技术| XX药业有限公司中药饮片生产设备清洁再验证方案

验证方案名称：

中药饮片生产设备清洁再验证方案

验证方案编号：

VP·HV/E·001-01

验证立项申请表

立项部门

生产技术部

申请日期

2015年04月17日

立项题目

中药饮片生产设备清洁再验证

要求完成日期

2015年05月07日

验证原因

确认中药饮片生产设备清洁规程的可靠性

类  别

清洁再验证

验证要求及目的

确认中药饮片生产设备按照规定的清洗程序清洗后，设备上的残留物符合规定的限度标准，有效地保证中药饮片质量。

验证人员

立项部门负责人意见

签名：             年     月     日

验证负责人意见

验证负责人签名：             年     月     日

备  注

目  录

1.   验证目的  ………………………………………………………………………

2.   验证范围  ………………………………………………………………………

3.   职责   …………………………………………………………………………

4    概述

5   验证项目和时间安排………………………………………………………………………

6   验证方法和标准 ………………………………………………………………………

6.1 风险评价过程。。。。。。。。。。。。。

7   人员培训………………….

8   相关文件确认…………………..

9   取样方法和工具………………………………

10  验证标准…………………………………..

11  取样计划及方法………………………………..

12  验证结果记录………………………………….

13 再验证周期…………………………………………….

14   验证结果评定与结论…………………………………………………………………

1  验证目的：

从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生，有效地保证药品质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。

2  验证范围：

适用于WH-720型滚筒式洗药机、WH-1000型蒸药箱、QRZC-300型直线式切药机、WH-480型多功能切片机、WH-600型炒药机、DYJ-600型煅药机、CT-C-I型热风循环烘干箱、20B型万能粉碎机组清洁规程的再验证。

3  职责：

验证小组

姓名

职务或岗位

职责

组  长

质量管理部经理

负责验证方案和方案的审批

副组长

生产技术部经理

负责验证方案和方案的审核

组  员

车间技术员

负责验证过程的实施及相关的验证工作

组  员

设备管理员

负责验证过程中的设备运行及相关设备的所有工作

组  员

质量管理员

负责验证方案的起草及取样、检测和监控

4  概述

根据GMP要求，每次更换生产品种和生产批号时，需按清洁规程对设备进行彻底清洁。生产设备的清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。本验证适用于中药饮片生产设备的清洁验证。本次验证引入风险评估内容，以证明清洁规程的可靠性。

5   验证项目和时间安排：

5.1     验证项目：文件确认、设备按清洁规程清洁后,目检、残留物限度能够达到规定的标准要求。

5.2     时间安排：

开始时间

2015年04月17日

完成时间

2015年05月17日

5.3      由于设备清洁有难易清洁部位，上品种生产对下一产品生产的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成份取样部位的确定必须先进行风险分析，验证前对设备清洁进行风险评估。

6   验证方法和标准

6.1 风险评价过程

6.1.1 风险分析工具

利用失效模式与影响分析（FMEA）对主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。具体如下：

从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。

6.1.2 风险分析与评价

通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：

6.1.3 风险控制结果

将风险控制结果列入记入下表中。

序号

步骤

子

步

骤

潜在失效模式

潜在失效后果

严重度

S

失效模式的可能原因

发生可能性

O

现有设计或检测手段

可发现性

D

RPN=S×O×D

风险控制措施或验证项目

1

人员培训

人员培训

人员未培训或培训不到位

不能正确地实施验证方案

3

未对相关人员进行培训

1

查阅培训记录予以确认

1

3

人员培训

2

文件确认

文件确认

文件不完备

对设备清洁的情况无法确认

2

文件缺失；未制定；未填写；未保存好

1

查看；定期检查；年度评审

1

2

验证总计划；相关设备清洁标准操作规程。

3

设备清洁验证结果

目检

有可见残留物及残留气味

药品污染

3

设备未清洁彻底；清洁方法不正确

1

认真执行车间清洁管理规程；清场检查

1

3

目检

4

检测残留限度

溶液的浓度过高

药品污染

3

设备未清洁彻底；测试不准确

1

准确检测

1

3

比色

6

取样部位

腔内壁、托盘

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确

1

目检、残留物限度检查

1

3

目检、比色法检查

进、出料口

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

1

目检、残留物限度检查

1

3

目检、比色法检查

刀片

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

2

目检、残留物限度检测检查

1

6

目检、比色法检查

筛网

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

2

目检、残留物限度检测检查

1

6

目检、比色法检查

7  人员培训

7.1      方案起草人负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入表一

表一培训确认记录

培训内容

1、确认与验证管理规程

2、验证总计划

3、相关设备标准操作规程

4、相关设备清洁再验证方案

培训时间

受培训人数

培训方式

培训课时

授 课 人

培训对象

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

7.2      检测所用的仪器仪表已经校准，见校准报告。

8   相关文件确认

文件名称

文件编码

存放地点

检查结果

滚筒式洗药机清洁操作规程

HM·WS·0009-00

生产技术部

蒸药箱清洁操作规程

HM·WS·0010-00

生产技术部

直线式切药机清洁操作规程

HM·WS·0011-00

生产技术部

热风循环烘干箱清洁操作规程

HM·WS·0012-00

生产技术部

炒药机清洁操作规程

HM·WS·0013-00

生产技术部

煅药机清洁操作规程

HM·WS·0014-00

生产技术部

万能粉碎机组清洁操作规程

HM·WS·0015-00

生产技术部

多功能切片机清洁操作规程

HM·WS·0016-00

生产技术部

结论

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

9 取样方法和工具：

9.1取样方法：量取最终清洗水。

9.2取样工具：普通取样瓶（500ml）。

10  验证标准：

10.1目测：设备内表面清洁、光亮，无可见异物痕迹（亦可用洁净白布擦试后目测）。

10.2比色：用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别。

11  取样计划及方法

序号

设备名称

取样点

比色

1

WH-720型滚筒式洗药机

内壁

最终洗涤水的颜色

2

WH-1000型蒸药箱

内壁、托盘

最终洗涤水的颜色

3

QRZC-300型直线式切药机

刀片

最终洗涤水的颜色

4

WH-480型多功能切片机

刀片

最终洗涤水的颜色

5

WH-600型炒药机

内壁

最终洗涤水的颜色

6

DYJ-600型煅药机

内壁

最终洗涤水的颜色

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

托盘、内壁

最终洗涤水的颜色

8

20B型万能粉碎机组

内壁、筛网

最终洗涤水的颜色

12  验证结果记录：

第一批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

第二批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

第三批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

检验人：                               检验日期：

13 再验证周期

根据验证的结论，验证小组应当决定再验证周期及范围。

验证名称

再验证周期

在发生下列情况之一时，须对中药饮片生产设备进行清洁再验证。

（1）药监部门要求

（2）产品配方、生产步骤或批量有改变

（3）工艺设备有较大的变更

（4）采用了新的设备

（5）设备大修

（6）质量控制方法较大的变更

（7）中间控制及质量控制的结果表明有必要。

验证小组意见

签名：             年     月     日

备注

14   验证结果评定与结论

验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证方案。

验证小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格证书，确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：

1 验证试验是否有遗漏？

2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

3 验证记录是否完整？

4 偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

5验证试验结果是否符合标准要求？

验证方案名称：

中药饮片生产设备清洁再验证方案

验证方案编号：

VP·HV/E·001-01

验证立项申请表

立项部门

生产技术部

申请日期

2015年04月17日

立项题目

中药饮片生产设备清洁再验证

要求完成日期

2015年05月07日

验证原因

确认中药饮片生产设备清洁规程的可靠性

类  别

清洁再验证

验证要求及目的

确认中药饮片生产设备按照规定的清洗程序清洗后，设备上的残留物符合规定的限度标准，有效地保证中药饮片质量。

验证人员

立项部门负责人意见

签名：             年     月     日

验证负责人意见

验证负责人签名：             年     月     日

备  注

目  录

1.   验证目的  ………………………………………………………………………

2.   验证范围  ………………………………………………………………………

3.   职责   …………………………………………………………………………

4    概述

5   验证项目和时间安排………………………………………………………………………

6   验证方法和标准 ………………………………………………………………………

6.1 风险评价过程。。。。。。。。。。。。。

7   人员培训………………….

8   相关文件确认…………………..

9   取样方法和工具………………………………

10  验证标准…………………………………..

11  取样计划及方法………………………………..

12  验证结果记录………………………………….

13 再验证周期…………………………………………….

14   验证结果评定与结论…………………………………………………………………

1  验证目的：

从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生，有效地保证药品质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。

2  验证范围：

适用于WH-720型滚筒式洗药机、WH-1000型蒸药箱、QRZC-300型直线式切药机、WH-480型多功能切片机、WH-600型炒药机、DYJ-600型煅药机、CT-C-I型热风循环烘干箱、20B型万能粉碎机组清洁规程的再验证。

3  职责：

验证小组

姓名

职务或岗位

职责

组  长

质量管理部经理

负责验证方案和方案的审批

副组长

生产技术部经理

负责验证方案和方案的审核

组  员

车间技术员

负责验证过程的实施及相关的验证工作

组  员

设备管理员

负责验证过程中的设备运行及相关设备的所有工作

组  员

质量管理员

负责验证方案的起草及取样、检测和监控

4  概述

根据GMP要求，每次更换生产品种和生产批号时，需按清洁规程对设备进行彻底清洁。生产设备的清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。本验证适用于中药饮片生产设备的清洁验证。本次验证引入风险评估内容，以证明清洁规程的可靠性。

5   验证项目和时间安排：

5.1     验证项目：文件确认、设备按清洁规程清洁后,目检、残留物限度能够达到规定的标准要求。

5.2     时间安排：

开始时间

2015年04月17日

完成时间

2015年05月17日

5.3      由于设备清洁有难易清洁部位，上品种生产对下一产品生产的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成份取样部位的确定必须先进行风险分析，验证前对设备清洁进行风险评估。

6   验证方法和标准

6.1 风险评价过程

6.1.1 风险分析工具

利用失效模式与影响分析（FMEA）对主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。具体如下：

从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。

6.1.2 风险分析与评价

通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：

6.1.3 风险控制结果

将风险控制结果列入记入下表中。

序号

步骤

子

步

骤

潜在失效模式

潜在失效后果

严重度

S

失效模式的可能原因

发生可能性

O

现有设计或检测手段

可发现性

D

RPN=S×O×D

风险控制措施或验证项目

1

人员培训

人员培训

人员未培训或培训不到位

不能正确地实施验证方案

3

未对相关人员进行培训

1

查阅培训记录予以确认

1

3

人员培训

2

文件确认

文件确认

文件不完备

对设备清洁的情况无法确认

2

文件缺失；未制定；未填写；未保存好

1

查看；定期检查；年度评审

1

2

验证总计划；相关设备清洁标准操作规程。

3

设备清洁验证结果

目检

有可见残留物及残留气味

药品污染

3

设备未清洁彻底；清洁方法不正确

1

认真执行车间清洁管理规程；清场检查

1

3

目检

4

检测残留限度

溶液的浓度过高

药品污染

3

设备未清洁彻底；测试不准确

1

准确检测

1

3

比色

6

取样部位

腔内壁、托盘

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确

1

目检、残留物限度检查

1

3

目检、比色法检查

进、出料口

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

1

目检、残留物限度检查

1

3

目检、比色法检查

刀片

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

2

目检、残留物限度检测检查

1

6

目检、比色法检查

筛网

清洁不彻底

对产品造成污染

3

设备未清洁彻底；

2

目检、残留物限度检测检查

1

6

目检、比色法检查

7  人员培训

7.1      方案起草人负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入表一

表一培训确认记录

培训内容

1、确认与验证管理规程

2、验证总计划

3、相关设备标准操作规程

4、相关设备清洁再验证方案

培训时间

受培训人数

培训方式

培训课时

授 课 人

培训对象

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

姓  名

7.2      检测所用的仪器仪表已经校准，见校准报告。

8   相关文件确认

文件名称

文件编码

存放地点

检查结果

滚筒式洗药机清洁操作规程

HM·WS·0009-00

生产技术部

蒸药箱清洁操作规程

HM·WS·0010-00

生产技术部

直线式切药机清洁操作规程

HM·WS·0011-00

生产技术部

热风循环烘干箱清洁操作规程

HM·WS·0012-00

生产技术部

炒药机清洁操作规程

HM·WS·0013-00

生产技术部

煅药机清洁操作规程

HM·WS·0014-00

生产技术部

万能粉碎机组清洁操作规程

HM·WS·0015-00

生产技术部

多功能切片机清洁操作规程

HM·WS·0016-00

生产技术部

结论

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

9 取样方法和工具：

9.1取样方法：量取最终清洗水。

9.2取样工具：普通取样瓶（500ml）。

10  验证标准：

10.1目测：设备内表面清洁、光亮，无可见异物痕迹（亦可用洁净白布擦试后目测）。

10.2比色：用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别。

11  取样计划及方法

序号

设备名称

取样点

比色

1

WH-720型滚筒式洗药机

内壁

最终洗涤水的颜色

2

WH-1000型蒸药箱

内壁、托盘

最终洗涤水的颜色

3

QRZC-300型直线式切药机

刀片

最终洗涤水的颜色

4

WH-480型多功能切片机

刀片

最终洗涤水的颜色

5

WH-600型炒药机

内壁

最终洗涤水的颜色

6

DYJ-600型煅药机

内壁

最终洗涤水的颜色

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

托盘、内壁

最终洗涤水的颜色

8

20B型万能粉碎机组

内壁、筛网

最终洗涤水的颜色

12  验证结果记录：

第一批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

第二批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

第三批清洁

序号

设备名称

清场前产品名称及批号

检测结果

目测结果

比色结果

1

WH-720型滚筒式洗药机

2

WH-1000型蒸药箱

3

QRZC-300型直线式切药机

4

WH-480型多功能切片机

5

WH-600型炒药机

6

DYJ-600型煅药机

7

CT-C-I型热风循环烘干箱

8

20B型万能粉碎机组

记录人：  复核人：

日  期：     年   月  日日  期：     年  月   日

检验人：                               检验日期：

13 再验证周期

根据验证的结论，验证小组应当决定再验证周期及范围。

验证名称

再验证周期

在发生下列情况之一时，须对中药饮片生产设备进行清洁再验证。

（1）药监部门要求

（2）产品配方、生产步骤或批量有改变

（3）工艺设备有较大的变更

（4）采用了新的设备

（5）设备大修

（6）质量控制方法较大的变更

（7）中间控制及质量控制的结果表明有必要。

验证小组意见

签名：             年     月     日

备注

14   验证结果评定与结论

验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证方案。

验证小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格证书，确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：

1 验证试验是否有遗漏？

2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

3 验证记录是否完整？

4 偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

5验证试验结果是否符合标准要求？