物)
【结 构 式】
【分 子 式】C16H20N7NaO7S3·7H2O
【分 子 量】677.6
【收录药典】
【开发单位】明治制果株式会社(日本)
【首次上市】1987年，日本
【性 状】白色或微黄色结晶性粉末，无味或稍有特殊气体。易溶于水，稍难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇或乙醚。 mp90~91℃。
【用 途】
第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。对链球菌（肠球菌除外）敏感。本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。静注0．5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2 约2．5小时。用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。
一、溴乙酰溴的制备
在反应瓶中，加入冰乙酸3.0kg(50mol)和红磷0.5kg(105℃预先干燥2h)搅拌，滴加溴素13.5kg(84.5mol)，当加入1/2量溴素时，溴色不易消退，随即加热并光照(300W)，直到溴素加毕为止，继续升温至140℃左右，搅拌2h。冷却，蒸馏，收集bp146~152℃馏份，得溴乙酰溴6.06kg(60%)。
二、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2)的制备 在反应瓶中，加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯
0.157g(0.3mmol)、乙酸乙酯5ml，搅拌溶解，于20℃下， 加入N,N-二甲基苯胺0.07ml(0.55mol)、于冰浴冷浴下滴加溴乙酰溴0.05ml (0.55mmol)搅拌10min，加入冰水30ml，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液20ml×3、冰水20ml、冰冷却的饱和碳酸氢钠20ml洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱[洗脱剂: 甲苯:乙酸乙酯(5:4)]纯化，收集所需洗提液，减压浓缩，得(2)0.135g(70.0%)。
三、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)1.2g(1.9mmol)、苯甲醚10ml，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入三氟乙酸
12.5ml(0.10mol)，搅拌反应0.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，用10%磷酸氢二钾水溶液提取数次，合并水层，水层中加入乙酸乙酯100ml，冰浴冷却下用5.0mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(3)560mg(61.6%)。
四、头孢米诺钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(3)920mg(1.92mmol)，D-半胱氨酸盐酸盐470mg(2.98mmol)和水15ml，搅拌，用10%碳酸氢钠溶液调至pH6.8，冰浴冷却搅拌2h。反应毕，反应液经Diaion Hp-20柱(洗脱剂:水)纯化，收集洗脱剂，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得粗品(l)。用水-乙醇重结晶，得精品(1)1.1g(90.6%)mp90~91℃。
【光谱数据】[6]
IR(KBr): ν1775，1670，1661cm-l。
1H-NMR (D2O): δ5.15(s，1H，C6-H)，4.16(ABq，2H，J=13Hz，C3-H)，4.04(s，3H，CH3N)，3.97(m，1H，CH)，3.59(ABq，2H，J =18Hz，C2-H), 3.55(s, 3H，OCH3)，3.50(s，2H，SCH2CO)，3.22(m，2H，CH2S)。
详见参考文献[]。
【参考文献】
〔1〕Nakao H et al.J Antibiotics，1976，29:554 〔2〕才川勇，他.药学杂志(日本)，1983，103:414 〔3〕DE 1982，3212613(CA，1983，98:71814c) 〔4〕DE 1979，2833442(CA，1979，90:168633r) 〔5〕FR 1981，2464955(CA，1982，96:19872q) 〔6〕Iwamatsu K et al.J Antibiot，1983，36:229 〔7〕DE 1980，2950990(CA，1980，93:220759q)
〔8〕日本公开特许86-293987(CA，1986，106:213642e) 〔9〕日本公开特许83-134487(CA，1983，98:53532e) 〔10〕EP 1981，24879(CA，1981，95:97820q) 〔11〕DE 1975，2431484(CA，1975，82:170997r)
【中文品名】头孢米诺钠
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFMINOX SODIUM
【别 名】Meicelin, MT-141, SF-1623, SF-1623B, Tencef, 美士灵, 氨羧甲氧头孢霉素
【化学名称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,
7-[[[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-, monosodium salt, heptahydrate, (6R,7S)-
【CA登记号】[75498-96-3](无水物)、[92636-39-0](七水合物)
【结 构 式】
【分 子 式】C16H20N7NaO7S3·7H2O
【分 子 量】677.6
【收录药典】
【开发单位】明治制果株式会社(日本)
【首次上市】1987年，日本
【性 状】白色或微黄色结晶性粉末，无味或稍有特殊气体。易溶于水，稍难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇或乙醚。 mp90~91℃。
【用 途】
第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。对链球菌（肠球菌除外）敏感。本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。静注0．5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2 约2．5小时。用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。
一、溴乙酰溴的制备
在反应瓶中，加入冰乙酸3.0kg(50mol)和红磷0.5kg(105℃预先干燥2h)搅拌，滴加溴素13.5kg(84.5mol)，当加入1/2量溴素时，溴色不易消退，随即加热并光照(300W)，直到溴素加毕为止，继续升温至140℃左右，搅拌2h。冷却，蒸馏，收集bp146~152℃馏份，得溴乙酰溴6.06kg(60%)。
二、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2)的制备 在反应瓶中，加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯
0.157g(0.3mmol)、乙酸乙酯5ml，搅拌溶解，于20℃下， 加入N,N-二甲基苯胺0.07ml(0.55mol)、于冰浴冷浴下滴加溴乙酰溴0.05ml (0.55mmol)搅拌10min，加入冰水30ml，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液20ml×3、冰水20ml、冰冷却的饱和碳酸氢钠20ml洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱[洗脱剂: 甲苯:乙酸乙酯(5:4)]纯化，收集所需洗提液，减压浓缩，得(2)0.135g(70.0%)。
三、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)1.2g(1.9mmol)、苯甲醚10ml，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入三氟乙酸
12.5ml(0.10mol)，搅拌反应0.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，用10%磷酸氢二钾水溶液提取数次，合并水层，水层中加入乙酸乙酯100ml，冰浴冷却下用5.0mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(3)560mg(61.6%)。
四、头孢米诺钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(3)920mg(1.92mmol)，D-半胱氨酸盐酸盐470mg(2.98mmol)和水15ml，搅拌，用10%碳酸氢钠溶液调至pH6.8，冰浴冷却搅拌2h。反应毕，反应液经Diaion Hp-20柱(洗脱剂:水)纯化，收集洗脱剂，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得粗品(l)。用水-乙醇重结晶，得精品(1)1.1g(90.6%)mp90~91℃。
【光谱数据】[6]
IR(KBr): ν1775，1670，1661cm-l。
1H-NMR (D2O): δ5.15(s，1H，C6-H)，4.16(ABq，2H，J=13Hz，C3-H)，4.04(s，3H，CH3N)，3.97(m，1H，CH)，3.59(ABq，2H，J =18Hz，C2-H), 3.55(s, 3H，OCH3)，3.50(s，2H，SCH2CO)，3.22(m，2H，CH2S)。
详见参考文献[]。
【参考文献】
〔1〕Nakao H et al.J Antibiotics，1976，29:554 〔2〕才川勇，他.药学杂志(日本)，1983，103:414 〔3〕DE 1982，3212613(CA，1983，98:71814c) 〔4〕DE 1979，2833442(CA，1979，90:168633r) 〔5〕FR 1981，2464955(CA，1982，96:19872q) 〔6〕Iwamatsu K et al.J Antibiot，1983，36:229 〔7〕DE 1980，2950990(CA，1980，93:220759q)
〔8〕日本公开特许86-293987(CA，1986，106:213642e) 〔9〕日本公开特许83-134487(CA，1983，98:53532e) 〔10〕EP 1981，24879(CA，1981，95:97820q) 〔11〕DE 1975，2431484(CA，1975，82:170997r)