5月26日，随着〔105〕和〔106〕号文的颁布，千呼万唤始出来的“仿制药质量一致性评价工作”终于开启大幕。经过半年多激烈争论，CFDA最终还是摈弃日本“溶出曲线法”，较为保守地采用了欧美派推崇的“生物等效性(BE)试验”评价手段。
尘埃落定后，这项工作的瓶颈就是生物等效性试验（BE）了：即只要“毕其功于一役——搞定BE”，其他药学研究均不在话下。经去年下半年临床核查，BE试验没有失败的“潜规则”被彻底打破，且费用瞬间暴涨数倍。现如今，该试验已成为横亘在药企面前的一座大山（手里还有去年底药审中心下发的大量临床批件）。于是乎，“如何提升试验成功率，在不造假的情形下尽可能一次性成功”顷刻间成为了行业焦点与热点。
该问题的解决办法，本人早在2009年便给出答案，先做到体外溶出一致便可十拿九稳。但时至今日依然受到部分同仁的质疑，并进而出现了目前较为流行的另一种观点，采用N场6~9例受试者的预BE试验来完善和优化仿制制剂处方与工艺。恕本人直言：具有此种专业思维的同仁充分说明是一位“药剂低手（做不到溶出一致）”，想移花接木，其老板/老总是个“药剂门外汉”，任下属挥霍公司钱财与时间。
本文旨在通过一个典型的难溶性药物仿制制剂BE试验过程和一个日本再评价品种案例，让众人体会“何为有区分力的溶出度试验条件和曲线形状”。
一段对话
三四年前，一位知名药企研发总监（合成专业）听完本人溶出度课程后，开诚布公地私下交流，且口气中略带某种不屑：
总监：谢老师，你从日本学来的溶出度技术在我国根本没用！一者，CDE审评老师几乎不要求，即便要求也是轻描淡写，我们企业走走形式、糊弄糊弄即可。他们只要求“无穷无尽的杂质研究”，所以“溶出不是高科技，杂质才是（看来是“谁有权谁才是高科技”，因为“小胳膊拧不过大腿”，呵呵~~）；二者，BE试验没有失败的，你也懂的……
本人：是的，我都知道。时间会证明一切的，让我们拭目以待—— 这些杂质都抠没了的国产仿制药临床表现。
半年前，总监发来邮件：
总监：谢老师，我们按照你说的，某难溶性药物制剂，API为非pH值依赖型，做到4条溶出曲线均与原研制剂一致后去做预EB试验失败了，你的理论不好使！
本人：请您把溶出度试验参数与结果发给我。
（阅后）
本人总监：因为进口质量标准和美国FDA溶出曲线数据库均采用了该条件。
本人：在该试验条件下，原研药20min就已85%以上，说明试验条件没有区分力。您没看过本人写的“发达国家向非发达国家发射的3枚烟雾弹”文章吗？
总监：没看，太忙了。难道公开的这些试验参数是假的？
本人：是的，“老外不是二傻子，世界没有活雷锋”。请重新研究：转速不变，降低SDS浓度，找到原研药在45~120min达到85%的试验条件。
（1周后）
总监：谢老师，找到了，原研药在0.1%SDS时如您所述的溶出曲线形状，且批内/批间精密度良好（小数点倒了一下，真是让人浮想联翩，呵呵~~）。
本人：请在该条件下测定您的仿制制剂多条特征溶出曲线。
（3天后）
总监：谢老师，测了，溶出行为不一致，仿制药快于原研药，且与预BE试验失败结果相辅。
本人：请继续完善处方与工艺，在0.1%SDS条件下做到4条曲线均与原研药一致后再去做预BE试验，我保证您成功。
（近期来电）
总监：谢老师，预EB试验成功了。您的指导非常正确，衷心致谢！
本人：看来还是“纸上谈兵终觉浅，认清本质要躬行”。
一个日本再评价案例
查询日本药品审评中心（2004年4月成立，简称PMDA）网站，日本東和薬品株式会社对“难溶性药物——尼群地平片（10mg）开展药品品质再评价工程”的具体情形如下：1997年12月18日取得批准文号、1998年7月10日开始上市销售；该品种2000年1月国家启动“再评价”。经对参比制剂（田辺三菱制药株式会社）多条溶出曲线的剖析，确定试验条件为：
100rpm+0.15%吐温-80（表面活性剂浓度的确定绝非采用漏槽条件推算，而是不断尝试摸索），盖因此条件下120min达85%以上，此时的溶出曲线最具区分力，4条曲线分别如下：
我们可设想一下该产品“二次开发”的难度：仿制药企业为达到未来大生产批批样品的片片、以上4条溶出曲线均与参比制剂一致，需在工业药剂学上刻苦钻研、精益求精，这也正体现了目前我国家层面极力倡导的“工匠精神”，让我们更加深切地体会到溶出度试验所能起到的“四两拨千斤，牵一发而动全身”之作用。做到以上一致后去做BE试验，开句玩笑，想不通过都难，呵呵~~
由此回想起本人13年前在日本国家药品检验所进修期间，导师带我对市场上销售的该品种进行了质量抽查：购买来各企业产品，按照《橙皮书》中收载的试验法测定多条溶出曲线，随后观其是否与《橙皮书》中收载的参比制剂多条溶出曲线一致。
这样的一个监管要求——药检所抽查多条溶出曲线，就如同一个“紧箍咒”，迫使企业进行深入全面的工业药剂学研究，从而确保未来生产的批批样品的片片质量均一稳定，此举真可谓一针见血、切中要害。
难溶性药物制剂的关键性溶出曲线形状已揭示。最后，祝各位在进行此类制剂的BE试验时均能一次性获得成功！
谢沐风简历
1990~1995年，五年制日语药学本科；
1995~1998年药物分析专业硕士；
1998年至今在上海市食品药品检验所工作。
2003.8 ~ 2004.2赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》两位核心专家——小嶋茂雄老师（时任药品部部长）和青柳伸男老师（时任第一室室长）全面系统地学习了该项工程，回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。
5月26日，随着〔105〕和〔106〕号文的颁布，千呼万唤始出来的“仿制药质量一致性评价工作”终于开启大幕。经过半年多激烈争论，CFDA最终还是摈弃日本“溶出曲线法”，较为保守地采用了欧美派推崇的“生物等效性(BE)试验”评价手段。
尘埃落定后，这项工作的瓶颈就是生物等效性试验（BE）了：即只要“毕其功于一役——搞定BE”，其他药学研究均不在话下。经去年下半年临床核查，BE试验没有失败的“潜规则”被彻底打破，且费用瞬间暴涨数倍。现如今，该试验已成为横亘在药企面前的一座大山（手里还有去年底药审中心下发的大量临床批件）。于是乎，“如何提升试验成功率，在不造假的情形下尽可能一次性成功”顷刻间成为了行业焦点与热点。
该问题的解决办法，本人早在2009年便给出答案，先做到体外溶出一致便可十拿九稳。但时至今日依然受到部分同仁的质疑，并进而出现了目前较为流行的另一种观点，采用N场6~9例受试者的预BE试验来完善和优化仿制制剂处方与工艺。恕本人直言：具有此种专业思维的同仁充分说明是一位“药剂低手（做不到溶出一致）”，想移花接木，其老板/老总是个“药剂门外汉”，任下属挥霍公司钱财与时间。
本文旨在通过一个典型的难溶性药物仿制制剂BE试验过程和一个日本再评价品种案例，让众人体会“何为有区分力的溶出度试验条件和曲线形状”。
一段对话
三四年前，一位知名药企研发总监（合成专业）听完本人溶出度课程后，开诚布公地私下交流，且口气中略带某种不屑：
总监：谢老师，你从日本学来的溶出度技术在我国根本没用！一者，CDE审评老师几乎不要求，即便要求也是轻描淡写，我们企业走走形式、糊弄糊弄即可。他们只要求“无穷无尽的杂质研究”，所以“溶出不是高科技，杂质才是（看来是“谁有权谁才是高科技”，因为“小胳膊拧不过大腿”，呵呵~~）；二者，BE试验没有失败的，你也懂的……
本人：是的，我都知道。时间会证明一切的，让我们拭目以待—— 这些杂质都抠没了的国产仿制药临床表现。
半年前，总监发来邮件：
总监：谢老师，我们按照你说的，某难溶性药物制剂，API为非pH值依赖型，做到4条溶出曲线均与原研制剂一致后去做预EB试验失败了，你的理论不好使！
本人：请您把溶出度试验参数与结果发给我。
（阅后）
本人总监：因为进口质量标准和美国FDA溶出曲线数据库均采用了该条件。
本人：在该试验条件下，原研药20min就已85%以上，说明试验条件没有区分力。您没看过本人写的“发达国家向非发达国家发射的3枚烟雾弹”文章吗？
总监：没看，太忙了。难道公开的这些试验参数是假的？
本人：是的，“老外不是二傻子，世界没有活雷锋”。请重新研究：转速不变，降低SDS浓度，找到原研药在45~120min达到85%的试验条件。
（1周后）
总监：谢老师，找到了，原研药在0.1%SDS时如您所述的溶出曲线形状，且批内/批间精密度良好（小数点倒了一下，真是让人浮想联翩，呵呵~~）。
本人：请在该条件下测定您的仿制制剂多条特征溶出曲线。
（3天后）
总监：谢老师，测了，溶出行为不一致，仿制药快于原研药，且与预BE试验失败结果相辅。
本人：请继续完善处方与工艺，在0.1%SDS条件下做到4条曲线均与原研药一致后再去做预BE试验，我保证您成功。
（近期来电）
总监：谢老师，预EB试验成功了。您的指导非常正确，衷心致谢！
本人：看来还是“纸上谈兵终觉浅，认清本质要躬行”。
一个日本再评价案例
查询日本药品审评中心（2004年4月成立，简称PMDA）网站，日本東和薬品株式会社对“难溶性药物——尼群地平片（10mg）开展药品品质再评价工程”的具体情形如下：1997年12月18日取得批准文号、1998年7月10日开始上市销售；该品种2000年1月国家启动“再评价”。经对参比制剂（田辺三菱制药株式会社）多条溶出曲线的剖析，确定试验条件为：
100rpm+0.15%吐温-80（表面活性剂浓度的确定绝非采用漏槽条件推算，而是不断尝试摸索），盖因此条件下120min达85%以上，此时的溶出曲线最具区分力，4条曲线分别如下：
我们可设想一下该产品“二次开发”的难度：仿制药企业为达到未来大生产批批样品的片片、以上4条溶出曲线均与参比制剂一致，需在工业药剂学上刻苦钻研、精益求精，这也正体现了目前我国家层面极力倡导的“工匠精神”，让我们更加深切地体会到溶出度试验所能起到的“四两拨千斤，牵一发而动全身”之作用。做到以上一致后去做BE试验，开句玩笑，想不通过都难，呵呵~~
由此回想起本人13年前在日本国家药品检验所进修期间，导师带我对市场上销售的该品种进行了质量抽查：购买来各企业产品，按照《橙皮书》中收载的试验法测定多条溶出曲线，随后观其是否与《橙皮书》中收载的参比制剂多条溶出曲线一致。
这样的一个监管要求——药检所抽查多条溶出曲线，就如同一个“紧箍咒”，迫使企业进行深入全面的工业药剂学研究，从而确保未来生产的批批样品的片片质量均一稳定，此举真可谓一针见血、切中要害。
难溶性药物制剂的关键性溶出曲线形状已揭示。最后，祝各位在进行此类制剂的BE试验时均能一次性获得成功！
谢沐风简历
1990~1995年，五年制日语药学本科；
1995~1998年药物分析专业硕士；
1998年至今在上海市食品药品检验所工作。
2003.8 ~ 2004.2赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》两位核心专家——小嶋茂雄老师（时任药品部部长）和青柳伸男老师（时任第一室室长）全面系统地学习了该项工程，回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。