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plementation may be necessary for optimal health in infants ，Keywords ：vitamin D ；neuropsychiatric disorders ；autoimmune diseases ；infectious diseases ；cardiovascular diseases ；child
维生素D （VD ）是一种常见的微量营养素，近年来有关VD 的研究进展迅速，研究发现，VD 具有许多新的潜在的生物学功能，又称为VD 的骨骼外系统作用，如保护中枢神经系统功能、抗肿瘤、预防心血管疾病、自身免疫性疾病和糖尿病等［1-2］。目前这方面的研究结果已使人们对VD 重要性的认识发生了重要改变，也影响到了VD 缺乏的定义以及VD 最佳营养状况问题［3］。
文章编号：1005-2224（2015）12-0900-07DOI ：10.7504/ek2015120606
维生素D 对儿童骨骼外系统的作用
衣明纪
摘要：维生素D 除了经典的维持骨骼健康的作用外，还对骨骼外系统发挥重要作用。近年来的研究显示，儿童时期的25羟维生素D 水平和脑发育、免疫功能、肥胖、代谢综合等有密切关联，而且这方面的研究已经使人们对维生素D 缺乏的定义以及维生素D 最佳营养状况的认识发生了改变。鉴于维生素D 在儿童健康方面的重要作用，更多的户外活动和维生素D 补充是必要的。
关键词：维生素D ；神经精神障碍；自身免疫性疾病；感染性疾病；心血管疾病；儿童
中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Effects of vitamin D on childhood extraskeletal systems
YI Ming-ji. Department of Child Health Care ，the Affiliated Hospital of Qingdao University ，Qingdao 266003，China Abstract ：Vitamin D may play an important role in extraskeletal system beyond its traditional effect on the skeleton. Emerging evidence supports an association between 25-hydroxyvitamin D 3征、胰岛素抵抗、感染性疾病、过敏、肿瘤以及心血管疾病
研究发现VD Ｒ不但存在于小肠、骨、肾、甲状旁腺
VD 发挥作用是通过VD 受体（VDR ）实现的，
这些与钙磷代谢有关的组织，也存在于几乎人体所有的组织和细胞，包括脑、结肠、乳腺、前列腺、胰腺、心脏、皮肤、骨骼肌、单核细胞、活化的T 及B 淋巴细胞［4］，这是VD 发挥重要的骨骼外系统作用和VD 缺乏可导致多种疾病发生的原因。研究青少年时期的免疫功能异常、呼吸系统疾病、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、感染性疾病、过敏、癌症以及心血管疾病等有关［5］。
本文对儿童期VD 骨骼外系统作用的研究进展进行总结，以期提高人们对VD 重要性的认识，并且为规范应用VD 提供依据。1
VD 与神经精神疾病
VD 是一种营养素，也是一种激素，还是一类表明，25羟维生素D ［（OH ）D 3］水平异常与儿童325
神经活性甾体，在神经系统中扮演重要角色，如影
响脑内神经递质、促进脑内神经元分化和轴突生长、调控脑内钙信号和抗氧化以及调节脑内神经营养因子等，VD 缺乏或代谢异常均可影响脑部正常发育和功能［6-7］。近年来关注较多的是认知功能异常和精神疾病。
研究发现，在大鼠中枢神经系统的发育过程中，不同时间不同部位VDR 的表达不同；VDR 最早在胚胎发育12d 的中脑表达，此时中脑进一步分
（25［OH ］D 3）levels and brain development ，immune function ，insulin resistance ，infection ，allergy ，
作者单位：青岛大学附属医院儿童保健科，山东青岛266003电子信箱：[email protected]
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·901·
化成熟；在胚胎发育19～21d ，VDR 在海马表达，此时正是海马区细胞增生分化活跃的时期，这些发现都提示VD 可能影响神经细胞增殖调控和分化［8］。而海马与学习、记忆、情绪等认知功能相关，当体内VD 浓度水平影响了海马区细胞增殖分化时，认知功能随之会发生变化。
流行病学的证据显示，血液中的25（OH ）D 3水
究数据显示：25（OH ）D 3水平与发生精神分裂症的风险相关（χ2＝12.6，P ＝0.01）；将25（OH ）D 3浓度分为＜49.25nmol/L、（49.25～77.25）nmol/L、（77.5～101）nmol/L、（101.25～127.25）nmol/L、≥127.5nmol/L
5组，以25（OH ）D 3浓度（40.5～50.9）ng/mL发生精神分裂症的风险为标准组，分析发现：25（OH ）D 3浓度为＜49.25nmol/L、（49.25～77.25）nmol/L、（77.5～险分别是标准组的2.1、2.0、2.1、1.7倍，表明25（OH ）D 3101）nmol/L及≥127.5nmol/L组发生精神分裂症的风水平与发生精神分裂症的风险有关且具有U 型分布
［12］
的特点。还有研究显示，低的VD 水平能够预测精
平低于50nmol/L时和认知能力损害有关。Nassar
等［9］以学龄期儿童为研究对象，30名学业落后和15名学业正常儿童纳入研究范围，神经发育评估使用韦氏儿童智力量表（WISC ）。结果显示，韦氏儿童智力测验分数和血液中25（OH ）D 3水平呈正
相关，血清25（OH ）D 3水平缺乏或不足的儿童学业显著落后于正常组儿童，且韦氏智力测试中图画填充测验落后尤为显著，而图画填充测验主要测量人的视觉辨认能力、视觉记忆与视觉理解能力。研究结果提示，VD 缺乏影响了其记忆和学习过程，导致学业成绩落后。
VD 与精神疾病的研究主要集中在抑郁症、精
神分裂症的临床特点，表现在低VD 状态的男性患者负性症状增加和病前调整降低，而女性患者幻想和社交退缩减少，而反社会攻击行为增加［13］。
孤独症是一种常见的神经发育障碍，以交往障碍、行为刻板和兴趣狭隘为临床特征，75%患儿存在智力障碍。越来越多的证据表明，生物学因素（主要是遗传因素）和环境因素在孤独症的发病中共同发
［14］挥作用，在致病环境因素中，VD 可能发挥重要作用。
神分裂症和孤独症等方面。抑郁症（depression ）是
一种常见的情绪障碍性疾病，以情感低落、思维迟缓以及言语动作减少、迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担。然而有关抑郁症的病因学至今并不十分清楚。流行病学发现，抑郁情绪在秋冬季节出现的频率较高，此时通过阳光照射产生的内源性VD 水平偏低，提示VD 缺乏可能是导致情绪低落的重要原因。横断面及观察性研究发现，血液25（OH ）D 3水平的人群易发生抑郁症［10］。
中的25（OH ）D 3水平与抑郁症之间存在相关性，低
精神分裂症是精神疾病中最严重的类型，是
清25（OH ）D 3水平结果示：与对照组相比，孤独症组
埃及进行的一项病例对照研究中，112名儿童血
25（OH ）D 3浓度显著偏低（P ＜0.00001）。最近的研究发现孤独症儿童存在VD 3缺乏的风险，VD 3缺乏可导善，提示VD 3在孤独症的发生中发挥重要作用［14］。2
VD 缺乏与免疫性疾病
大量的研究显示，VD 在自身免疫性疾病（如多发性硬化、炎症性肠病、特发性关节炎等）和免疫相关性疾病（如哮喘和食物过敏等）的发生发展中发挥重要作用［15］。一些流行病学和基础研究显示，VD 能够预防自身免疫性疾病发生［16］。其中一项采集700多万美国军人血清样本的巢式病例对照研究显示，增加25（OH ）D 3水平后，多发性硬化
［17］的风险明显降低（OR ＝0.59）。Burton 等［18］报道
致孤独症症状，补充VD 3后孤独症的核心症状明显改
以知觉、思维、情感、行为之间的相互不协调及精神活动脱离现实环境为主要特征的一类最常见的精神病。确切病因未明，但研究显示，冬春季节出生的个体有较高发展为精神分裂症的危险；高纬度出生的个体也有发展为精神分裂症的较大危险。大量的流行病学及临床前试验支持儿童早期VD 缺乏与后期精神分裂症相关的假说。芬兰充VD 后其精神分裂症发生率下降；与补充VD 低剂量组（300U/d）相比，补充VD 至少2000U/d组其精神分裂症发生风险下降77%（RR ＝0.23，
［11］
95%CI0.06～0.95）。在丹麦进行的病例对照研
多发性硬化症患者每日摄取14000U 的VD 是安全的，它可能通过降低T 细胞增殖起免疫调节作用，从而减少疾病复发率。
VD 可调节免疫系统及黏膜屏障功能，提示
1966年出生队列随访1年调查结果显示：男孩补
VD 在炎症性肠病（IBDs ）发病中起重要作用。流
行病学研究发现，IBDs 普遍存在VD 缺乏［19］。溃疡性结肠炎和克隆病（CD ）是最常见的炎症性肠病。Ananthakrishna 等［20］前瞻性队列研究发现，高浓度
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的25（OH ）D 3能降低CD 的发病风险。
童研究发现，13%VD缺乏，42%VD不足。Bouaddi
Pelajo 等［21］对154例幼年特发性关节炎（JIA ）儿
细胞免疫功能降低。同时也使B 细胞分化及成熟发生障碍，引起低免疫球蛋白血症［29］。
Leis 等［30］对5岁以下儿童的回顾性调查发现，
等［22］的研究也显示，JIA 患儿血清25（OH ）D 3水平低于正常儿童，VD 缺乏占30%，VD 不足占45%，且VD 水平与多关节型及单关节型患儿DAS28（the disease activity score in 28joints ）评分呈负相关。国外研究RA ）活动度有关，Craig 等［23］对RA 患者进行研究，发肿胀数及疾病综合活动指数评分负相关。发现，VD 缺乏与风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ，现RA 患者血清25（OH ）D 3水平与关节压痛数、关节
在免疫相关性疾病方面，一些干预性研究证实VD 确实对哮喘起作用［24］。其中一项研究发现，学龄儿童每日补充VD 1200U 可使哮喘发作风险降低83%［25］，可能与VD 的免疫调节功能有关。近年来，VD 与过敏性疾病的关系引起人们的关注，但VD 与食物过敏的关系研究较少。研究发现，VD 与食物过敏的关系呈现非线性关系，过高或过面的研究结论并不一致［26］。3VD 缺乏与感染性疾病
人们很早就意识到佝偻病患儿容易患感染性疾病和死于肺炎，而结核病与VD 缺乏关系密切。Wilkinson 等［27］研究发现，体内25（OH ）D 3＜25nmol/L时与活动性肺结核显著相关（OR ＝2.9，95%Cl：1.3～6.5；P ＝0.008）。120名学龄儿童的双盲安慰剂对照研究（试验组每天服用VD 800U ，对照组使用安慰剂），观察结核菌素皮肤试验转阳情况，发现试验组转阳率较低（P ＝0.06），提示VD 可减少潜伏结核感染的复发率［28］。
普通感冒、流感、呼吸道合胞病毒感染、猩红热、脑膜炎等感染性疾病在冬季达到高峰，那时人体VD 水平最低。巨噬细胞感染结核杆菌后可上（OH ）抗菌肽可杀死巨噬细2D 3导致抗菌肽的合成，胞内结核杆菌等病原体。1，25（OH ）2D 3通过诱导P21及C/EBPβ来增强单核-巨噬细胞的免疫功细胞，转录因子C/EBPβ对于巨噬细胞抗细菌、抗病毒的功能及合成IL-12至关重要。1，25（OH ）2D 3缺百分比明显下降，进而使CD4/CD8比值下降，导致调1-α羟化酶及VDR 的表达，局部产生的1，25低的VD 水平都可导致食物过敏的增加。但这方
急性下呼吸道感染（包括毛细支气管炎和肺炎）患儿维素D 摄入量为48U/（kg·d），明显低于健康对照组。排除干扰因素后发现，VD 摄入量不足风险是摄入量超过80U/（kg ·d ）儿童的4.9倍。Ina⁃80U/（kg ·d ）的儿童患急性下呼吸道感染性疾病的mo 等［31］发现VD 水平与急性下呼吸道感染患儿的消化道感染以及儿童脓毒症、化脓性中耳炎等有关。一项随机、双盲及安慰剂对照试验研究显示在孕期和婴儿期VD 补充降低了儿童早期因为下呼吸道感染的初级访问保健次数。4
VD 缺乏与心血管疾病
近年来越来越多的研究结果显示，VD 缺乏参与心血管疾病的发生发展，研究发现，户外活动少的人群发生心血管疾病的风险高，而且更容易发生VD 缺乏［32］。许多流行病学、前瞻性研究及荟萃分析显示，体内VD 水平与心血管疾病风险呈负相关。VD 受体存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞中，可能通过抑制巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白以降低泡沫细胞形成，减少血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞黏附分子表达及抑制淋巴细胞细胞因子释放，从而起到抗动脉粥样硬化的作用［32-33］。
Tomaino 等［34］的血清VD 水平与血压关系的研
疾病程度呈负相关。VD 缺乏也与上呼吸道感染、
究中，研究对象为13～15岁的1441名秘鲁青少
年，结果显示，与不缺少25（OH ）D 3的对照组相
比，低25（OH ）D 3水平增加舒张压和平均动脉压以及收缩压，生命早期25（OH ）D 3缺乏与某些血压指标（BP metrics ）如收缩压、舒张压以及平均动脉压等升高有关，而这些指标的变化恰恰是成年后高血压易患风险因子。还有研究显示，低VD 水平与颈动脉内膜中层厚度（carotis intima media thick⁃ness ，c-IMT ）增加有关。在心血管疾病危险因素的多因素回归分析中发现，低VD 水平是c-IMT 的青少年动脉粥样硬化的发生有关［35］。
心血管疾病危险因素关系，儿童期高25（OH ）D 3浓度与青少年期高密度脂蛋白胆固醇（high-density
一项前瞻性研究观察7～12岁儿童VD 水平与最佳预测因子，结果提示，低VD 水平与肥胖儿童
能。诱导P21可促使单核细胞分化为成熟的巨噬
乏可以导致外周血T 淋巴细胞总数及T 辅助细胞
lipoprotein cholesterol ，HDL-C ）升高有关。另外低
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血清VD 水平在患川崎病（Kawasaki disease ，KD ）儿童冠脉并发症冠状动脉动脉瘤（coronary artery an⁃eurysms ）和非动脉瘤心血管损害（non-aneurysmatic cardiovascular lesions ）的发生方面发挥作用。98.7%的KD 患儿血清25（OH ）D 3水平＜75nmol/L，而对照组仅有78.6%血清25（OH ）D 3水平＜75nmol/L［36］。研究表明，VD 缺乏导致的心血管变化不容易逆转，所以提倡采用补充VD 的方法进行预防［37］。5VD 缺乏与代谢性疾病
抵抗、肥胖等。VD 水平与成人2型糖尿病之间的关系早有定论。VD 发挥不同的抗糖尿病效果。胰腺B 细胞中存在VD 受体，1，25（OH ）2D 3可刺激胰岛素分泌，所以VD 通过上调胰岛素受体、调节炎性反应，提高胰岛素的敏感性，在2型糖尿病中发挥一定作用［38］。近年来，VD 与儿童期1型糖尿病之间的关系逐渐受到关注。
30000名孕妇参与的队列研究通过比较VD 与代谢性疾病的研究包括糖尿病、胰岛素
等［46］进行了一项单中心的小样本随机对照试验，口服补充VD 之后，AD 患者皮肤组织中抗菌肽的表达增加，表面定植菌量减少，皮肤情况得到改善。另一项纳入95例AD 患者的临床研究也证实补充VD 可显著降低SCORAD 评分［47］。Chiu 等［48］选择0～4岁儿童作为研究对象，通过出生队列研究观察母亲孕期VD 营养状况对后代VD 水平、对常见致敏源的反应以及特应性疾病的发病风险的影响，25（OH ）D 3水平在母亲分娩前、出生时（脐带血）、1.5岁、3.0岁以及4.0岁时5个时点进行检测，儿童对食物和吸入性抗原的特异性IgE 抗体在生后6.0个月、1.0岁、1.5岁、2.0岁、3.0岁以及4.0岁进行检测，分析发现，母亲孕期低25（OH ）D 3水平不但和儿童早期变应性致敏（allergic sensitiza⁃和哮喘（asthma ）的流行情况加重。
tion ）的增加有关，而且导致儿童早期湿疹（eczema ）
采用AD 评分系统对39例AD 患儿和20名健康儿童进行研究，发现每天补充VD 1000U ，3个月后，患儿25（OH ）D 3水平明显增加［（57.42±20.08）nmol/Lvs （. 73.53±26.83）nmol/L；P ＝0.01］，而SCORAD 评分（IL-2，IL-4，IL-6，IFN-γ）明显降低，促进了Th1和Th2的平衡［43］。7
VD 与生殖系统疾病
VD 缺乏在妊娠期妇女中常见，而低VD 状态（46.13±15.68vs . 22.57±15.28；P ＜0.001）和细胞因子
25（OH ）D 3最高四分位与最低四分位证实孕妇25（OH ）D 低者胎儿发生1型糖尿病的风险高2倍多［39］。超过10000名的出生队列研究显示，生后发生1型糖尿病的风险低88%［40］。
1年内常规每日补充VD 2000U 者比未补充者远期
有学者统计分析了VD 补充剂与儿童1型糖尿
病之间的关系，从5篇高质量的临床研究结果看，儿童早期补充VD 可以降低患1型糖尿病的风险，并且与补充剂量存在正相关性
［41］
可致不良妊娠，特别易导致子痫前期、早产、小于
。
胎龄儿、细菌性阴道炎及妊娠期糖尿病［49］。另有研究显示，VD 缺乏可以直接或间接地影响精子质量和数量，从而导致男性不育［50］。有学者发现，在精子发生和成熟过程中，VDR 和其代谢的酶类（如CYP2Ｒ1、CYP27A1）在射精管、精原细胞、成熟精
王红清等［42］对符合纳入条件的13篇文献进行分析，其中肥胖儿童1385例，正常对照儿童2088例，结果显示，25（OH ）D 3水平与儿童肥胖存在相关性。代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的发展。6VD 与皮肤疾病
特应性皮炎（atopic dermatitis ，AD ）是最常见的慢性炎症性皮肤疾病，影响25%以上的儿童和1%～3%的成人［43］。VD 水平异常在特应性皮炎的发病机制中发挥重要作用，补充VD 对特应性皮炎炎的严重程度有关，在一项针对12岁以下儿童的研究中，患儿体内的25（OH ）D 3水平与特应性皮炎评分指数（SCORAD 评分）呈负相关［45］。Hata 有治疗作用［44］。血清中VD 水平可能与特应性皮在肥胖儿童低VD 水平通过增强胰岛素抵抗加速
子、支持细胞、附睾、精囊和前列腺上皮均有表达。1，25-（OH ）引起2D 3通过作用于精子的VDR ，介导精子的顶体反应。动物实验结果显示，雄性大鼠敲除VDR 基因后，精子数量和精子活力均下降。所以为达到优生优育目标，不但围生期妇女需要补充VD ，准备生育的男性也应关注VD 的营养状况。
另外，近年来的研究显示，VD 的骨骼外作用还表现在维生素缺乏时肺部疾病、消化系统疾病、
5，51］
肿瘤以及肾脏等疾病的发病风险增加［2-3，。
精子细胞内钙浓度的升高，从而提高精子活力和
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2014，159（2-3）：543-545.
越来越多的研究表明，VD 除调节钙磷代谢，维持骨骼健康外，还具有其他重要的骨骼外系统作用，与儿童健康关系密切，只是发挥不同作用时机体的25（OH ）D 3的水平不同，所以应用VD 要考虑个体差异，更要考虑应用目的。但目前的研究表明，医生对VD 的知信行状况不理想，其应用也
20，52］
不科学、不规范［12，。提示我们应该提高对VD
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文章编号：1005-2224（2015）12-0905-09DOI ：10.7504/ek2015120607
药物和营养的相互作用
洪
莉
摘要：患者的营养状况及其营养饮食摄入可显著影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内代谢和发挥作用的同时也会对营养素消化吸收及患者营养状况产生影响。当制定治疗计划时，应充分考虑年龄、营养状况、疾病状态以及营养素与药物间的相互作用。关键词：药物；营养；相互作用；治疗；儿科中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Interaction of drug therapy with nutrition
HONG Li.
Department of Clinical Nutrition ，Shanghai Children ’s Medi⁃cal Center ，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200127，China
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科，上海200127
电子信箱：[email protected]
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health ，more time spent in outdoor activity and vitamin D sup⁃children ，and adolescents.
plementation may be necessary for optimal health in infants ，Keywords ：vitamin D ；neuropsychiatric disorders ；autoimmune diseases ；infectious diseases ；cardiovascular diseases ；child
维生素D （VD ）是一种常见的微量营养素，近年来有关VD 的研究进展迅速，研究发现，VD 具有许多新的潜在的生物学功能，又称为VD 的骨骼外系统作用，如保护中枢神经系统功能、抗肿瘤、预防心血管疾病、自身免疫性疾病和糖尿病等［1-2］。目前这方面的研究结果已使人们对VD 重要性的认识发生了重要改变，也影响到了VD 缺乏的定义以及VD 最佳营养状况问题［3］。
文章编号：1005-2224（2015）12-0900-07DOI ：10.7504/ek2015120606
维生素D 对儿童骨骼外系统的作用
衣明纪
摘要：维生素D 除了经典的维持骨骼健康的作用外，还对骨骼外系统发挥重要作用。近年来的研究显示，儿童时期的25羟维生素D 水平和脑发育、免疫功能、肥胖、代谢综合等有密切关联，而且这方面的研究已经使人们对维生素D 缺乏的定义以及维生素D 最佳营养状况的认识发生了改变。鉴于维生素D 在儿童健康方面的重要作用，更多的户外活动和维生素D 补充是必要的。
关键词：维生素D ；神经精神障碍；自身免疫性疾病；感染性疾病；心血管疾病；儿童
中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Effects of vitamin D on childhood extraskeletal systems
YI Ming-ji. Department of Child Health Care ，the Affiliated Hospital of Qingdao University ，Qingdao 266003，China Abstract ：Vitamin D may play an important role in extraskeletal system beyond its traditional effect on the skeleton. Emerging evidence supports an association between 25-hydroxyvitamin D 3征、胰岛素抵抗、感染性疾病、过敏、肿瘤以及心血管疾病
研究发现VD Ｒ不但存在于小肠、骨、肾、甲状旁腺
VD 发挥作用是通过VD 受体（VDR ）实现的，
这些与钙磷代谢有关的组织，也存在于几乎人体所有的组织和细胞，包括脑、结肠、乳腺、前列腺、胰腺、心脏、皮肤、骨骼肌、单核细胞、活化的T 及B 淋巴细胞［4］，这是VD 发挥重要的骨骼外系统作用和VD 缺乏可导致多种疾病发生的原因。研究青少年时期的免疫功能异常、呼吸系统疾病、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、感染性疾病、过敏、癌症以及心血管疾病等有关［5］。
本文对儿童期VD 骨骼外系统作用的研究进展进行总结，以期提高人们对VD 重要性的认识，并且为规范应用VD 提供依据。1
VD 与神经精神疾病
VD 是一种营养素，也是一种激素，还是一类表明，25羟维生素D ［（OH ）D 3］水平异常与儿童325
神经活性甾体，在神经系统中扮演重要角色，如影
响脑内神经递质、促进脑内神经元分化和轴突生长、调控脑内钙信号和抗氧化以及调节脑内神经营养因子等，VD 缺乏或代谢异常均可影响脑部正常发育和功能［6-7］。近年来关注较多的是认知功能异常和精神疾病。
研究发现，在大鼠中枢神经系统的发育过程中，不同时间不同部位VDR 的表达不同；VDR 最早在胚胎发育12d 的中脑表达，此时中脑进一步分
（25［OH ］D 3）levels and brain development ，immune function ，insulin resistance ，infection ，allergy ，
作者单位：青岛大学附属医院儿童保健科，山东青岛266003电子信箱：[email protected]
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·901·
化成熟；在胚胎发育19～21d ，VDR 在海马表达，此时正是海马区细胞增生分化活跃的时期，这些发现都提示VD 可能影响神经细胞增殖调控和分化［8］。而海马与学习、记忆、情绪等认知功能相关，当体内VD 浓度水平影响了海马区细胞增殖分化时，认知功能随之会发生变化。
流行病学的证据显示，血液中的25（OH ）D 3水
究数据显示：25（OH ）D 3水平与发生精神分裂症的风险相关（χ2＝12.6，P ＝0.01）；将25（OH ）D 3浓度分为＜49.25nmol/L、（49.25～77.25）nmol/L、（77.5～101）nmol/L、（101.25～127.25）nmol/L、≥127.5nmol/L
5组，以25（OH ）D 3浓度（40.5～50.9）ng/mL发生精神分裂症的风险为标准组，分析发现：25（OH ）D 3浓度为＜49.25nmol/L、（49.25～77.25）nmol/L、（77.5～险分别是标准组的2.1、2.0、2.1、1.7倍，表明25（OH ）D 3101）nmol/L及≥127.5nmol/L组发生精神分裂症的风水平与发生精神分裂症的风险有关且具有U 型分布
［12］
的特点。还有研究显示，低的VD 水平能够预测精
平低于50nmol/L时和认知能力损害有关。Nassar
等［9］以学龄期儿童为研究对象，30名学业落后和15名学业正常儿童纳入研究范围，神经发育评估使用韦氏儿童智力量表（WISC ）。结果显示，韦氏儿童智力测验分数和血液中25（OH ）D 3水平呈正
相关，血清25（OH ）D 3水平缺乏或不足的儿童学业显著落后于正常组儿童，且韦氏智力测试中图画填充测验落后尤为显著，而图画填充测验主要测量人的视觉辨认能力、视觉记忆与视觉理解能力。研究结果提示，VD 缺乏影响了其记忆和学习过程，导致学业成绩落后。
VD 与精神疾病的研究主要集中在抑郁症、精
神分裂症的临床特点，表现在低VD 状态的男性患者负性症状增加和病前调整降低，而女性患者幻想和社交退缩减少，而反社会攻击行为增加［13］。
孤独症是一种常见的神经发育障碍，以交往障碍、行为刻板和兴趣狭隘为临床特征，75%患儿存在智力障碍。越来越多的证据表明，生物学因素（主要是遗传因素）和环境因素在孤独症的发病中共同发
［14］挥作用，在致病环境因素中，VD 可能发挥重要作用。
神分裂症和孤独症等方面。抑郁症（depression ）是
一种常见的情绪障碍性疾病，以情感低落、思维迟缓以及言语动作减少、迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担。然而有关抑郁症的病因学至今并不十分清楚。流行病学发现，抑郁情绪在秋冬季节出现的频率较高，此时通过阳光照射产生的内源性VD 水平偏低，提示VD 缺乏可能是导致情绪低落的重要原因。横断面及观察性研究发现，血液25（OH ）D 3水平的人群易发生抑郁症［10］。
中的25（OH ）D 3水平与抑郁症之间存在相关性，低
精神分裂症是精神疾病中最严重的类型，是
清25（OH ）D 3水平结果示：与对照组相比，孤独症组
埃及进行的一项病例对照研究中，112名儿童血
25（OH ）D 3浓度显著偏低（P ＜0.00001）。最近的研究发现孤独症儿童存在VD 3缺乏的风险，VD 3缺乏可导善，提示VD 3在孤独症的发生中发挥重要作用［14］。2
VD 缺乏与免疫性疾病
大量的研究显示，VD 在自身免疫性疾病（如多发性硬化、炎症性肠病、特发性关节炎等）和免疫相关性疾病（如哮喘和食物过敏等）的发生发展中发挥重要作用［15］。一些流行病学和基础研究显示，VD 能够预防自身免疫性疾病发生［16］。其中一项采集700多万美国军人血清样本的巢式病例对照研究显示，增加25（OH ）D 3水平后，多发性硬化
［17］的风险明显降低（OR ＝0.59）。Burton 等［18］报道
致孤独症症状，补充VD 3后孤独症的核心症状明显改
以知觉、思维、情感、行为之间的相互不协调及精神活动脱离现实环境为主要特征的一类最常见的精神病。确切病因未明，但研究显示，冬春季节出生的个体有较高发展为精神分裂症的危险；高纬度出生的个体也有发展为精神分裂症的较大危险。大量的流行病学及临床前试验支持儿童早期VD 缺乏与后期精神分裂症相关的假说。芬兰充VD 后其精神分裂症发生率下降；与补充VD 低剂量组（300U/d）相比，补充VD 至少2000U/d组其精神分裂症发生风险下降77%（RR ＝0.23，
［11］
95%CI0.06～0.95）。在丹麦进行的病例对照研
多发性硬化症患者每日摄取14000U 的VD 是安全的，它可能通过降低T 细胞增殖起免疫调节作用，从而减少疾病复发率。
VD 可调节免疫系统及黏膜屏障功能，提示
1966年出生队列随访1年调查结果显示：男孩补
VD 在炎症性肠病（IBDs ）发病中起重要作用。流
行病学研究发现，IBDs 普遍存在VD 缺乏［19］。溃疡性结肠炎和克隆病（CD ）是最常见的炎症性肠病。Ananthakrishna 等［20］前瞻性队列研究发现，高浓度
·902·Chinese Journal of Practical Pediatrics December. 2015Vol. 30No. 12
的25（OH ）D 3能降低CD 的发病风险。
童研究发现，13%VD缺乏，42%VD不足。Bouaddi
Pelajo 等［21］对154例幼年特发性关节炎（JIA ）儿
细胞免疫功能降低。同时也使B 细胞分化及成熟发生障碍，引起低免疫球蛋白血症［29］。
Leis 等［30］对5岁以下儿童的回顾性调查发现，
等［22］的研究也显示，JIA 患儿血清25（OH ）D 3水平低于正常儿童，VD 缺乏占30%，VD 不足占45%，且VD 水平与多关节型及单关节型患儿DAS28（the disease activity score in 28joints ）评分呈负相关。国外研究RA ）活动度有关，Craig 等［23］对RA 患者进行研究，发肿胀数及疾病综合活动指数评分负相关。发现，VD 缺乏与风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ，现RA 患者血清25（OH ）D 3水平与关节压痛数、关节
在免疫相关性疾病方面，一些干预性研究证实VD 确实对哮喘起作用［24］。其中一项研究发现，学龄儿童每日补充VD 1200U 可使哮喘发作风险降低83%［25］，可能与VD 的免疫调节功能有关。近年来，VD 与过敏性疾病的关系引起人们的关注，但VD 与食物过敏的关系研究较少。研究发现，VD 与食物过敏的关系呈现非线性关系，过高或过面的研究结论并不一致［26］。3VD 缺乏与感染性疾病
人们很早就意识到佝偻病患儿容易患感染性疾病和死于肺炎，而结核病与VD 缺乏关系密切。Wilkinson 等［27］研究发现，体内25（OH ）D 3＜25nmol/L时与活动性肺结核显著相关（OR ＝2.9，95%Cl：1.3～6.5；P ＝0.008）。120名学龄儿童的双盲安慰剂对照研究（试验组每天服用VD 800U ，对照组使用安慰剂），观察结核菌素皮肤试验转阳情况，发现试验组转阳率较低（P ＝0.06），提示VD 可减少潜伏结核感染的复发率［28］。
普通感冒、流感、呼吸道合胞病毒感染、猩红热、脑膜炎等感染性疾病在冬季达到高峰，那时人体VD 水平最低。巨噬细胞感染结核杆菌后可上（OH ）抗菌肽可杀死巨噬细2D 3导致抗菌肽的合成，胞内结核杆菌等病原体。1，25（OH ）2D 3通过诱导P21及C/EBPβ来增强单核-巨噬细胞的免疫功细胞，转录因子C/EBPβ对于巨噬细胞抗细菌、抗病毒的功能及合成IL-12至关重要。1，25（OH ）2D 3缺百分比明显下降，进而使CD4/CD8比值下降，导致调1-α羟化酶及VDR 的表达，局部产生的1，25低的VD 水平都可导致食物过敏的增加。但这方
急性下呼吸道感染（包括毛细支气管炎和肺炎）患儿维素D 摄入量为48U/（kg·d），明显低于健康对照组。排除干扰因素后发现，VD 摄入量不足风险是摄入量超过80U/（kg ·d ）儿童的4.9倍。Ina⁃80U/（kg ·d ）的儿童患急性下呼吸道感染性疾病的mo 等［31］发现VD 水平与急性下呼吸道感染患儿的消化道感染以及儿童脓毒症、化脓性中耳炎等有关。一项随机、双盲及安慰剂对照试验研究显示在孕期和婴儿期VD 补充降低了儿童早期因为下呼吸道感染的初级访问保健次数。4
VD 缺乏与心血管疾病
近年来越来越多的研究结果显示，VD 缺乏参与心血管疾病的发生发展，研究发现，户外活动少的人群发生心血管疾病的风险高，而且更容易发生VD 缺乏［32］。许多流行病学、前瞻性研究及荟萃分析显示，体内VD 水平与心血管疾病风险呈负相关。VD 受体存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞中，可能通过抑制巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白以降低泡沫细胞形成，减少血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞黏附分子表达及抑制淋巴细胞细胞因子释放，从而起到抗动脉粥样硬化的作用［32-33］。
Tomaino 等［34］的血清VD 水平与血压关系的研
疾病程度呈负相关。VD 缺乏也与上呼吸道感染、
究中，研究对象为13～15岁的1441名秘鲁青少
年，结果显示，与不缺少25（OH ）D 3的对照组相
比，低25（OH ）D 3水平增加舒张压和平均动脉压以及收缩压，生命早期25（OH ）D 3缺乏与某些血压指标（BP metrics ）如收缩压、舒张压以及平均动脉压等升高有关，而这些指标的变化恰恰是成年后高血压易患风险因子。还有研究显示，低VD 水平与颈动脉内膜中层厚度（carotis intima media thick⁃ness ，c-IMT ）增加有关。在心血管疾病危险因素的多因素回归分析中发现，低VD 水平是c-IMT 的青少年动脉粥样硬化的发生有关［35］。
心血管疾病危险因素关系，儿童期高25（OH ）D 3浓度与青少年期高密度脂蛋白胆固醇（high-density
一项前瞻性研究观察7～12岁儿童VD 水平与最佳预测因子，结果提示，低VD 水平与肥胖儿童
能。诱导P21可促使单核细胞分化为成熟的巨噬
乏可以导致外周血T 淋巴细胞总数及T 辅助细胞
lipoprotein cholesterol ，HDL-C ）升高有关。另外低
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·903·
血清VD 水平在患川崎病（Kawasaki disease ，KD ）儿童冠脉并发症冠状动脉动脉瘤（coronary artery an⁃eurysms ）和非动脉瘤心血管损害（non-aneurysmatic cardiovascular lesions ）的发生方面发挥作用。98.7%的KD 患儿血清25（OH ）D 3水平＜75nmol/L，而对照组仅有78.6%血清25（OH ）D 3水平＜75nmol/L［36］。研究表明，VD 缺乏导致的心血管变化不容易逆转，所以提倡采用补充VD 的方法进行预防［37］。5VD 缺乏与代谢性疾病
抵抗、肥胖等。VD 水平与成人2型糖尿病之间的关系早有定论。VD 发挥不同的抗糖尿病效果。胰腺B 细胞中存在VD 受体，1，25（OH ）2D 3可刺激胰岛素分泌，所以VD 通过上调胰岛素受体、调节炎性反应，提高胰岛素的敏感性，在2型糖尿病中发挥一定作用［38］。近年来，VD 与儿童期1型糖尿病之间的关系逐渐受到关注。
30000名孕妇参与的队列研究通过比较VD 与代谢性疾病的研究包括糖尿病、胰岛素
等［46］进行了一项单中心的小样本随机对照试验，口服补充VD 之后，AD 患者皮肤组织中抗菌肽的表达增加，表面定植菌量减少，皮肤情况得到改善。另一项纳入95例AD 患者的临床研究也证实补充VD 可显著降低SCORAD 评分［47］。Chiu 等［48］选择0～4岁儿童作为研究对象，通过出生队列研究观察母亲孕期VD 营养状况对后代VD 水平、对常见致敏源的反应以及特应性疾病的发病风险的影响，25（OH ）D 3水平在母亲分娩前、出生时（脐带血）、1.5岁、3.0岁以及4.0岁时5个时点进行检测，儿童对食物和吸入性抗原的特异性IgE 抗体在生后6.0个月、1.0岁、1.5岁、2.0岁、3.0岁以及4.0岁进行检测，分析发现，母亲孕期低25（OH ）D 3水平不但和儿童早期变应性致敏（allergic sensitiza⁃和哮喘（asthma ）的流行情况加重。
tion ）的增加有关，而且导致儿童早期湿疹（eczema ）
采用AD 评分系统对39例AD 患儿和20名健康儿童进行研究，发现每天补充VD 1000U ，3个月后，患儿25（OH ）D 3水平明显增加［（57.42±20.08）nmol/Lvs （. 73.53±26.83）nmol/L；P ＝0.01］，而SCORAD 评分（IL-2，IL-4，IL-6，IFN-γ）明显降低，促进了Th1和Th2的平衡［43］。7
VD 与生殖系统疾病
VD 缺乏在妊娠期妇女中常见，而低VD 状态（46.13±15.68vs . 22.57±15.28；P ＜0.001）和细胞因子
25（OH ）D 3最高四分位与最低四分位证实孕妇25（OH ）D 低者胎儿发生1型糖尿病的风险高2倍多［39］。超过10000名的出生队列研究显示，生后发生1型糖尿病的风险低88%［40］。
1年内常规每日补充VD 2000U 者比未补充者远期
有学者统计分析了VD 补充剂与儿童1型糖尿
病之间的关系，从5篇高质量的临床研究结果看，儿童早期补充VD 可以降低患1型糖尿病的风险，并且与补充剂量存在正相关性
［41］
可致不良妊娠，特别易导致子痫前期、早产、小于
。
胎龄儿、细菌性阴道炎及妊娠期糖尿病［49］。另有研究显示，VD 缺乏可以直接或间接地影响精子质量和数量，从而导致男性不育［50］。有学者发现，在精子发生和成熟过程中，VDR 和其代谢的酶类（如CYP2Ｒ1、CYP27A1）在射精管、精原细胞、成熟精
王红清等［42］对符合纳入条件的13篇文献进行分析，其中肥胖儿童1385例，正常对照儿童2088例，结果显示，25（OH ）D 3水平与儿童肥胖存在相关性。代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的发展。6VD 与皮肤疾病
特应性皮炎（atopic dermatitis ，AD ）是最常见的慢性炎症性皮肤疾病，影响25%以上的儿童和1%～3%的成人［43］。VD 水平异常在特应性皮炎的发病机制中发挥重要作用，补充VD 对特应性皮炎炎的严重程度有关，在一项针对12岁以下儿童的研究中，患儿体内的25（OH ）D 3水平与特应性皮炎评分指数（SCORAD 评分）呈负相关［45］。Hata 有治疗作用［44］。血清中VD 水平可能与特应性皮在肥胖儿童低VD 水平通过增强胰岛素抵抗加速
子、支持细胞、附睾、精囊和前列腺上皮均有表达。1，25-（OH ）引起2D 3通过作用于精子的VDR ，介导精子的顶体反应。动物实验结果显示，雄性大鼠敲除VDR 基因后，精子数量和精子活力均下降。所以为达到优生优育目标，不但围生期妇女需要补充VD ，准备生育的男性也应关注VD 的营养状况。
另外，近年来的研究显示，VD 的骨骼外作用还表现在维生素缺乏时肺部疾病、消化系统疾病、
5，51］
肿瘤以及肾脏等疾病的发病风险增加［2-3，。
精子细胞内钙浓度的升高，从而提高精子活力和
·904·Chinese Journal of Practical Pediatrics December. 2015Vol. 30No. 12
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越来越多的研究表明，VD 除调节钙磷代谢，维持骨骼健康外，还具有其他重要的骨骼外系统作用，与儿童健康关系密切，只是发挥不同作用时机体的25（OH ）D 3的水平不同，所以应用VD 要考虑个体差异，更要考虑应用目的。但目前的研究表明，医生对VD 的知信行状况不理想，其应用也
20，52］
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文章编号：1005-2224（2015）12-0905-09DOI ：10.7504/ek2015120607
药物和营养的相互作用
洪
莉
摘要：患者的营养状况及其营养饮食摄入可显著影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内代谢和发挥作用的同时也会对营养素消化吸收及患者营养状况产生影响。当制定治疗计划时，应充分考虑年龄、营养状况、疾病状态以及营养素与药物间的相互作用。关键词：药物；营养；相互作用；治疗；儿科中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Interaction of drug therapy with nutrition
HONG Li.
Department of Clinical Nutrition ，Shanghai Children ’s Medi⁃cal Center ，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200127，China
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科，上海200127
电子信箱：[email protected]
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