选用优质明胶改善软胶囊的崩解

天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｙ２００４年１０月第１６卷第５期

Ｓ

选用优质明胶改善软胶囊的崩解＋

张静，王冀民。于凯

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，石家庄０５００１５）

摘要

目的：解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。方法：从更换明胶、添加加速溶出辅料、抗氧剂三方面改进

囊皮，应用胶片溶解速率法筛选囊皮处方，并进行软胶囊留样考察。结果：加入Ｌ一半胱氨酸、柠檬酸，选用优质明胶均有明显的增溶效果，选用优质明胶可解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。结论：不同厂家生产的明胶质量存在较大差异，选用优质明胶是改善软胶囊崩解迟缓、崩解不合格问题的关键所在。

关键词

软胶囊，崩解迟缓，囊皮（胶皮、胶片），囊皮处方，溶解速率，明胶冻力

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６—５６８７（２００４）０５—０００５—０３

中图分类号：Ｒ９４４．５

Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ

ｏｆｔｈｅｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ

ｏｆｓｏｆｔ

ｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎ

Ｚｈａｎｇ

Ｊｉｎｇ，Ｗａｎｇ

Ｊｉｍｉｎ，ＹｕＫａｉ

（ＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．Ｌｔｄ，ＮｏｒｔｈＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡＢＳＴＲＡＣＴ

Ｇｒｏｕｐ．ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１５）

Ｏｂｊｅｃｔ：ＴｏＳｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓ．

ａｒｅ

Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｒｅｅｍｅｔｈｏｄｓ

ａｄｄｉｔｉｖｅｓｔｈａｔ

ｔｏｒ

ｃａｎ

ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ

ｔＯ

ｍｏｄｉｆｙｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ，ｕｓｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｌａｔｉｎ，ａｄｄｉｎｇ

ｒａｔｅ

ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄａｄｄｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｇｅｎｔｓ．Ｇｅｌａｔｉｎｆｉｌｍｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ

ｗｅｒｅ

ｗａｓｕｓｅｄ

ａｓ

ｔｈｅｉｎｄｉｃａ—

ｆｏｒｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ．Ｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓ

ｏｒ

ｔａｋｅｎｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：

ｉｎｃｒｅａｓｅ

ＡｄｄｉｎｇＬ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ

ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ，ｏｒ

ｔＯ

ｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎ

ｃａｎ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ

ｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅ．Ｕｓｉｎｇｈｉｇｈ

ｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎａｌｏｎｅｗａｓｅｎｏｕｇｈ

ｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔ

ａｒｅ

ｃａｐｓｕｌｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｇｅｌａｔｉｎｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ

ａ

ｇｒｅａｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎｑｕａｌｉｔｙ．Ｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎｉｓ

ｃａｐ—

ｖｅｒｙ

ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｔｏ

ｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔｇｅｌａｔｉｎ

ｓｕｌｅｓ．

ＫＥＹ

ＷＯＲＤＳｓｏｆｔｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓ，ｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，ｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ（ｇｅｌａｔｉｎｆｉｌｍ），ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｐｓｕｌｅ

ｓｈｅｌｌｓ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅ，ｇｅｌａｔｉｎｇｅｌｓｔｒｅｎｇｔｈ

许多软胶囊制剂在生产和研制过程中，随着贮存时间的延长，崩解时间明显延长，甚至在有效期内出现崩解不合格的问题。这一问题成了全国多次软胶囊经验交流会上讨论的中心议题和厂家攻关的难点问题，已引起国内外专家学者的关注。目前大多数软胶囊制剂的囊皮均采用明胶为主要囊皮材料，水作为溶剂，甘油为增溶剂并加入遮光剂、防腐剂、色素等材料制备而成。控制软胶囊的贮存温度、囊皮含水量能很好改善崩解ｎ］，但是采用上述方法仍不能完全解决崩解问题时，就应当考虑改善囊皮材料、改进囊皮处方。通过选用不同厂家、不同冻力的明胶，添加加速溶出的辅料，加入抗氧剂三方面改进囊皮，并模拟软胶囊生产中的化胶工艺建立实验室制备胶皮的方法，应用胶片溶解速率法Ｄ］，对囊皮处方进行筛选，发现不同厂家明胶质量存在较大差异，而选用优质明胶是解决崩解度问题的

根本。

１仪器与试药

１．１

仪器ＤＵ６４０紫外一可见分光光度计（美国

Ｓｏｆｔ—

ＢＥＣＫＭＡＮ公司），ＺＲＳ一８Ｇ智能溶出试验仪（天津大

学无线电厂），ＳＳ一７２型软胶囊压丸机（韩国ＳＫＹ

ｇｅｌ公司）。ＵＰＳ３００型双铝包装机（德国ＵＨＩＭＡＮＮ

公司），３９１３型恒温恒湿仪（美国ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ公

司），ＳＨＢ—ＩＪＩＡ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸

有限公司），ＺＫ一８２Ｂ型电热真空干燥箱（上海市实验仪

器总厂）。

１．２

试药瑞士进口明胶与国产Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ厂明胶

均为药用级，柠檬黄（食品添加剂），Ｌ一半胱氨酸（生物化学品），其他试剂均为分析纯。

２方法与结果

２．１

胶片的制备实验室采用简单装置即可模拟生

产完成化胶、脱气过程，通过该法制备的胶皮，脱气完全、胶皮韧性高，比文献报道的制备胶皮的方法心】更

％收稿日期：２００４—０６－１８

作者简介：张静，女（１９７６一），助理工程师，专业方向：制剂研发。

万方数据　

天津药学ＴｉａｎｊｉｎＰｈａｒｍａｃｙ２００４年１０月

第１６卷第５期

适用。

２．１．１胶液的制备

自制熬胶装置：将三口烧瓶固定

于电子恒温水浴锅中，搅拌桨通过一个可调节聚四氟乙烯孔塞插入瓶中，并与强力电动搅拌机连接，三口瓶一侧连接真空泵，另一侧投料，抽真空时用胶塞密封投料口。将水浴温度始终保持在５０～６０ｏＣ，按照囊皮处方投料（柠檬黄１．０２ｇ，适量水，明胶１２ｇ，甘油４．８

ｇ，

其它辅料），其中柠檬黄［２‘为指示剂，开动搅拌机，直至胶液完全溶解，停止搅拌，打开真空泵脱气。由于明胶的特殊性质，胶液容易沸腾呈泡沫状，所以脱气过程呈间歇式或保持较小真空压力使胶液不沸腾溢出，反复几次直至达到完全脱气。值得注意的是加水量要明显

高于处方量，否则胶液过于黏稠，不易搅拌均匀，不利

于真空脱气，更不利于胶液平铺均匀，导致干燥后的胶皮薄厚不均影响测定。加水量也不宜过高，否则延长胶皮干燥时间，一般３０ｇ明胶加入６０ｇ水较合适。３０ｇ明胶投料熬胶脱气过程仅需１ｈ完成，明显比其它熬胶方法效率高、效果好。２．１．２胶片的制备

自制铺胶板：首先在玻璃板一面

平铺一层胶带纸。胶带纸要保持光滑不要起泡和打折。在玻璃板四周固定一定厚度的玻璃条阻挡胶液的流动。将保温胶液迅速平铺在玻璃板上并保持平铺均匀，室温或低温下凝固形成胶皮后，放入硅胶干燥器中干燥至含水量１０％，切割成２ＣＩＴＩｘ２Ｃ１ＴＩ正方形胶片备用。为了保证制备胶片的重现性，每次固定明胶量和铺

胶面积。

２．２胶片溶解速率法参考文献［２＝！方法，取上述

２

ｃｍ×２ｃｍ正方形胶片精密称重Ｍ，进行溶出试验。

溶出试验采用转篮法，以５００ｍｌ蒸馏水为溶出介质，温度为（３７±０．５）ｏＣ，转速３０ｒ／ｍｉｎ，每５ｍｉｎ取样１

次，每次取样５ｍｌ并补液，于４２３ｎｍ处测定吸收度

Ａ，直到完全溶解得到Ａ。。，求出不同时间柠檬黄累计溶出量Ｗｔ（Ｗｔ—Ａ／Ａ。。×Ｍ）。参考文献［３ｊ数据处理

方法，Ｗｔ／Ｓ＝ｋｔ，由于胶片面积Ｓ始终是４ｃｍ２，所以Ｗｔ一４ｋｔ—Ｋ。×ｔ，做Ｗｔ—ｔ图，求斜率Ｋ。即得到溶解

速率值（单位为ｍｇ／４ｃｍ２・ｍｉｎ－１），Ｋ。值越大，说明囊皮溶解越快，囊皮处方越好。２．３改进囊皮处方

通过三方面改进囊皮，并通过

４０℃、７５％相对湿度加速实验快速筛选囊皮处方。２．３．１比较不同厂家明胶质量使用不同厂家、同一厂家不同冻力的明胶，试验发现软胶囊崩解不合格时常伴有明显的溶胀现象，这主要是明胶日久老化变性引起的，因此明胶本身的质量很重要。冻力是区别明胶等级、衡量明胶质量的一个重要指标，一般软胶囊用明

胶冻力在１５０～２５０ｇ。使用瑞士进１：３、国产Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ

万　

方数据不同厂家的２４０ｇ冻力的明胶分别制备胶片，双铝包

装。通过４０℃、７５％相对湿度加速实验（表１），发现国

外进口、国产Ａ厂的明胶制备的胶片稳定性好，溶解速率较高，说明不同厂家相同等级的明胶质量存在明

显差异。

表１

不同厂家的明胶胶片加速实验

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

选用国产Ａ厂的１５０

ｇ、１８０

ｇ（１５０ｇ和２００ｇ的

混合胶）、２００

ｇ、２４０

ｇ冻力和国产Ｄ厂的２４０ｇ冻力

的明胶制备胶片，双铝包装。４０℃、７５％相对湿度加速

实验（表２）。发现当日明胶的冻力越低，胶片溶解速率越大，这与文献的结论是一致的Ｈ１；经过４０℃、７５％相

对湿度加速２５ｄ后，１５０ｇ低冻力明胶溶解速率下降

相对较快，说明１５０ｇ低冻力明胶稳定性并不理想。而冻力越高，相对溶解速率下降越慢，稳定性越好。从

４０℃、７５％相对湿度加速结果看，１８０～２００ｇ冻力的明

胶较理想。

表２不同冻力的明胶胶片加速实验

０１０．７６１０．０１９．２３８．５１６．５２２５

９．６８９．５１８．９０８．２３５．２９变化（％）一１

０．０４

—５．００

—３．５８

—３．２９

—１８．８６

注：以上数据均为４０【℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

２．３．２添加加速溶出的辅料使用国产Ｄ厂的２４０

ｇ

冻力明胶，分别在囊皮处方中添加加速溶出的辅料，５％ＰＥＧ４００［１。、１００Ａ山梨醇、５％柠檬酸和１％顺丁烯二酸，其含量参考文献ｎ一，并与只更换国产Ａ厂２４０ｇ冻力明胶的胶片对比，双铝包装２５ｄ的加速结果均不如直接更换明胶好。这些辅料中，能增加溶解速率并且稳定性相对较好的是柠檬酸、山梨醇，见表３。２．３．３加入抗氧剂

国内专家学者普遍认为，氧气是

导致明胶日久老化变性的直接原因，由于胶液是水溶性的，所以选用水溶性抗氧剂Ｎａ。Ｓｏ。、ＮａＨＳｏ。、Ｖｃ、柠檬酸、Ｌ一半胱氨酸、ＥＤＴＡ一２Ｎａ［５ｊ。明胶使用国产Ｄ

厂的２４０ｇ冻力的明胶，分别在囊皮处方中加入以上

天津药学ＴｉａｎｊｉｎＰｈａｒｍａｃｙ

２００４年１０月第１６卷第５期７

＝＝＝＝＝——＝＝＝＝＝＝＝＝＝；＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝一

抗氧剂，并与只更换国产Ａ厂２００ｇ冻力明胶的胶片发现加入Ｉ，半胱氨酸、柠檬酸的胶片，随着加速时间对比。试验发现在制备过程中，加入Ｎａ：ＳＯ。、ＮａＨＳＯ。的延长，加速溶出的效果越来越明显，甚至优于只更换

的胶片明显褪色；４０℃、７５％相对湿度双铝包装加速几

明胶（国产Ａ厂２００ｇ冻力）的胶片，见表４。

天后，加人Ｖｃ的胶片颜色变黑．力Ⅱ速２５ｄ和５０ｄ后，

表３添加加速溶出辅料的胶片加速实验

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

表４加入抗氧剂的胶片加速实验溶胀现象。结果进一步说明不同厂家生产的明胶质量存在较大差异，选择优质明胶可解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格问题。

表５

软胶囊４０ｏｃ、７５％相对湿度加速留样崩解度考察

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

从结果看，Ｌ一半胱氨酸胶片加速溶出的效果最明显，柠檬酸次之，直接选用优质明胶也能达到很好的增溶效果。但在胶片的留样过程中发现Ｌ一半胱氨酸胶片３讨论

有轻微的臭味，Ｌ一半胱氨酸胶片、柠檬酸胶片颜色由原

对于许多生产厂家出现软胶囊崩解问题，最安全、来的黄色变成桔黄色，只有更换明胶的胶片外观没有

快捷、行之有效的改善办法就是寻找市场上优质明胶变化。因此在不影响内容物稳定性的前提下，想在较短代替。由于不同厂家、不同等级的明胶差异较大，应该的时间内改善崩解，首选换用优质明胶来改善软胶囊在更换明胶后进一步对软胶囊生产工艺和稳定性进行崩解迟缓问题。

考察，以确保生产的顺利进行和产品质量。建议开发软２．４软胶囊留样考察实验发现，软胶囊内容物的组胶囊制剂新品种的科研工作者，在对内容物处方筛选成和性质也会影响崩解时间，一般油溶液崩解时间最的同时，应注意到对囊皮处方的筛选和优化，针对内容短，乳剂预乳（简称乳剂）次之，微乳预乳（简称微乳）由物筛选一个最佳囊皮处方，药物的稳定性可以大大提

于内容物中有大量表面活性剂成分，崩解时间相对较高，有效期可以明显延长。

长，随着贮存时间的延长越明显。因此分别使用国产Ａ

参考文献

１

厂２００ｇ和国产Ｄ厂的２４０ｇ冻力的明胶压制成含不

周银龙．软胶丸的生物利用度和崩解．中国药学杂志，１９９３，２８（７）：

４２９

同内容物的软胶囊，采用双铝包装，分别进行４０℃、２唐星，何仲贵，杨杨．明胶软胶囊囊壳处方因素对囊壳溶解性能的影

７５％相对湿度加速留样崩解度考察和２５℃、６０％相对响．中国药学杂志，１９９９，３４（１）：２８

湿度长期留样稳定性考察。４０℃、７５％相对湿度加速结３

ＨｏｍＦＳ．Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｃａｐｓｕｌｅｓ

ｓｈｅｌｌｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ

ｒａｔｅ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ

果见表５。软胶囊长期留样２年，分别考察外观、崩解度ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７３，６２（６）：１００１并测定含药内容物的含量、相关物质，各项指标均符合４

肖连生，胡旺生．论口服胃溶软胶囊的崩解．天津药学，１９９５，７（３）：５

５陆明．药物制剂中常用的几种抗氧剂．中成药研究，１９８４．（４）；３５

要求，软胶囊在崩解过程中均没有出现崩解迟缓、囊皮

万

方数据

天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｙ２００４年１０月第１６卷第５期

Ｓ

选用优质明胶改善软胶囊的崩解＋

张静，王冀民。于凯

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，石家庄０５００１５）

摘要

目的：解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。方法：从更换明胶、添加加速溶出辅料、抗氧剂三方面改进

囊皮，应用胶片溶解速率法筛选囊皮处方，并进行软胶囊留样考察。结果：加入Ｌ一半胱氨酸、柠檬酸，选用优质明胶均有明显的增溶效果，选用优质明胶可解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。结论：不同厂家生产的明胶质量存在较大差异，选用优质明胶是改善软胶囊崩解迟缓、崩解不合格问题的关键所在。

关键词

软胶囊，崩解迟缓，囊皮（胶皮、胶片），囊皮处方，溶解速率，明胶冻力

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６—５６８７（２００４）０５—０００５—０３

中图分类号：Ｒ９４４．５

Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ

ｏｆｔｈｅｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ

ｏｆｓｏｆｔ

ｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎ

Ｚｈａｎｇ

Ｊｉｎｇ，Ｗａｎｇ

Ｊｉｍｉｎ，ＹｕＫａｉ

（ＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．Ｌｔｄ，ＮｏｒｔｈＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡＢＳＴＲＡＣＴ

Ｇｒｏｕｐ．ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１５）

Ｏｂｊｅｃｔ：ＴｏＳｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓ．

ａｒｅ

Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｒｅｅｍｅｔｈｏｄｓ

ａｄｄｉｔｉｖｅｓｔｈａｔ

ｔｏｒ

ｃａｎ

ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ

ｔＯ

ｍｏｄｉｆｙｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ，ｕｓｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｌａｔｉｎ，ａｄｄｉｎｇ

ｒａｔｅ

ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄａｄｄｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｇｅｎｔｓ．Ｇｅｌａｔｉｎｆｉｌｍｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ

ｗｅｒｅ

ｗａｓｕｓｅｄ

ａｓ

ｔｈｅｉｎｄｉｃａ—

ｆｏｒｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ．Ｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓ

ｏｒ

ｔａｋｅｎｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：

ｉｎｃｒｅａｓｅ

ＡｄｄｉｎｇＬ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ

ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ，ｏｒ

ｔＯ

ｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎ

ｃａｎ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ

ｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅ．Ｕｓｉｎｇｈｉｇｈ

ｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎａｌｏｎｅｗａｓｅｎｏｕｇｈ

ｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔ

ａｒｅ

ｃａｐｓｕｌｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｇｅｌａｔｉｎｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ

ａ

ｇｒｅａｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎｑｕａｌｉｔｙ．Ｕｓｉｎｇｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｇｅｌａｔｉｎｉｓ

ｃａｐ—

ｖｅｒｙ

ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｔｏ

ｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｑｕａｌｉｆｉｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｆｔｇｅｌａｔｉｎ

ｓｕｌｅｓ．

ＫＥＹ

ＷＯＲＤＳｓｏｆｔｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓ，ｐｒｏｌｏｎｇｅｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，ｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌｌｓ（ｇｅｌａｔｉｎｆｉｌｍ），ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｐｓｕｌｅ

ｓｈｅｌｌｓ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅ，ｇｅｌａｔｉｎｇｅｌｓｔｒｅｎｇｔｈ

许多软胶囊制剂在生产和研制过程中，随着贮存时间的延长，崩解时间明显延长，甚至在有效期内出现崩解不合格的问题。这一问题成了全国多次软胶囊经验交流会上讨论的中心议题和厂家攻关的难点问题，已引起国内外专家学者的关注。目前大多数软胶囊制剂的囊皮均采用明胶为主要囊皮材料，水作为溶剂，甘油为增溶剂并加入遮光剂、防腐剂、色素等材料制备而成。控制软胶囊的贮存温度、囊皮含水量能很好改善崩解ｎ］，但是采用上述方法仍不能完全解决崩解问题时，就应当考虑改善囊皮材料、改进囊皮处方。通过选用不同厂家、不同冻力的明胶，添加加速溶出的辅料，加入抗氧剂三方面改进囊皮，并模拟软胶囊生产中的化胶工艺建立实验室制备胶皮的方法，应用胶片溶解速率法Ｄ］，对囊皮处方进行筛选，发现不同厂家明胶质量存在较大差异，而选用优质明胶是解决崩解度问题的

根本。

１仪器与试药

１．１

仪器ＤＵ６４０紫外一可见分光光度计（美国

Ｓｏｆｔ—

ＢＥＣＫＭＡＮ公司），ＺＲＳ一８Ｇ智能溶出试验仪（天津大

学无线电厂），ＳＳ一７２型软胶囊压丸机（韩国ＳＫＹ

ｇｅｌ公司）。ＵＰＳ３００型双铝包装机（德国ＵＨＩＭＡＮＮ

公司），３９１３型恒温恒湿仪（美国ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ公

司），ＳＨＢ—ＩＪＩＡ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸

有限公司），ＺＫ一８２Ｂ型电热真空干燥箱（上海市实验仪

器总厂）。

１．２

试药瑞士进口明胶与国产Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ厂明胶

均为药用级，柠檬黄（食品添加剂），Ｌ一半胱氨酸（生物化学品），其他试剂均为分析纯。

２方法与结果

２．１

胶片的制备实验室采用简单装置即可模拟生

产完成化胶、脱气过程，通过该法制备的胶皮，脱气完全、胶皮韧性高，比文献报道的制备胶皮的方法心】更

％收稿日期：２００４—０６－１８

作者简介：张静，女（１９７６一），助理工程师，专业方向：制剂研发。

万方数据　

天津药学ＴｉａｎｊｉｎＰｈａｒｍａｃｙ２００４年１０月

第１６卷第５期

适用。

２．１．１胶液的制备

自制熬胶装置：将三口烧瓶固定

于电子恒温水浴锅中，搅拌桨通过一个可调节聚四氟乙烯孔塞插入瓶中，并与强力电动搅拌机连接，三口瓶一侧连接真空泵，另一侧投料，抽真空时用胶塞密封投料口。将水浴温度始终保持在５０～６０ｏＣ，按照囊皮处方投料（柠檬黄１．０２ｇ，适量水，明胶１２ｇ，甘油４．８

ｇ，

其它辅料），其中柠檬黄［２‘为指示剂，开动搅拌机，直至胶液完全溶解，停止搅拌，打开真空泵脱气。由于明胶的特殊性质，胶液容易沸腾呈泡沫状，所以脱气过程呈间歇式或保持较小真空压力使胶液不沸腾溢出，反复几次直至达到完全脱气。值得注意的是加水量要明显

高于处方量，否则胶液过于黏稠，不易搅拌均匀，不利

于真空脱气，更不利于胶液平铺均匀，导致干燥后的胶皮薄厚不均影响测定。加水量也不宜过高，否则延长胶皮干燥时间，一般３０ｇ明胶加入６０ｇ水较合适。３０ｇ明胶投料熬胶脱气过程仅需１ｈ完成，明显比其它熬胶方法效率高、效果好。２．１．２胶片的制备

自制铺胶板：首先在玻璃板一面

平铺一层胶带纸。胶带纸要保持光滑不要起泡和打折。在玻璃板四周固定一定厚度的玻璃条阻挡胶液的流动。将保温胶液迅速平铺在玻璃板上并保持平铺均匀，室温或低温下凝固形成胶皮后，放入硅胶干燥器中干燥至含水量１０％，切割成２ＣＩＴＩｘ２Ｃ１ＴＩ正方形胶片备用。为了保证制备胶片的重现性，每次固定明胶量和铺

胶面积。

２．２胶片溶解速率法参考文献［２＝！方法，取上述

２

ｃｍ×２ｃｍ正方形胶片精密称重Ｍ，进行溶出试验。

溶出试验采用转篮法，以５００ｍｌ蒸馏水为溶出介质，温度为（３７±０．５）ｏＣ，转速３０ｒ／ｍｉｎ，每５ｍｉｎ取样１

次，每次取样５ｍｌ并补液，于４２３ｎｍ处测定吸收度

Ａ，直到完全溶解得到Ａ。。，求出不同时间柠檬黄累计溶出量Ｗｔ（Ｗｔ—Ａ／Ａ。。×Ｍ）。参考文献［３ｊ数据处理

方法，Ｗｔ／Ｓ＝ｋｔ，由于胶片面积Ｓ始终是４ｃｍ２，所以Ｗｔ一４ｋｔ—Ｋ。×ｔ，做Ｗｔ—ｔ图，求斜率Ｋ。即得到溶解

速率值（单位为ｍｇ／４ｃｍ２・ｍｉｎ－１），Ｋ。值越大，说明囊皮溶解越快，囊皮处方越好。２．３改进囊皮处方

通过三方面改进囊皮，并通过

４０℃、７５％相对湿度加速实验快速筛选囊皮处方。２．３．１比较不同厂家明胶质量使用不同厂家、同一厂家不同冻力的明胶，试验发现软胶囊崩解不合格时常伴有明显的溶胀现象，这主要是明胶日久老化变性引起的，因此明胶本身的质量很重要。冻力是区别明胶等级、衡量明胶质量的一个重要指标，一般软胶囊用明

胶冻力在１５０～２５０ｇ。使用瑞士进１：３、国产Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ

万　

方数据不同厂家的２４０ｇ冻力的明胶分别制备胶片，双铝包

装。通过４０℃、７５％相对湿度加速实验（表１），发现国

外进口、国产Ａ厂的明胶制备的胶片稳定性好，溶解速率较高，说明不同厂家相同等级的明胶质量存在明

显差异。

表１

不同厂家的明胶胶片加速实验

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

选用国产Ａ厂的１５０

ｇ、１８０

ｇ（１５０ｇ和２００ｇ的

混合胶）、２００

ｇ、２４０

ｇ冻力和国产Ｄ厂的２４０ｇ冻力

的明胶制备胶片，双铝包装。４０℃、７５％相对湿度加速

实验（表２）。发现当日明胶的冻力越低，胶片溶解速率越大，这与文献的结论是一致的Ｈ１；经过４０℃、７５％相

对湿度加速２５ｄ后，１５０ｇ低冻力明胶溶解速率下降

相对较快，说明１５０ｇ低冻力明胶稳定性并不理想。而冻力越高，相对溶解速率下降越慢，稳定性越好。从

４０℃、７５％相对湿度加速结果看，１８０～２００ｇ冻力的明

胶较理想。

表２不同冻力的明胶胶片加速实验

０１０．７６１０．０１９．２３８．５１６．５２２５

９．６８９．５１８．９０８．２３５．２９变化（％）一１

０．０４

—５．００

—３．５８

—３．２９

—１８．８６

注：以上数据均为４０【℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

２．３．２添加加速溶出的辅料使用国产Ｄ厂的２４０

ｇ

冻力明胶，分别在囊皮处方中添加加速溶出的辅料，５％ＰＥＧ４００［１。、１００Ａ山梨醇、５％柠檬酸和１％顺丁烯二酸，其含量参考文献ｎ一，并与只更换国产Ａ厂２４０ｇ冻力明胶的胶片对比，双铝包装２５ｄ的加速结果均不如直接更换明胶好。这些辅料中，能增加溶解速率并且稳定性相对较好的是柠檬酸、山梨醇，见表３。２．３．３加入抗氧剂

国内专家学者普遍认为，氧气是

导致明胶日久老化变性的直接原因，由于胶液是水溶性的，所以选用水溶性抗氧剂Ｎａ。Ｓｏ。、ＮａＨＳｏ。、Ｖｃ、柠檬酸、Ｌ一半胱氨酸、ＥＤＴＡ一２Ｎａ［５ｊ。明胶使用国产Ｄ

厂的２４０ｇ冻力的明胶，分别在囊皮处方中加入以上

天津药学ＴｉａｎｊｉｎＰｈａｒｍａｃｙ

２００４年１０月第１６卷第５期７

＝＝＝＝＝——＝＝＝＝＝＝＝＝＝；＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝一

抗氧剂，并与只更换国产Ａ厂２００ｇ冻力明胶的胶片发现加入Ｉ，半胱氨酸、柠檬酸的胶片，随着加速时间对比。试验发现在制备过程中，加入Ｎａ：ＳＯ。、ＮａＨＳＯ。的延长，加速溶出的效果越来越明显，甚至优于只更换

的胶片明显褪色；４０℃、７５％相对湿度双铝包装加速几

明胶（国产Ａ厂２００ｇ冻力）的胶片，见表４。

天后，加人Ｖｃ的胶片颜色变黑．力Ⅱ速２５ｄ和５０ｄ后，

表３添加加速溶出辅料的胶片加速实验

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

表４加入抗氧剂的胶片加速实验溶胀现象。结果进一步说明不同厂家生产的明胶质量存在较大差异，选择优质明胶可解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格问题。

表５

软胶囊４０ｏｃ、７５％相对湿度加速留样崩解度考察

注：以上数据均为４０℃、７５％相对湿度条件下，重复３次实验所得的平均值。

从结果看，Ｌ一半胱氨酸胶片加速溶出的效果最明显，柠檬酸次之，直接选用优质明胶也能达到很好的增溶效果。但在胶片的留样过程中发现Ｌ一半胱氨酸胶片３讨论

有轻微的臭味，Ｌ一半胱氨酸胶片、柠檬酸胶片颜色由原

对于许多生产厂家出现软胶囊崩解问题，最安全、来的黄色变成桔黄色，只有更换明胶的胶片外观没有

快捷、行之有效的改善办法就是寻找市场上优质明胶变化。因此在不影响内容物稳定性的前提下，想在较短代替。由于不同厂家、不同等级的明胶差异较大，应该的时间内改善崩解，首选换用优质明胶来改善软胶囊在更换明胶后进一步对软胶囊生产工艺和稳定性进行崩解迟缓问题。

考察，以确保生产的顺利进行和产品质量。建议开发软２．４软胶囊留样考察实验发现，软胶囊内容物的组胶囊制剂新品种的科研工作者，在对内容物处方筛选成和性质也会影响崩解时间，一般油溶液崩解时间最的同时，应注意到对囊皮处方的筛选和优化，针对内容短，乳剂预乳（简称乳剂）次之，微乳预乳（简称微乳）由物筛选一个最佳囊皮处方，药物的稳定性可以大大提

于内容物中有大量表面活性剂成分，崩解时间相对较高，有效期可以明显延长。

长，随着贮存时间的延长越明显。因此分别使用国产Ａ

参考文献

１

厂２００ｇ和国产Ｄ厂的２４０ｇ冻力的明胶压制成含不

周银龙．软胶丸的生物利用度和崩解．中国药学杂志，１９９３，２８（７）：

４２９

同内容物的软胶囊，采用双铝包装，分别进行４０℃、２唐星，何仲贵，杨杨．明胶软胶囊囊壳处方因素对囊壳溶解性能的影

７５％相对湿度加速留样崩解度考察和２５℃、６０％相对响．中国药学杂志，１９９９，３４（１）：２８

湿度长期留样稳定性考察。４０℃、７５％相对湿度加速结３

ＨｏｍＦＳ．Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｃａｐｓｕｌｅｓ

ｓｈｅｌｌｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ

ｒａｔｅ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ

果见表５。软胶囊长期留样２年，分别考察外观、崩解度ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７３，６２（６）：１００１并测定含药内容物的含量、相关物质，各项指标均符合４

肖连生，胡旺生．论口服胃溶软胶囊的崩解．天津药学，１９９５，７（３）：５

５陆明．药物制剂中常用的几种抗氧剂．中成药研究，１９８４．（４）；３５

要求，软胶囊在崩解过程中均没有出现崩解迟缓、囊皮

万

方数据