・59・
合成药物生产工艺研究
周后元
(上海医药工业研究院,上海200040)
摘要 简要介绍如下合成药物的生产工艺革新:卡托普利、卡莫司汀、氯喹、扑尔敏、安定、依那普利、依托泊甙、氟西汀、洛莫司汀、维生素B6、司莫司汀和糖精。
关键词 合成药 工艺革新 卡托普利 卡莫司汀 氯喹 扑尔敏 安定 依那普利 依托泊甙氟西汀 洛莫司汀 维生素B6 司莫司汀 糖精
合成药物的生产工艺涉及多门学科,通过化学合成、化工装备、监控、管理等的相互协同,才能达到完美的境界。建国以来,在国家医药管理局的统一规划下,建立了生产、销售、科研、教育的完整体系,以推动我国医药工业快速发展,解决我国人民医疗卫生事业用药的需求。我国化学药物的大量生产技术,是在老一辈科学家带领下起步的。雷兴翰的磺胺噻唑,童村的青霉素,沈家祥、郭丰文的合霉素,都是在极为艰难的条件下进行研究、开发的,不但解决了建国初期医疗用药的迫切要求,并且还培养了一批科研工作者。上海医药工业研究院建院40年来,继承发扬了老一辈科学家的优良作风,对我国化学药物的开发研究作出了重要的贡献。本文仅回顾化学合成药物生产工艺中一些比较突出的化学合成的研究工作。它们在化学反应的运用上具有独特之处,改变了一些产品的生产面貌,至今仍具有较强的生命力,值得我们借鉴。
化学合成药物的生产是由多步化学反应组成的,大多数产品,在生产上均有薄弱环节,突破其中一点,提高生产效率,降低成本,
对生产厂是最实惠的。因为这些不需更动太多的设备,投资少,见效快。但对于化学合成工作者则是最艰难的,不仅需要良好的化学根底、高度洞察能力,而且要有坚韧不拔、百折不回的气概。因为现有药物的化学合成工艺研究项目多未见文献,或“语焉不详”,全靠研究者“多谋善察”,在狭缝中求得生存与发展。
我国糖精的生产,由苯二甲酸酐制得邻氨基苯甲酸甲酯(1)、原用Gattermann重氮化反应,以1的0.5倍铜粉作催化剂,与亚硫酸氢钠作用,生成的亚磺酸3与铜粉夹杂在一起,须用碱溶解分离,铜粉经焙炒后再用,故劳动强度极大;3的钠盐通氯后,得到相应的磺酰氯4,收率73.5%;氨解后得不溶性糖精(5),以1计收率58.6%。在张嘉生领导下,周后元等与泰山有机化工厂[1]合作进行
[2]
工艺研究。最初采用Sandmeyer2Merwein法,使1经重氮化后,在二氧化硫醋酸溶液中,以氯化铜作催化剂直接制成4,氨解得5,收率66.2%。此法耗用大量醋酸,回收不易。最后经研究采用的工艺有较大突破,仍用水
作介质,以盐酸2
亚硫酸氢钠作为二氧化硫
・60・
表示原生产法表示改进法
源,以价廉之硫酸铜作催化剂,实行Sand2meyer反应,所得4中含等量之3,表明反应历程已有所改变,辅以通氯措施,将3转化成4,从而使5的收率以1计自58.6%提高至87.6%,物料消耗及劳动强度亦明显降低,已成为我国糖精的通用生产方法,质量和产量在国际市场上均占有一席之地。由此可见,分析反应中的主副产物,做到趋利避害,是极为重要的,另一产品氯喹合成方法的研究,亦为较典型的工艺改进。
我国氯喹生产原以双间氯苯基甲脒(8)作为起点,与丙二酸二乙酯缩合成A2乙氧羰基2B2间氯苯胺基丙烯酸乙酯(9),再环合成10,并水解制成关键中间体72氯242羟基232喹啉羧酸(11)。本法最薄弱环节是缩合反应所放出的间氯苯胺(6)易与9和丙二酸二乙酯发生酰胺化,形成难以回收利用的12。以间氯苯胺计算,连乘收率仅15%,无法大规模生
产。
王其灼、耿国武深入研究8与丙二酸二乙酯的缩合反应,发现“脒酯缩合”时,加入原甲酸三乙酯,可使释出的6重新转化成8,继续参与缩合反应,形成6在反应内部的良性循环,以充分利用6,并观察到6与原甲酸三乙酯的反应速度快于酰胺化形成12的速度,避免了副反应,从而使经过后续的环合、水解所得的喹啉羧酸11的单批总收率提高至70～74%,较原生产方法提高5倍。继而采用以下工艺:间氯苯胺和0.5当量的原甲酸三乙酯先制备8,再加0.5当量原甲酸三乙酯及1.2当量的丙二酸二乙酯制备9,但发现内部循环仍不完全。在深入分析原车间生产的8和实验室自经原甲酸三乙酯合成的8后,发现原来生产中的8含有少量氯化铵,证实它在脒酯缩合过程中具催化作用,在本步反应加入适量氯化铵或其他路易斯酸,
能顺利完
成间氯苯胺在形成甲脒和缩合中的内部循环,11的收率达80%左右,顺利推上生产[3]。我国氯喹能够大量生产和出口,与上述工艺改进是分不开的。
・61・
上例说明作为一个成熟的科研工作者,对于化学反应的运用和细心的观察是何等重要!以下卡托普利工艺改进的成功,又提示我们不要忽略任何“异常”现象。
谢美华等在我国首先研制血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利(17),原先采用下述合成方法应用于生产。所得的(S,S)215及(R,S)215与二环己胺成盐,重结晶分得所需的(S,S)216,游离后制得(S,S)215。在一次13与(S)214缩合实验中,放置过夜之反应液析出少量白色固体,取样测定旋光,竟然是(S,
S)215。针对此意外发现,再优化反应和处理
三甲基氯甲硅烷保护4′2去甲基表鬼臼毒素(19)的4′2酚羟基和取代的B2D2葡吡喃糖(18),在三氟化硼存在下进行醚化,再脱去两者的保护基,得VP216,收率以19计仅18%～35%。张椿年、马维勇等发现19的42位醇羟基和4′2位酚羟基有明显不同的亲核取代反应性。因而可用不加保护的19直接在2去甲基表BF32Et2O催化和低温下,制得4′鬼臼毒素糖甙化产物,只要除去糖部分的保
护基即得VP216。收率提高至56%,用于生产取得成效。并成为上海医药工业研究院在工艺研究方面取得的第一个美国专利[5]。
化学合成药物的工艺研究除可如上突破薄弱环节外,还可参照相关文献,实行优势互补,设计工业可行的新的合成路线。依那普利的合成国外最初采用A2苯丁酮酸酯(20)与Ala2Pro[(S,S221)]形成Schiff碱22,只有应用特定的RaneyNi(GrassNo.28)作氢化催化剂,才能制得所需的依那普利[(S,S,S)223]
。
方法,割除原工艺中成盐、提纯及游离3个工序。投产后,17的原料成本降低35%,生产工时缩短近一半[4]。此工艺改进的成功,不仅满足国内需要,而且有相当数量出口。
鬼臼毒素类抗肿瘤药依托泊甙(VP216)的化学工艺改进则是研究者利用类似基团反应性的差异取得成功的。
国内外已报道的合成方法均是采用相同的或不同的试剂如氯乙酰氯、氯甲酸苄酯或
时惠麟等选用两种氨基酸迭加法,其反应过程如下
:
反式24与(S)2丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐进行立体有择加成生成(S,S)225,再经氢化脱氧、脱苄基得到氢化物(S,S226)。与文献不同之处在于(S,S)226的活性酯与(S)2脯氨酸的四甲铵盐缩合,直接制得依那普利,省去常法(S)2脯氨酸苄酯的制备和去苄基两步[6],已用于生产。
时惠麟等采用下述化学过程仅3步即合
成氟西汀,是近年来国内试制新产品中较为成功的例子。该法未见文献报道。采用甲胺与苯乙酮(27)进行较为罕见的伯胺的Man2nich反应,取得突破,提高了28的收率,使之具有实用价值。其次应用氟化钾替代NaH或NaNH2作为29与对氯三氟甲苯的缩合剂。这些改进为氟西汀投产奠定良好的技术基础。
・62・ 扑尔敏(32)原生产工艺的关键中间体2(对氯苄基)吡啶(31)系由对氯氯苄和吡啶A
合成,无可避免地含有等量42(对氯苄基)吡啶,分离很不满意,经过后续反应,成为扑尔敏碱的异构物,必须通过其马来酸盐的重结晶,才能除去,收率以不纯的31计仅20%。以致投产十余年,年产量不及半吨。耿国武利用42甲基吡啶生产中的副产物22甲基吡啶,参考并改进文献[7]方法,使31的收率自27%提高到45%～50%。其反应过程如下
:
该工艺的优点在于制得的31不夹杂原法的42位异构体,使扑尔敏的收率达到35%[8]。年产量大幅度翻番。
维生素B6(39)国外自40年代初即已开
始用所谓吡啶酮法生产,至50年代末,虽经许多化学工作者的努力,生产工艺不断改进,但仍不尽如人意。上海新亚制药厂亦应用此法生产维生素B6,其部分化学过程如下
:
其中最薄弱环节为37的合成,因37存在42及62位取代基互换的异构体。硝化物38的收率始终停留在65%。
60年代初美国Merck公司等将前苏联
的形成与环上基团的引入同时完成,且靠近终点产品,收率高,能消除一些异构物出现的可能性。我国70年代后期亦从事上述合成法的研究,并用于试生产。从国外所发表的文章、专利和国内厂家的生产实践分析,N2甲酰丙氨酸乙酯(42)环合成关键中间体42甲基252乙氧基 唑(43),毫无例外,均是在五氧化二磷氯仿中完成反应,反应过程中的物料往往结成硬块,操作困难,国内43的收率远低于国外专利水平,维生素B6的总收率按丙氨酸计仅为25%左右,原料成本较诸吡啶
学者在 唑环的氮杂共轭二烯与亲二烯化合物的Diels2Alder反应合成吡啶衍生物方面的成就移植于维生素B6的制备,很快用于生产,使其售价大幅下降,引起国内外学者的注意,竞相研究。在众多的改良法中,以下述方法最为可取。
本法简称 唑法,合成设计巧妙,吡啶环
・63・
酮法相差无几,形成维生素B6两种生产路线并存的局面。
基于 唑法合成维生素B6的优越性,43又是本法的关键所在,周后元等继续前人的工作,从事工艺改进,而以43的合成研究作为突破点。在观察到43受酸作用逆转成42后,不得不另辟蹊径,以期摆脱P2O5的限制,寻求其他合成方法。几经探索选用乙氧草酰丙氨酸乙酯(47)代替42,由于42中甲酰基的氢为乙氧羰基取代,消除了—NHCHO基脱水形成异腈的结构因素;其次应用碱性环合剂系统POCl3Et3NCH3C6H5,防止已形
成的42甲基252乙氧基222 唑羧酸乙酯(48)逆转成47,通过大量实验,终于取得47→48收率达到90%的良好结果。48不易制得高收率的纯49,正好利用49易分解的特性,将48水解后所生成的49的钠盐酸化至pH2.3～2.5,升温脱羧形成43,收率约为90%。上述2步反应成功后,再向前后两方向延伸,使维生素B6的总收率以丙氨酸计算,实验室达56%[9]。推上生产后达到47%,原料成本仅
为原生产方法的二分之一,成为国内通用方法,生产能力达2000多吨,形成了具有中国色彩的维生素B6专利生产技术
。
利眠宁和安定的共用中间体22氨基252氯二苯甲酮(氨基酮,50),原用对氯苯胺与苯甲酰氯在氯化锌存在下高温环合成喹唑啉中间物51,然后经硫酸水解而成。该路线多消耗一倍量原料,收率仅为36%,且设备腐蚀
严重,劳动保护殊难解决。陈素琴等借鉴罗马尼亚的资料做了较大改进,用苄腈与对硝基氯苯在氢氧化钠EtOH中缩合成异 唑化合物52,但还原反应用Fe2HCl2EtOH代替原法的Fe250%CH3COOH。盐酸仅用催化
・64・量,铁粉可先一次性加入,避免了原法因分次加入而致醋酸雾弥漫。更由于改用乙醇为溶剂,可不必将50分离,径在乙醇溶液中进行下一步的成肟反应。整个生产的劳动保护极大地改观,50的收率高达80%以上。原料消耗和成本均大幅度降低[10]。
抗肿瘤药亚硝脲类的合成,以改善劳动保护为目的,在张椿年领导下的抗肿瘤药物研究组,周后元等设计了以尿素、氨基乙醇制备的 唑烷酮(53)作为共同的起始原料,分别合成了卡氮芥(BCNU,54)、环己亚硝脲(CCNU,55)和甲环亚硝脲(MeCCNU,56)。此3个药产量虽小,但其合成方法颇有其独特之处[11,12],各步收率均佳。从而避免了原法必须采用有强毒性的光气与乙烯亚胺
。
艺;(2)独创的工艺方法;(3)借鉴资料而进行较大改革。所以不但要注重化学反应的运用,更要对药物生产工艺的整体性加强认识,如原辅料及能源的消耗、三废的处理利用、劳动生产率的提高等。相信通过具有远见卓识的管理专家、企业家与坚韧不拔的科技人员相互支持、团结协作,必能解决我们所面临的任务,实现科技兴药的目的。
参考文献
1 上海医药工业研究所.化学工业部上海医药工业研究
所所刊,1959;(8)∶17
2 MerweinH.ChemBer,1957;90:841(GerOffer1953
∶859461);CA,1956;50∶2668e
3 王其灼,耿国武,张在钧等.药学学报,1963;10∶1834
中国专利89108856(CN1991:1051909A;CA1992;
116∶21464h)
5中国专利90102873(CN1991∶1057054A;CA1992;117∶49138z;US1993∶5206350)6 中国专利85105258(CN1987∶1003124)
7 浜名政和,舟越和久.药学杂志(日本),1962;82∶5238 上海医药工业研究院.医药工业,1972;(1)∶199 a)中国专利86101512(CN1988∶1003515;CA1989;
110∶114822q)
b)周后元,方资婷,叶鼎彝等.中国医药工业杂志,1994;25∶385
10 上海大众制药厂.医药工业,1973;(1);4611 上海医药工业研究院.医药工业,1972;(7)∶2412 北京制药工业研究所,上海医药工业研究院等.医药工
以上一些化学合成药物工艺改进的成果
是从作者个人所了解的角度上反映上海医药工业研究院40年来成就的一个侧面。其中一些达到国际水平。但是我们合成药生产整体水平还是不高的,尚有许多工作有待于深入研究,继续努力。
综上所述,化学合成药物的工艺研究大体可归纳为:(1)独创的合成路线和相应的工
业,1975;(4)∶17
TECHNOLOGICALPROCESSINNOVATIONS
OFSYNTHETICDRUGS
ZHOU Hou2Yuan
(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200040)
ABSTRACT Technologicalinnovationsofmanufacturingprocessesforsyntheticdrugs,suchascaptopril,carmustine,chloroquine,chlorphenamine,diazepam,enalapril,etoposide,fluoxetine,lomustine,pyridoxine,semustineandsaccharinarereviewed.
・65・
鬼臼毒素类抗肿瘤药物的研究进展
马维勇 张椿年
(上海医药工业研究院,上海200040)
摘要 综述了作者实验室对依托泊甙的化学合成,及以鬼臼毒素、4′2去甲基表鬼臼毒素和依托泊甙为先导化合物的修饰及结构活性关系研究。
关键词 鬼臼毒素 依托泊甙 4′2去甲基242脱氧242取代表鬼臼毒素 合成 抗肿瘤作用
鬼臼毒素(1)是从小檗科鬼臼属植物鬼臼的根茎中分得的一种木脂体,对微管和肿瘤细胞具有抑制作用,但毒性较大。60年代,山道士公司相继发现了1的主体异构体2(4′2去甲基表鬼臼毒素)的B2D2
葡萄糖衍
物3(VP16,etoposide)和4(VM26,tenipo2
side)具有强烈的抑制肿瘤细胞活性,已相继上市[1]。
我国自80年代初即参考山道士的路线[2],从1经溴化氢处理和水2丙酮水解获得2,2的42O2苄氧羰基衍生物与2,3,4,62四2
2O2乙酰2BD2葡萄糖在BF32Et2O存在下进行糖甙化,经氢解脱除苄氧羰基及脱乙酰基后,最终用乙醛形成缩醛3。3的总产率以2计为18%。
用同一保护基团保护糖的醇羟基和4′2位酚羟基;并将亚乙基化反应置合成路线之首,显著提高了3的合成总产率,(以2计35%)[3]。但2的选择性酰化较难控制。目前国内多数生产厂用该路线生产3。
作者等在1的结构修饰中曾发现,2分子中处于C24位的碳正离子能和B芳环的P2电子形成缺电子的p2P共轭,其结构较为稳定,多数亲核取代其历程为SN1。同时,构象分析表明[4],由于C21上的芳环以及C21a位联结的C2内酯同处于C环的一侧,占据了2面较大的空间,给亲核试剂造成较大的立A
体障碍。因此,亲核试剂选择位阻较小的B面
KeyWords syntheticdrug,technologicalinnovations,captopril,carmustine,chloro2
quine,chlorphenamine,diazepam,enalapril,etoposide,fluoxetine,lomustine,pyridoxine,se2mustine,saccharin
[1996年12月3日收稿]
化合物
12
R1HOH
R2OHH
R3CH3H
3HH
4HH
・59・
合成药物生产工艺研究
周后元
(上海医药工业研究院,上海200040)
摘要 简要介绍如下合成药物的生产工艺革新:卡托普利、卡莫司汀、氯喹、扑尔敏、安定、依那普利、依托泊甙、氟西汀、洛莫司汀、维生素B6、司莫司汀和糖精。
关键词 合成药 工艺革新 卡托普利 卡莫司汀 氯喹 扑尔敏 安定 依那普利 依托泊甙氟西汀 洛莫司汀 维生素B6 司莫司汀 糖精
合成药物的生产工艺涉及多门学科,通过化学合成、化工装备、监控、管理等的相互协同,才能达到完美的境界。建国以来,在国家医药管理局的统一规划下,建立了生产、销售、科研、教育的完整体系,以推动我国医药工业快速发展,解决我国人民医疗卫生事业用药的需求。我国化学药物的大量生产技术,是在老一辈科学家带领下起步的。雷兴翰的磺胺噻唑,童村的青霉素,沈家祥、郭丰文的合霉素,都是在极为艰难的条件下进行研究、开发的,不但解决了建国初期医疗用药的迫切要求,并且还培养了一批科研工作者。上海医药工业研究院建院40年来,继承发扬了老一辈科学家的优良作风,对我国化学药物的开发研究作出了重要的贡献。本文仅回顾化学合成药物生产工艺中一些比较突出的化学合成的研究工作。它们在化学反应的运用上具有独特之处,改变了一些产品的生产面貌,至今仍具有较强的生命力,值得我们借鉴。
化学合成药物的生产是由多步化学反应组成的,大多数产品,在生产上均有薄弱环节,突破其中一点,提高生产效率,降低成本,
对生产厂是最实惠的。因为这些不需更动太多的设备,投资少,见效快。但对于化学合成工作者则是最艰难的,不仅需要良好的化学根底、高度洞察能力,而且要有坚韧不拔、百折不回的气概。因为现有药物的化学合成工艺研究项目多未见文献,或“语焉不详”,全靠研究者“多谋善察”,在狭缝中求得生存与发展。
我国糖精的生产,由苯二甲酸酐制得邻氨基苯甲酸甲酯(1)、原用Gattermann重氮化反应,以1的0.5倍铜粉作催化剂,与亚硫酸氢钠作用,生成的亚磺酸3与铜粉夹杂在一起,须用碱溶解分离,铜粉经焙炒后再用,故劳动强度极大;3的钠盐通氯后,得到相应的磺酰氯4,收率73.5%;氨解后得不溶性糖精(5),以1计收率58.6%。在张嘉生领导下,周后元等与泰山有机化工厂[1]合作进行
[2]
工艺研究。最初采用Sandmeyer2Merwein法,使1经重氮化后,在二氧化硫醋酸溶液中,以氯化铜作催化剂直接制成4,氨解得5,收率66.2%。此法耗用大量醋酸,回收不易。最后经研究采用的工艺有较大突破,仍用水
作介质,以盐酸2
亚硫酸氢钠作为二氧化硫
・60・
表示原生产法表示改进法
源,以价廉之硫酸铜作催化剂,实行Sand2meyer反应,所得4中含等量之3,表明反应历程已有所改变,辅以通氯措施,将3转化成4,从而使5的收率以1计自58.6%提高至87.6%,物料消耗及劳动强度亦明显降低,已成为我国糖精的通用生产方法,质量和产量在国际市场上均占有一席之地。由此可见,分析反应中的主副产物,做到趋利避害,是极为重要的,另一产品氯喹合成方法的研究,亦为较典型的工艺改进。
我国氯喹生产原以双间氯苯基甲脒(8)作为起点,与丙二酸二乙酯缩合成A2乙氧羰基2B2间氯苯胺基丙烯酸乙酯(9),再环合成10,并水解制成关键中间体72氯242羟基232喹啉羧酸(11)。本法最薄弱环节是缩合反应所放出的间氯苯胺(6)易与9和丙二酸二乙酯发生酰胺化,形成难以回收利用的12。以间氯苯胺计算,连乘收率仅15%,无法大规模生
产。
王其灼、耿国武深入研究8与丙二酸二乙酯的缩合反应,发现“脒酯缩合”时,加入原甲酸三乙酯,可使释出的6重新转化成8,继续参与缩合反应,形成6在反应内部的良性循环,以充分利用6,并观察到6与原甲酸三乙酯的反应速度快于酰胺化形成12的速度,避免了副反应,从而使经过后续的环合、水解所得的喹啉羧酸11的单批总收率提高至70～74%,较原生产方法提高5倍。继而采用以下工艺:间氯苯胺和0.5当量的原甲酸三乙酯先制备8,再加0.5当量原甲酸三乙酯及1.2当量的丙二酸二乙酯制备9,但发现内部循环仍不完全。在深入分析原车间生产的8和实验室自经原甲酸三乙酯合成的8后,发现原来生产中的8含有少量氯化铵,证实它在脒酯缩合过程中具催化作用,在本步反应加入适量氯化铵或其他路易斯酸,
能顺利完
成间氯苯胺在形成甲脒和缩合中的内部循环,11的收率达80%左右,顺利推上生产[3]。我国氯喹能够大量生产和出口,与上述工艺改进是分不开的。
・61・
上例说明作为一个成熟的科研工作者,对于化学反应的运用和细心的观察是何等重要!以下卡托普利工艺改进的成功,又提示我们不要忽略任何“异常”现象。
谢美华等在我国首先研制血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利(17),原先采用下述合成方法应用于生产。所得的(S,S)215及(R,S)215与二环己胺成盐,重结晶分得所需的(S,S)216,游离后制得(S,S)215。在一次13与(S)214缩合实验中,放置过夜之反应液析出少量白色固体,取样测定旋光,竟然是(S,
S)215。针对此意外发现,再优化反应和处理
三甲基氯甲硅烷保护4′2去甲基表鬼臼毒素(19)的4′2酚羟基和取代的B2D2葡吡喃糖(18),在三氟化硼存在下进行醚化,再脱去两者的保护基,得VP216,收率以19计仅18%～35%。张椿年、马维勇等发现19的42位醇羟基和4′2位酚羟基有明显不同的亲核取代反应性。因而可用不加保护的19直接在2去甲基表BF32Et2O催化和低温下,制得4′鬼臼毒素糖甙化产物,只要除去糖部分的保
护基即得VP216。收率提高至56%,用于生产取得成效。并成为上海医药工业研究院在工艺研究方面取得的第一个美国专利[5]。
化学合成药物的工艺研究除可如上突破薄弱环节外,还可参照相关文献,实行优势互补,设计工业可行的新的合成路线。依那普利的合成国外最初采用A2苯丁酮酸酯(20)与Ala2Pro[(S,S221)]形成Schiff碱22,只有应用特定的RaneyNi(GrassNo.28)作氢化催化剂,才能制得所需的依那普利[(S,S,S)223]
。
方法,割除原工艺中成盐、提纯及游离3个工序。投产后,17的原料成本降低35%,生产工时缩短近一半[4]。此工艺改进的成功,不仅满足国内需要,而且有相当数量出口。
鬼臼毒素类抗肿瘤药依托泊甙(VP216)的化学工艺改进则是研究者利用类似基团反应性的差异取得成功的。
国内外已报道的合成方法均是采用相同的或不同的试剂如氯乙酰氯、氯甲酸苄酯或
时惠麟等选用两种氨基酸迭加法,其反应过程如下
:
反式24与(S)2丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐进行立体有择加成生成(S,S)225,再经氢化脱氧、脱苄基得到氢化物(S,S226)。与文献不同之处在于(S,S)226的活性酯与(S)2脯氨酸的四甲铵盐缩合,直接制得依那普利,省去常法(S)2脯氨酸苄酯的制备和去苄基两步[6],已用于生产。
时惠麟等采用下述化学过程仅3步即合
成氟西汀,是近年来国内试制新产品中较为成功的例子。该法未见文献报道。采用甲胺与苯乙酮(27)进行较为罕见的伯胺的Man2nich反应,取得突破,提高了28的收率,使之具有实用价值。其次应用氟化钾替代NaH或NaNH2作为29与对氯三氟甲苯的缩合剂。这些改进为氟西汀投产奠定良好的技术基础。
・62・ 扑尔敏(32)原生产工艺的关键中间体2(对氯苄基)吡啶(31)系由对氯氯苄和吡啶A
合成,无可避免地含有等量42(对氯苄基)吡啶,分离很不满意,经过后续反应,成为扑尔敏碱的异构物,必须通过其马来酸盐的重结晶,才能除去,收率以不纯的31计仅20%。以致投产十余年,年产量不及半吨。耿国武利用42甲基吡啶生产中的副产物22甲基吡啶,参考并改进文献[7]方法,使31的收率自27%提高到45%～50%。其反应过程如下
:
该工艺的优点在于制得的31不夹杂原法的42位异构体,使扑尔敏的收率达到35%[8]。年产量大幅度翻番。
维生素B6(39)国外自40年代初即已开
始用所谓吡啶酮法生产,至50年代末,虽经许多化学工作者的努力,生产工艺不断改进,但仍不尽如人意。上海新亚制药厂亦应用此法生产维生素B6,其部分化学过程如下
:
其中最薄弱环节为37的合成,因37存在42及62位取代基互换的异构体。硝化物38的收率始终停留在65%。
60年代初美国Merck公司等将前苏联
的形成与环上基团的引入同时完成,且靠近终点产品,收率高,能消除一些异构物出现的可能性。我国70年代后期亦从事上述合成法的研究,并用于试生产。从国外所发表的文章、专利和国内厂家的生产实践分析,N2甲酰丙氨酸乙酯(42)环合成关键中间体42甲基252乙氧基 唑(43),毫无例外,均是在五氧化二磷氯仿中完成反应,反应过程中的物料往往结成硬块,操作困难,国内43的收率远低于国外专利水平,维生素B6的总收率按丙氨酸计仅为25%左右,原料成本较诸吡啶
学者在 唑环的氮杂共轭二烯与亲二烯化合物的Diels2Alder反应合成吡啶衍生物方面的成就移植于维生素B6的制备,很快用于生产,使其售价大幅下降,引起国内外学者的注意,竞相研究。在众多的改良法中,以下述方法最为可取。
本法简称 唑法,合成设计巧妙,吡啶环
・63・
酮法相差无几,形成维生素B6两种生产路线并存的局面。
基于 唑法合成维生素B6的优越性,43又是本法的关键所在,周后元等继续前人的工作,从事工艺改进,而以43的合成研究作为突破点。在观察到43受酸作用逆转成42后,不得不另辟蹊径,以期摆脱P2O5的限制,寻求其他合成方法。几经探索选用乙氧草酰丙氨酸乙酯(47)代替42,由于42中甲酰基的氢为乙氧羰基取代,消除了—NHCHO基脱水形成异腈的结构因素;其次应用碱性环合剂系统POCl3Et3NCH3C6H5,防止已形
成的42甲基252乙氧基222 唑羧酸乙酯(48)逆转成47,通过大量实验,终于取得47→48收率达到90%的良好结果。48不易制得高收率的纯49,正好利用49易分解的特性,将48水解后所生成的49的钠盐酸化至pH2.3～2.5,升温脱羧形成43,收率约为90%。上述2步反应成功后,再向前后两方向延伸,使维生素B6的总收率以丙氨酸计算,实验室达56%[9]。推上生产后达到47%,原料成本仅
为原生产方法的二分之一,成为国内通用方法,生产能力达2000多吨,形成了具有中国色彩的维生素B6专利生产技术
。
利眠宁和安定的共用中间体22氨基252氯二苯甲酮(氨基酮,50),原用对氯苯胺与苯甲酰氯在氯化锌存在下高温环合成喹唑啉中间物51,然后经硫酸水解而成。该路线多消耗一倍量原料,收率仅为36%,且设备腐蚀
严重,劳动保护殊难解决。陈素琴等借鉴罗马尼亚的资料做了较大改进,用苄腈与对硝基氯苯在氢氧化钠EtOH中缩合成异 唑化合物52,但还原反应用Fe2HCl2EtOH代替原法的Fe250%CH3COOH。盐酸仅用催化
・64・量,铁粉可先一次性加入,避免了原法因分次加入而致醋酸雾弥漫。更由于改用乙醇为溶剂,可不必将50分离,径在乙醇溶液中进行下一步的成肟反应。整个生产的劳动保护极大地改观,50的收率高达80%以上。原料消耗和成本均大幅度降低[10]。
抗肿瘤药亚硝脲类的合成,以改善劳动保护为目的,在张椿年领导下的抗肿瘤药物研究组,周后元等设计了以尿素、氨基乙醇制备的 唑烷酮(53)作为共同的起始原料,分别合成了卡氮芥(BCNU,54)、环己亚硝脲(CCNU,55)和甲环亚硝脲(MeCCNU,56)。此3个药产量虽小,但其合成方法颇有其独特之处[11,12],各步收率均佳。从而避免了原法必须采用有强毒性的光气与乙烯亚胺
。
艺;(2)独创的工艺方法;(3)借鉴资料而进行较大改革。所以不但要注重化学反应的运用,更要对药物生产工艺的整体性加强认识,如原辅料及能源的消耗、三废的处理利用、劳动生产率的提高等。相信通过具有远见卓识的管理专家、企业家与坚韧不拔的科技人员相互支持、团结协作,必能解决我们所面临的任务,实现科技兴药的目的。
参考文献
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所所刊,1959;(8)∶17
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∶859461);CA,1956;50∶2668e
3 王其灼,耿国武,张在钧等.药学学报,1963;10∶1834
中国专利89108856(CN1991:1051909A;CA1992;
116∶21464h)
5中国专利90102873(CN1991∶1057054A;CA1992;117∶49138z;US1993∶5206350)6 中国专利85105258(CN1987∶1003124)
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110∶114822q)
b)周后元,方资婷,叶鼎彝等.中国医药工业杂志,1994;25∶385
10 上海大众制药厂.医药工业,1973;(1);4611 上海医药工业研究院.医药工业,1972;(7)∶2412 北京制药工业研究所,上海医药工业研究院等.医药工
以上一些化学合成药物工艺改进的成果
是从作者个人所了解的角度上反映上海医药工业研究院40年来成就的一个侧面。其中一些达到国际水平。但是我们合成药生产整体水平还是不高的,尚有许多工作有待于深入研究,继续努力。
综上所述,化学合成药物的工艺研究大体可归纳为:(1)独创的合成路线和相应的工
业,1975;(4)∶17
TECHNOLOGICALPROCESSINNOVATIONS
OFSYNTHETICDRUGS
ZHOU Hou2Yuan
(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200040)
ABSTRACT Technologicalinnovationsofmanufacturingprocessesforsyntheticdrugs,suchascaptopril,carmustine,chloroquine,chlorphenamine,diazepam,enalapril,etoposide,fluoxetine,lomustine,pyridoxine,semustineandsaccharinarereviewed.
・65・
鬼臼毒素类抗肿瘤药物的研究进展
马维勇 张椿年
(上海医药工业研究院,上海200040)
摘要 综述了作者实验室对依托泊甙的化学合成,及以鬼臼毒素、4′2去甲基表鬼臼毒素和依托泊甙为先导化合物的修饰及结构活性关系研究。
关键词 鬼臼毒素 依托泊甙 4′2去甲基242脱氧242取代表鬼臼毒素 合成 抗肿瘤作用
鬼臼毒素(1)是从小檗科鬼臼属植物鬼臼的根茎中分得的一种木脂体,对微管和肿瘤细胞具有抑制作用,但毒性较大。60年代,山道士公司相继发现了1的主体异构体2(4′2去甲基表鬼臼毒素)的B2D2
葡萄糖衍
物3(VP16,etoposide)和4(VM26,tenipo2
side)具有强烈的抑制肿瘤细胞活性,已相继上市[1]。
我国自80年代初即参考山道士的路线[2],从1经溴化氢处理和水2丙酮水解获得2,2的42O2苄氧羰基衍生物与2,3,4,62四2
2O2乙酰2BD2葡萄糖在BF32Et2O存在下进行糖甙化,经氢解脱除苄氧羰基及脱乙酰基后,最终用乙醛形成缩醛3。3的总产率以2计为18%。
用同一保护基团保护糖的醇羟基和4′2位酚羟基;并将亚乙基化反应置合成路线之首,显著提高了3的合成总产率,(以2计35%)[3]。但2的选择性酰化较难控制。目前国内多数生产厂用该路线生产3。
作者等在1的结构修饰中曾发现,2分子中处于C24位的碳正离子能和B芳环的P2电子形成缺电子的p2P共轭,其结构较为稳定,多数亲核取代其历程为SN1。同时,构象分析表明[4],由于C21上的芳环以及C21a位联结的C2内酯同处于C环的一侧,占据了2面较大的空间,给亲核试剂造成较大的立A
体障碍。因此,亲核试剂选择位阻较小的B面
KeyWords syntheticdrug,technologicalinnovations,captopril,carmustine,chloro2
quine,chlorphenamine,diazepam,enalapril,etoposide,fluoxetine,lomustine,pyridoxine,se2mustine,saccharin
[1996年12月3日收稿]
化合物
12
R1HOH
R2OHH
R3CH3H
3HH
4HH