第14卷 第3期
2004年6月 总59期
中国药物化学杂志
ChineseJournalofMedicinalChemistry
Vol114 No13 p.158Jun12004
Sum59
文章编号:1005-0108(2004)03-0158-03
第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究
金石1,黄金花1,徐泽龙1,郭云波1,文毅2
(11哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150086;21辽宁省药品检验所,辽宁沈阳110023)
摘 要:目的设计新的头孢哌酮钠的合成路线。方法头孢哌酮钠的三位合成采用三氟化硼工艺,
反应中采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯,使生产成本降低,避免了对环境的污染。结果与结论以72ACA计,经3步主反应制备得到头孢哌酮钠,总收率为55108%,在合成中间体72ACT盐酸盐时,使用污染少、易回收的碳酸二甲酯作为反应溶剂,符合环保、安全生产要求,且未见相关报道。其目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱得以确证。关键词:药物化学;制备;化学合成;头孢哌酮钠中图分类号:R914 文献标识码:A
头孢哌酮钠(cefoperazonesodium)是日本富
山化学工业公司研制开发的第三代头孢菌素[1],1981年上市。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性,对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性,对β2内酰胺酶耐受性强,诱导产生β2内酰胺酶的能力极低,不易诱导细菌产生耐药性,它对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。其稳定性较高,水溶液降解遵循一级动力学[2]。
孢霉烷酸盐酸盐(72ACT・HCl)(Ⅰ)的合成、头孢哌酮
)的合成等3步酸(Ⅲ)的合成以及头孢哌酮钠(Ⅳ
反应。72ACT・HCl的制备文献方法主要有弱碱催化法[3,4]、三氟化硼催化法[5]、浓硫酸催化法[6]和三甲基硅碘催化法[7]。本研究在参照文献的基础上,采用收率较高的三氟化硼法进行Ⅰ的合成,并采用环保的碳酸二甲酯(DMC)作为反应溶剂[8]。通过比较文献报道的混酐法[9～11]、酰氯法[12,13]及2步合成法[11,14,15],选用生产工艺较为成熟的酰氯
)的合成。成盐一步采用碳法进行头孢哌酮酸(Ⅲ
酸氢钠法[13,16]。该工艺路线简单、环保,反应条件
温和,适合工业化生产,收率高,总收率达到55%。合成路线见图1
。
1 合成路线设计
有关头孢哌酮钠的合成文献报道较多,其合成主要包括32[(12甲基21H242唑)252巯基]272氨基头
收稿日期:2003-12-19
作者简介:金石(1966-)男(朝鲜族),吉林龙井人,硕士,高级工程师,主要从事抗生素工艺研究与生产,Tel:(0451)
86663012,E2mail:kimshe@hayaozong1com。
Fig11 Thesyntheticrouteofthecefoperazonesodium
2 实验部分
所用试剂全部为市售化学纯,72ACA为哈药集团制药总厂生产,甲巯四氮唑和羟基EPCP为浙江永宁制药厂生产。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300核磁共振仪测定,CDCl3为溶剂,TMS为内标。质谱用FinniganLCQLS-MS型质谱仪测定。IR用NiciletImpact410型红外光谱仪测定,KBr压片法。211 72ACT盐酸盐(Ⅰ)的制备
在500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL,冷却至15℃,搅拌下缓缓通入BF3气体115g(约1h),制得三氟化硼碳酸二甲酯溶液备用。此溶液宜在24h内使用,且必须在10℃以下保存,否则易失效。
在1500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL、72ACA100g、12甲基252巯基四氮唑40g,搅拌10min,降温至10℃,加入上述新制备
的水分,搅拌均匀,降至-35℃。将此溶液在50min内分批加入到已制得的羟基EPCP氯化物
的溶液中,滴加过程中保持反应温度在-35℃,
继续反应5h,用高效液相色谱法测反应终点(72ACT・HCl含量小于1%)。15min内加入水500mL,升温至15℃,滴加800mL水,在6h内加毕(约在3h时开始出晶),继续搅拌1h,抽滤,
)。水洗,干燥,得类白色固体,湿重大约230g(ⅢHPLC法测定含量约为90%。
将上述所得的头孢哌酮酸粗品230g,加入
N,N二甲基乙酰胺300mL中,搅拌均匀,再加入水150mL,搅拌,分3次加入固体碳酸氢钠约13g,调pH至415,溶解,加入活性炭10g,搅拌20min,过滤,滤液升温至30℃,用8mol/L盐酸调pH至210,滴入水400mL(3h内),搅拌1h,
冷至0℃,抽滤,用水洗、水和N,N2二甲基乙酰
),收胺的混合液洗,干燥,得白色固体约150g(Ⅲ率6718%,HPLC法测含量为9815%,含水量在
《中华人民共和国药典》标准。2%(w)以下,符合
213 头孢哌酮钠(Ⅳ)的合成
100mL丙酮中,加入头孢哌酮酸50g,室温下搅拌滴加质量分数为15%碳酸氢钠溶液调pH至616～617,完全溶解后,继续搅拌10min,如pH下降,继续滴加碳酸氢钠溶液,保持pH在616～617,过滤,用40mL丙酮、518mL水洗涤,降温至20℃。向该溶液中滴加330mL丙酮,约需015h,滴毕,搅拌1h,加入1g左右晶种,继续滴加丙酮1250mL(2～3h内加完),慢速搅拌1h,过滤,用250mL丙酮洗涤,抽干,40℃真空干燥
),含水量小于10h,得头孢哌酮钠精制品45g(Ⅳ
210%(w),收率为85184%,质量符合《中华人民共和国药典》标准。LC2MSm/z:66218[M-Na+NH4+],64519[M-23+2H],530[M-Na2(12甲基222巯基四氮唑)+2H]。IR(KBr)σ:3433,1780,1713,1673,1513,1463,1367,1231,1174,1095,1006,950,84214,811,697,586cm-1。1H2NMR(DMSO)δ:1108(t,3H,CH2),3138(m,2HCH3),3155[t,2H,(CO)2N2CH22N],
的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至45℃,反应1h(高效液相色谱法监测反应终点,72ACA相对峰面积小于1%)。反应毕,将反应液降温至28℃,加入水70mL、乙二胺四乙酸二钠(ED2TANa2)2g,15min内滴加入浓盐酸120g,搅拌,
降至15℃,反应30min,出现结晶,继续搅拌3h,抽滤,用100mL丙酮分3次洗涤,干燥,得乳白
),收率93128%。含量大于97%色固体125g(Ⅰ
(HPLC法),含水量小于1%(w)。212 头孢哌酮酸(Ⅲ)的合成
在2000mL干燥的三颈瓶中加入N,N2二甲基乙酰胺(DMAC)400mL、D2(-)222(42乙基22,32二氧代212哌嗪碳酰氨基)222对羟基苯基乙酸(羟基EPCP)120g,搅拌20min,将反应液冷却至-35℃,1h内加入三氯氧磷60g,-25℃反应45min,冷却到-45℃,制得羟基EPCP氯化物(Ⅱ),备用。
在500mL干燥的三颈瓶中,加入N,N2二甲基乙酰胺300mL,72ACT盐酸盐125g,搅拌均匀,加入三甲基氯硅烷6～8g,彻底除去其中所含
3155～3164(dd,2H,lactam2S),3190[t,2H,(CO)2NCH22N],3193(s,3H,),4118～4135(dd,2H2S),5100(d,1H,lactam26),5148(d,1H,lactam27),5171(m,1H),6172(d,2H,Ph23,52H),7120(d,2H,Ph22,62H),9134(d,1H,Ph22CO),9145(s,1H,OH),9171(d,1H,72NH)。
[7] WheelerWJ,DeeterJB,FinleyDR.Thesynthesisand
βbiologicalevaluationof72[22(52amino2(1,2,3)oxa2
diazol232yl)222methoximinoacetamido]2cephalosporinderivatives[J].JAntibiot,1989,39(1):111-120.
[8] 方云进.绿色工艺的原料———碳酸二甲酯[J].化学
通报,2000,63(9):19-25.
[9] SaikawaIsamu,TakanoShuntaro,YashidaChosaku.
Cephalosporinsandantibaceterialdrugscontainingthem[P].JP:52/87189,1977-07-20.
[10] 才川勇,高野俊太郎.新规±
第14卷 第3期
2004年6月 总59期
中国药物化学杂志
ChineseJournalofMedicinalChemistry
Vol114 No13 p.158Jun12004
Sum59
文章编号:1005-0108(2004)03-0158-03
第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究
金石1,黄金花1,徐泽龙1,郭云波1,文毅2
(11哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150086;21辽宁省药品检验所,辽宁沈阳110023)
摘 要:目的设计新的头孢哌酮钠的合成路线。方法头孢哌酮钠的三位合成采用三氟化硼工艺,
反应中采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯,使生产成本降低,避免了对环境的污染。结果与结论以72ACA计,经3步主反应制备得到头孢哌酮钠,总收率为55108%,在合成中间体72ACT盐酸盐时,使用污染少、易回收的碳酸二甲酯作为反应溶剂,符合环保、安全生产要求,且未见相关报道。其目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱得以确证。关键词:药物化学;制备;化学合成;头孢哌酮钠中图分类号:R914 文献标识码:A
头孢哌酮钠(cefoperazonesodium)是日本富
山化学工业公司研制开发的第三代头孢菌素[1],1981年上市。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性,对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性,对β2内酰胺酶耐受性强,诱导产生β2内酰胺酶的能力极低,不易诱导细菌产生耐药性,它对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。其稳定性较高,水溶液降解遵循一级动力学[2]。
孢霉烷酸盐酸盐(72ACT・HCl)(Ⅰ)的合成、头孢哌酮
)的合成等3步酸(Ⅲ)的合成以及头孢哌酮钠(Ⅳ
反应。72ACT・HCl的制备文献方法主要有弱碱催化法[3,4]、三氟化硼催化法[5]、浓硫酸催化法[6]和三甲基硅碘催化法[7]。本研究在参照文献的基础上,采用收率较高的三氟化硼法进行Ⅰ的合成,并采用环保的碳酸二甲酯(DMC)作为反应溶剂[8]。通过比较文献报道的混酐法[9～11]、酰氯法[12,13]及2步合成法[11,14,15],选用生产工艺较为成熟的酰氯
)的合成。成盐一步采用碳法进行头孢哌酮酸(Ⅲ
酸氢钠法[13,16]。该工艺路线简单、环保,反应条件
温和,适合工业化生产,收率高,总收率达到55%。合成路线见图1
。
1 合成路线设计
有关头孢哌酮钠的合成文献报道较多,其合成主要包括32[(12甲基21H242唑)252巯基]272氨基头
收稿日期:2003-12-19
作者简介:金石(1966-)男(朝鲜族),吉林龙井人,硕士,高级工程师,主要从事抗生素工艺研究与生产,Tel:(0451)
86663012,E2mail:kimshe@hayaozong1com。
Fig11 Thesyntheticrouteofthecefoperazonesodium
2 实验部分
所用试剂全部为市售化学纯,72ACA为哈药集团制药总厂生产,甲巯四氮唑和羟基EPCP为浙江永宁制药厂生产。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300核磁共振仪测定,CDCl3为溶剂,TMS为内标。质谱用FinniganLCQLS-MS型质谱仪测定。IR用NiciletImpact410型红外光谱仪测定,KBr压片法。211 72ACT盐酸盐(Ⅰ)的制备
在500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL,冷却至15℃,搅拌下缓缓通入BF3气体115g(约1h),制得三氟化硼碳酸二甲酯溶液备用。此溶液宜在24h内使用,且必须在10℃以下保存,否则易失效。
在1500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL、72ACA100g、12甲基252巯基四氮唑40g,搅拌10min,降温至10℃,加入上述新制备
的水分,搅拌均匀,降至-35℃。将此溶液在50min内分批加入到已制得的羟基EPCP氯化物
的溶液中,滴加过程中保持反应温度在-35℃,
继续反应5h,用高效液相色谱法测反应终点(72ACT・HCl含量小于1%)。15min内加入水500mL,升温至15℃,滴加800mL水,在6h内加毕(约在3h时开始出晶),继续搅拌1h,抽滤,
)。水洗,干燥,得类白色固体,湿重大约230g(ⅢHPLC法测定含量约为90%。
将上述所得的头孢哌酮酸粗品230g,加入
N,N二甲基乙酰胺300mL中,搅拌均匀,再加入水150mL,搅拌,分3次加入固体碳酸氢钠约13g,调pH至415,溶解,加入活性炭10g,搅拌20min,过滤,滤液升温至30℃,用8mol/L盐酸调pH至210,滴入水400mL(3h内),搅拌1h,
冷至0℃,抽滤,用水洗、水和N,N2二甲基乙酰
),收胺的混合液洗,干燥,得白色固体约150g(Ⅲ率6718%,HPLC法测含量为9815%,含水量在
《中华人民共和国药典》标准。2%(w)以下,符合
213 头孢哌酮钠(Ⅳ)的合成
100mL丙酮中,加入头孢哌酮酸50g,室温下搅拌滴加质量分数为15%碳酸氢钠溶液调pH至616～617,完全溶解后,继续搅拌10min,如pH下降,继续滴加碳酸氢钠溶液,保持pH在616～617,过滤,用40mL丙酮、518mL水洗涤,降温至20℃。向该溶液中滴加330mL丙酮,约需015h,滴毕,搅拌1h,加入1g左右晶种,继续滴加丙酮1250mL(2～3h内加完),慢速搅拌1h,过滤,用250mL丙酮洗涤,抽干,40℃真空干燥
),含水量小于10h,得头孢哌酮钠精制品45g(Ⅳ
210%(w),收率为85184%,质量符合《中华人民共和国药典》标准。LC2MSm/z:66218[M-Na+NH4+],64519[M-23+2H],530[M-Na2(12甲基222巯基四氮唑)+2H]。IR(KBr)σ:3433,1780,1713,1673,1513,1463,1367,1231,1174,1095,1006,950,84214,811,697,586cm-1。1H2NMR(DMSO)δ:1108(t,3H,CH2),3138(m,2HCH3),3155[t,2H,(CO)2N2CH22N],
的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至45℃,反应1h(高效液相色谱法监测反应终点,72ACA相对峰面积小于1%)。反应毕,将反应液降温至28℃,加入水70mL、乙二胺四乙酸二钠(ED2TANa2)2g,15min内滴加入浓盐酸120g,搅拌,
降至15℃,反应30min,出现结晶,继续搅拌3h,抽滤,用100mL丙酮分3次洗涤,干燥,得乳白
),收率93128%。含量大于97%色固体125g(Ⅰ
(HPLC法),含水量小于1%(w)。212 头孢哌酮酸(Ⅲ)的合成
在2000mL干燥的三颈瓶中加入N,N2二甲基乙酰胺(DMAC)400mL、D2(-)222(42乙基22,32二氧代212哌嗪碳酰氨基)222对羟基苯基乙酸(羟基EPCP)120g,搅拌20min,将反应液冷却至-35℃,1h内加入三氯氧磷60g,-25℃反应45min,冷却到-45℃,制得羟基EPCP氯化物(Ⅱ),备用。
在500mL干燥的三颈瓶中,加入N,N2二甲基乙酰胺300mL,72ACT盐酸盐125g,搅拌均匀,加入三甲基氯硅烷6～8g,彻底除去其中所含
3155～3164(dd,2H,lactam2S),3190[t,2H,(CO)2NCH22N],3193(s,3H,),4118～4135(dd,2H2S),5100(d,1H,lactam26),5148(d,1H,lactam27),5171(m,1H),6172(d,2H,Ph23,52H),7120(d,2H,Ph22,62H),9134(d,1H,Ph22CO),9145(s,1H,OH),9171(d,1H,72NH)。
[7] WheelerWJ,DeeterJB,FinleyDR.Thesynthesisand
βbiologicalevaluationof72[22(52amino2(1,2,3)oxa2
diazol232yl)222methoximinoacetamido]2cephalosporinderivatives[J].JAntibiot,1989,39(1):111-120.
[8] 方云进.绿色工艺的原料———碳酸二甲酯[J].化学
通报,2000,63(9):19-25.
[9] SaikawaIsamu,TakanoShuntaro,YashidaChosaku.
Cephalosporinsandantibaceterialdrugscontainingthem[P].JP:52/87189,1977-07-20.
[10] 才川勇,高野俊太郎.新规±