脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

中圊桀科犬警学报

１０

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

２０１４，４５（１）：１０—１６

脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

王若宁１’２，刘聪燕１’２，周建平１’撕，陈键３，王伟１’２一

（１中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京２１０００９；２中国药科大学药剂学

教研室，南京２１０００９；３复旦大学药学院智能化递药教育部重点实验室，上海２０１２０３）

摘要脂蛋白作为一种内源性纳米颗粒，具有生物相容性好、可彻底生物降解、无免疫原性、不被体内网状内皮系

统识别而快速清除等优点，是一种极具前景的靶向药物载体。本文综述了近年来基于脂蛋白（乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）的纳米药物传输系统的最新研究进展。

关键词脂蛋白；纳米药物传输系统；靶向；进展中图分类号Ｒ９４４

文献标志码Ａ

文章编号１０００—５０４８（２０１４）０１

００１０—０７

ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—５０４８．２０１４０１０２

Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｂａｓｅｄ

ｎａｎｏ

ｓｃａｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓ－

ｔｅｍＳ

ＷＡＮＧＲｕｏｎｉｎ９１一，ＬＩＵＣｏｎｇｙａｎｌ一，ＺＨＯＵＪｉａｎｐｉｎ９１，¨，ＣＨＥＮＪｉａｎ３，ＷＡＮＧＷｅｉｌ，２＋＋

。ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ

ｏｆＮａｔｕｒａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｃｈｉｎａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ

２１０００９；２Ｄｅｐａ厅ｍｅｎｔ

ｏｆ

Ｐｈａｒｎｔａ【ｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈｉｎａ

Ｐｈａｒｍａｃｅ眦ｉｃａｌＵｎｗｅｎｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９；３ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＳｍａｒｔＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍｉｎ曲ｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎｒＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），

Ｓｃｈｏｏｌ

ｏｆ

Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ

ＡｂｓｔｒａｃｔＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｗｈｉｃｈ

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ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ，ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ，ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ，ａｎｄｎｏｎ—ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ，

ａｎｄ

ｃａｎ

ｅｓｃａｐｅｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｓｙｓｔｅｍ（ＲＥＳ）ｍａｙ

ｗｅｌｌｂｅｓｔｕｄｉｅｄ

ａｓ

ｄｒｕｇ

ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎ

ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ，ｖｅｒｙｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｌｏｗ－ｄｅｎ—

ｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｈｉｇｈ—ｄｅｎｓｉｔｙ

ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）一ｂａｓｅｄｎａｎｏｓｃａｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ（ＬＮＤＤＳ）ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；ｎａｎｏｓｃａｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ；ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；ａｄｖａｎｃｅｓ

ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆ

Ｃｈｉｎａ（Ｎｏ．８１１０２３９８，８１２７３４６９）；ｔｈｅ

ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ

ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ（Ｎｏ．ＢＫ２０１１６２４）；ｔｈｅＯｐｅｎＰｒｏｊｅｃｔＰｒｏｇｒａｍｏｆＫｅｙＬａｂｏｆＳｍａｒｔＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）

ｆｏｒＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆ

Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ（Ｎｏ．ＳＤＤ２０１２－０３）；ａｎｄ

ｔｈｅＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄｓｆｏｒｔｈｅＣｅｎｔｒａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（Ｎｏ．ＪＫＶＤ２０１３０１１）

脂蛋白是由载脂蛋白和游离胆固醇的磷脂单ｔｅｉｎ，ＬＤＬ）和高密度脂蛋白（ｈｉｇｈ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏ．层以及非极性的脂质核心组成的生物大分子，其颗ｔｅｉｎ，ＨＤＬ）。由于脂蛋白结构中具有一个脂核，并粒大小、脂质成分、载脂蛋白种类均有差异，在体内

且ＬＤＬ和ＨＤＬ能被特定组织通过受体途径内吞

脂质转运过程中发挥关键作用。根据密度不同，可

吸收¨。，设想如果将疏水性药物掺人到脂蛋白脂

将血浆脂蛋白分为４种（表１）：乳糜微粒（ｃｈｙｌｏｍｉ—

核部位，取代其核心脂质而不改变天然脂蛋白的完ｃｒｏｎｓ，ＣＭ）、极低密度脂蛋白（ｖｅｒｙ

ｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ．

整性，则脂蛋白可作为载体将药物特异性传递到靶ｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＬＤＬ）、低密度脂蛋白（１０ｗ．ｄｅｎｓｉｔｙ

ｌｉｐｏｐｒｏ．

细胞。有研究表明，脂蛋白脂核中的脂质能被疏水

收稿日期２０１３—１２－０１通信作者

‘Ｔｅｌ：０２５—８３２７１１０２Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｊｉａｎｐ６０＠１６３．ＣＯｌｌｌ

＋‘Ｔｅｌ：０２５—８３２７１１０２

Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｐｕ＠１６３．ｃｏｒｎ

基金项目

国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．８１１０２３９８，８１２７３４６９）；江苏省自然科学基金资助项目（Ｎｏ．ＢＫ２０１１６２４）；复旦大学药学院和智能化递药教育部重点实验室（复旦大学）开放课题资助项目（Ｎｏ．ＳＤＤ２０１２－０３）；中央高校基本科研业务费专项基金资助项目（Ｎｏ．ＪＫＶＤ２０１３０１１）

第１期王若宁等：脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

性药物取代，不影响其细胞识别结合特性，且脂蛋

脂蛋白纳米药物传输系统（１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ

ｂａｓｅｄ

ｌｌａｎｏ—

白具有独特的亲水性．疏水性结构、内源性可完全ｓｃａｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ

ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＮＤＤＳ）越来越受到重

降解以及不被网状内皮系统识别和清除等特性，使

视，已成为药剂学领域的研究热点和难点之一㈨。

表１血浆脂蛋白的性质［１１

１

基于ＣＭ的纳米药物传输系统

为药物载体的研究鲜见报道，Ｋａｄｅｒ等［５１曾将５一氟尿嘧啶（５－ＦＵ）、５一碘脱氧尿苷（ＩＵｄＲ）、多柔比星ＣＭ是人血浆中体积最大、密度最小的一种脂

（Ｄｏｘ）和长春地辛（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）４种临床常用的细蛋白，由小肠黏膜上皮细胞生成，粒径为７５—１

２００

胞毒药物掺入到ＶＬＤＬ（ＶＬＤＬ可由人血浆分离纯Ｆｌｍ，它以甘油三酯（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，ＴＧ）和胆固醇酯等化得到，或者直接从试剂公司，如Ｓｉｇｍａ．Ａｌｄｒｉｃｈ公非极性物质为核心，周围以磷脂单分子层为外壳，司，购买商品化产品），并以电镜观察药物掺人后磷脂层上镶嵌有极性较大的载脂蛋白（如ＡｐｏＢ．的ＶＬＤＬ形态及大小，以ＨＰＬＣ分析ＶＬＤＬ掺入药４８），并分布着一些游离的胆固醇。一些高度亲脂物的稳定性。结果显示，４种药物均能以较高的载性的药物及外源亲脂性物质（如脂溶性维生素）可药量与ＶＬＤＬ结合，且对脂蛋白颗粒的大小和形态通过结合甘油三酯（亲脂性药物或物质取代甘油无明显影响，脂核的热变温度（咒）、焓变（ａｎ）及三酯的２位脂肪酸），从而形成前药，再进一步形药物的稳定性也无显著变化，说明药物的掺入并没成ＣＭ被小肠淋巴系统吸收。Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ等口１对有明显改变ＶＬＤＬ颗粒的完整性。而人宫颈癌药物与大鼠离体ＣＭ结合进行探索，考察了９种脂ＨｅＬａ细胞和人乳腺癌ＭＣＦ－７细胞实验结果表明，溶性药物和大鼠体外分离血浆中的ＣＭ的结合能

与游离药物相比，ＶＬＤＬ．药物复合物的ＩＣ，。没有显

力，将之与相应药物的小肠淋巴转运的生物利用度

著差异，且ＬＤＬ．药物复合物和ＨＤＬ．药物复合物的

相比较，发现体外实验与体内淋巴生物利用度之间ＩＣ劬明显降低，这可能是由于ＶＬＤＬ一药物复合物不有很好的相关性（ｒ２＝０．９４，Ｐ＜０．０００１），说明ＣＭ能有效地通过受体介导途径被这两种细胞内吞。在淋巴转运中起着重要作用。Ｄｉｅｒｌｉｎｇ等Ｈ１在体外由此推断，ＶＬＤＬ基本上不适合作为药物载体。

将抗疟药伯氨喹（ＰＱ）与ＣＭ进行重组，形成重组ＣＭ乳剂。结果表明，重组ＣＭ乳剂与游离ＰＱ相３

基于ＬＤＬ的纳米药物传输系统

比，具有更好的体外血清稳定性；该乳剂经静脉注ＬＤＬ是存在于人类血浆中含量最多的脂蛋白，

射后，ＰＱ在肝脏的浓度显著提高，有效解决了ＰＱ携带人体血液中２／３以上的胆固醇，在血浆中以球在体内分布特异性差、不良反应大的问题。ＣＭ作形颗粒存在，粒径为１８～２５ｌｌｍ，密度为１．０１９～

为药物载体可直接由人血浆分离提纯得到，同时也１．０６３

ｇ／ｍＬ，主要通过特异性受体识别ＬＤＬ中的

可利用胆固醇、胆固醇酯、卵磷脂、橄榄油等重组形载脂蛋白Ｂ一１００（ＡｐｏＢ．１００）进行体内代谢，在血浆成，目前暂无商品化ＣＭ产品供应。

中起转运内源性胆固醇及胆固醇酯的作用。在一２基于ＶＩ＿ＤＬ的纳米药物传输系统

些恶性肿瘤细胞（如急性骨髓性白血病、直肠癌、肾

上腺癌、肺癌、脑癌、转移性前列腺癌细胞）上过量表

ＶＬＤＬ是一种密度非常低（０．９５一１．００６

ｇ／

达ＬＤＬ受体，这些细胞需要ＬＤＬ转运大量胆固醇以ｍＬ）的血浆脂蛋白，在肝脏合成，约含１０％蛋白质供细胞膜合成¨』。ＬＤＬ作为一种内源性纳米颗粒，和５０％甘油三酯，颗粒粒径为３０一８０ｎｍ，在血液具有相对较长的血浆半衰期，其大容量脂核可为脂中起转运内源性甘油三酯的作用。关于ＶＬＤＬ作

溶性药物提供稳定的载药空间，可通过特异性受体

１２

中阁善科太擎学报

Ｊｏｕｒｎａｌ

ｏｆＣｈｉｎａ砌ｎ耽∞ｅｕｔｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

第４５卷

识别途径将药物转运到特定的靶细胞、组织或器官，是一种值得研究的主动靶向药物载体。ＬＤＬ作为药物载体可采用人血浆分离纯化的天然ＬＤＬ或者直接从试剂公司（如Ｓｉｇｍａ．Ａｌｄｒｉｃｈ公司）购买商品化产品，也可利用人工合成的重组ＬＤＬ。目前，ＬＤＬ作为靶向药物载体的研究已申请美国专利ｏ

７｜。

３．１

ＬＤＬ作为抗肿瘤药物载体

脂溶性抗肿瘤药物与ＬＤＬ结合形成的复合物

可高效递释药物至肿瘤细胞，使抗肿瘤药的细胞毒作用增强，而对正常组织细胞的不良反应减弱。Ｋｏｐｅｃｋａ等旧１制备Ｄｏｘ的仿ＬＤＬ脂质体，在体外脂质载体与ＬＤＬ受体结合肽（ＡｐｏＢ一１００片段）进行结合，并载入Ｄｏｘ重组形成Ａｐｏ—Ｌｉｐｏｄｏｘ。结果表明，Ａｐｏ－Ｌｉｐｏｄｏｘ由ＬＤＬ受体介导的胞吞途径特异性地将Ｄｏｘ转运到肿瘤细胞，且当其与他汀类药物合用时，Ｄｏｘ药效显著提高。Ｎｉｋａｎｊａｍ等一１成功构建纳米一ＬＤＬ（ｎＬＤＬ），其由人工合成的ＬＤＬ类似物与一个同时含有脂质结合区域和ＬＤＬ受体结合区域的双功能肽组成；将脂溶性很强的紫杉醇油酸酯（ＰＯ）载入ｎＬＤＬ核一ｆｉ，，形成ｎＬＤＬ．ＰＯ；ｎＬＤＬ—ＰＯ可通过受体途径内吞进入细胞并能有效抑制ＬＤＬ受体高表达的多形性胶质母细胞瘤（ＧＢＭ）细胞增殖。Ｊｉｎ等‘１刮将亲脂性胆固醇修饰的ｓｉＲＮＡ（Ｃｈ０１．ｓｉＲＮＡ）包载入ＬＤＬ，形成ＬＤＬ．Ｃｈ０１．ｓｉＲＮＡ纳米粒。该纳米粒可通过ＬＤＬ受体介导内吞途径将Ｃｈ０１．ｓｉＲＮＡ高效导入肿瘤细胞并有效抑制肿瘤生长。以上研究结果显示，ＬＤＬ可作为抗肿瘤药物的有效运输载体，并显示良好的应用前景。

３．２

ＬＤＬ作为光敏剂载体

疏水性光敏剂较易进入ＬＤＬ的非极性脂质

核，且不影响ＬＤＬ受体识别功能，其自身理化性质与生物特性基本不发生改变，利用ＬＤＬ作为光敏剂运输和释放的载体可提高光敏剂对肿瘤组织的靶向性。Ｍａｒｏｔｔａ等¨ｕ制备了包载有光敏剂菌绿素（Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ）的重组ＬＤＬ纳米粒（ｒ．Ｂｃｈｌ．ＢＯＡ．ＬＤＬ），通过肿瘤应答实验研究ｒ—Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ—ＬＤＬ对

肿瘤细胞的光动力学治疗（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ，ＰＤＴ）效应。结果表明，经光照强度为１２５、１５０或

１７５

Ｊ／ｃｍ２的光照射后，ｒ—Ｂｅｈｌ－ＢＯＡ—ＬＤＬ治疗组

（静脉注射剂剂量：２Ｉ山ｍｏｌ／ｋｇ）的小鼠肿瘤生长较对照组明显受到抑制。随着光照强度的增大，ｒ－Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ－ＬＤＬ对正常组织细胞的毒性也在增

加，但在最小的光照强度下，ｒ—Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ・ＬＤＬ对正常组织细胞的毒性显著降低。这些数据表明，ＬＤＬ可将光敏剂有效地靶向至ＬＤＬ受体过度表达的肿瘤部位，并发挥ＰＤＴ效应。

３．３

ＬＤＬ作为ｘ线断层扫描（ｃｏｍｐｕｔｅｄ

ｔｏｍｏ—

ｇｒａｐｈｙ，ＣＴ）分子成像造影剂载体

ＬＤＬ的天然纳米结构及其所具备的主动靶向

性，可将临床上广泛应用的造影剂有效地运载到

ＬＤＬ受体高度表达的肿瘤部位。Ｈｉｌｌ等¨２３合成脂溶性的聚碘化甘油三酯（ＩＴＧ）并载人ＬＤＬ脂核，制备一种ＬＤＬ受体靶向的新型ＣＴ分子成像造影剂（ｒｌＴＧ）ＬＤＬ。体外研究表明，（ｒＩＴＧ）ＬＤＬ既保留有天然ＬＤＬ相似的粒径和表面电荷，又保留有ＬＤＬ受体介导的细胞结合和内吞的功能。体外ＨｅｐＧ２细胞实验结果表明，与对照组相比，（ｒＩＴＧ）ＬＤＬ组

细胞的ＣＴ影像强度显著增大；在较低的ｘ线能量

下，（ｒＩＴＧ）ＬＤＬ具备人体胸部和小动物的ＣＴ成像潜力。但在体内（ｒＩＴＧ）ＬＤＬ的肿瘤摄取量是否足以增强ＣＴ分子成像还有待验证。

３．４

ＬＤＬ作为药物载体的其他应用

ＬＤＬ也可作为核磁共振造影剂（如Ｇｄ）的载体，Ｇｄ—ＬＤＬ可用于ＬＤＬ受体过量表达肿瘤的定位和诊断，还可用于早期动脉粥样硬化的诊断和家族性高胆固醇血症基因治疗的预后等Ｈ３｜。放射性核素（如１２３Ｉ、１２５Ｉ、”１Ｉ、１１１Ｉｎｘ９９ｍＴｃ．６８Ｇａ、１８Ｆ、１５３Ｇｄ等）标记的ＬＤＬ可作为体内良好的示踪剂，其与特定恶性肿瘤细胞上的ＬＤＬ受体结合，从而使肿瘤部位得以显像¨引。研究人员将Ａｕ纳米晶体包载入ＬＤＬ构建Ａｕ—ＬＤＬ复合物，并进行ＬＤＬ肿瘤摄取情况的小鼠肿瘤模型在体成像研究［１引。将ＬＤＬ进行葡聚糖化学修饰可增加ＬＤＬ作为疏水性及两亲性药物载体的肿瘤细胞靶向性［１６｜，并在ＬＤＬ磷脂单层中插入近红外染料，从而形成近红外荧光探针，将有可能实现特定恶性肿瘤的近红外成像，从而达到实时无损在体监测恶性肿瘤的目的¨，１７］。４基于ｌｍＬ的纳米药物传输系统

ＨＤＬ也是脂蛋白家族中的重要一员，具有非

极性的脂质核心和特异性受体识别途径，不存在免疫原性，能避开网状内皮系统的识别，在“胆固醇逆转运”过程中发挥关键作用ｕ引（表２）。ＨＤＬ受

体在前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等多种癌细胞表面

第１期王若宁等：脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

高度表达，有利于通过受体ＳＲ．ＢＩ介导途径进行肿备或直接购买的ＡｐｏＡ—Ｉ与卵磷脂等在体外重组形瘤靶向治疗Ｈ９｜，因此，基于ＨＤＬ的纳米药物传输成，其在生化特性和功能上与内源性ＨＤＬ类似，拥系统研究越来越受到重视，然而，血浆提取以及直有天然ＨＤＬ作为疏水性药物载体的多种优良特接购买商品化ＨＤＬ产品（Ｓｉｇｍａ—Ａｌｄｒｉｃｈ公司）代价性，具有明显的“仿生”特征；在制备ｒＨＤＬ时，可以过高限制了其作为药物载体的发展潜力。重组

避免遇到天然ＨＤＬ制备时出现的难题。因此，目ＨＤＬ（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ，ｒＨＤＬ）是天然ＨＤＬ的体外

前利用ＨＤＬ作为药物载体的研究一般采用仿生型合成形式，由内源性分离、利用基因工程的方法制

纳米载体ｒＨＤＬⅢＪ。

表２高密度脂蛋白的特点和作用［１８１特点

作用

高效运载性ＨＤＬ具有非极性的脂质核心及极性的外层磷脂单层，有利于减少运载药物与机体环境的接触，保护运载药物免于破坏。

这种两性结构也有利于亲水性和疏水性两种药物的包装，从而扩大了药物运载的范围。

高度安全性ＨＤＬ是内源性物质，可以完全被生物降解而不引发免疫反应。同时，ＨＤＬ可以避免网状内皮组织的识别和清除，具有更长

的半衰期。

特异靶向性ＨＤＬ的代谢及功能发挥过程通过特异的高亲和性受体进行，因此增加了药物运载的靶向性。极强穿透性ＨＤＬ的直径只有５—１２ｎｍ，更容易穿过血管壁进入血管外组织。４．１

ＨＤＬ作为化学药物载体

以ｒＨＤＬ作为药物载体∞Ｊ，比传统的载药方式更容现有疾病治疗药物以化学药物为主，但其普遍

易导致肿瘤细胞死亡。有研究表明，将１０．羟基喜树对疾病敏感性弱及对正常组织器官选择性差，所以碱（ＨＣＰＴ）载入ｒＨＤＬ形成ｒＨＤＬ．ＨＣＰＴⅢＪ，在其表存在临床疗效低、不良反应大、患者顺应性差等问面孵育ＡｐｏＡＩ№。（ａｐｏＭＭ）制得ｒＨＤＬＭ—ＨＣＰＴ复合题。人体内源性蛋白ＨＤＬ作为一种潜在的化学药物。该复合物在体外缓释效果良好和在主要器官药物高效靶向性仿生型载体，具有针对性强、效果显物浓度较高，与游离ＨＣＰＴ相比，ｒＨＤＬＭ—ＨＣＰＴ复合著、不良反应低等优势，受到越来越多的重视，具有物对肿瘤细胞株ＳＫＯＶ．３及ＨＣＴ一１１６的细胞毒性提巨大的发展潜力及应用前景。

高了５０～７０倍。此外，本课题组刘聪燕等旧列采用４．１．１

ＨＤＬ作为抗肿瘤药物载体ＨＤＬ作为高

胆酸钠法制备藤黄酸（ＧＡ）重组高密度脂蛋白纳米效的药物传递系统可有效改善抗肿瘤药物普遍存粒（ＧＡ—ｒＨＤＬ—ＮＰｓ），其肝肿瘤细胞（ＨｅｐＧ２）摄取能在的肿瘤组织选择性差、不良反应大等缺点，从而力明显强于正常肝细胞。

成为近年来国内外研究的热点。Ｌａｃｋｏ等怛ｕ通过４．１．２

ＨＤＬ作为心血管药物载体Ｚｈａｎｇ等Ⅲ１

体外重组将紫杉醇（Ｆｒｘ）载人ｒＨＤＬ形成ｒＨＤＬ／制备了心血管药物丹参酮Ⅱ的纳米结构脂质载体

ＰＴＸ复合物，该复合物能够与肿瘤细胞有效结合并（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ

ＩＩＡ－ｌｏａｄｅｄｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｌｉｐｉｄｃａｒｒｉｅｒｓ，

具有与ＰＴＸ相似的细胞毒作用，但药物化疗过程ＴＡ．ＮＬＣ）：选取ＨＤＬ的脂质成分，采用乳化蒸发法中的不良反应则显著降低。ＭｃＣｏｎａｔｈｙ。２２１等进一制备ＮＬＣ，将ＴＡ载入ＮＬＣ核心形成ＴＡ－ＮＬＣ；将步研究发现，ｒＨＤＬ／ＰＴＸ复合物对多种肿瘤细胞株ＴＡ—ＮＬＣ与天然ＨＤＬ孵育后制备了结合载脂蛋白（ＤＵｌ４５、ＭＣＦ７、ＯＶＣＡＲ－３和０Ｖ１０６３）具有更强的ＡｐｏＡ—Ｉ的ＴＡ—ＮＬＣ．ａｐｏ；与ＴＡ—ＮＬＣ相比，ＴＡ－ＮＬＣ—细胞毒性，ＩＣ如明显小于游离ＰＴＸ；小鼠实验证明ａｐｏ在ＴＡ．ＮＬＣ表面孵育ＡｐｏＡ—Ｉ制备仿天然ＨＤＬｒＨＤＬ／ＰＴＸ复合物比相同剂量的Ｔａｘｏｌ或紫杉醇蛋载药纳米粒，从而具备避免引发免疫应答与巨噬细白质颗粒结合注射悬液（Ａｂｒａｘａｎｅ）具有更好的机胞识别吞噬的特性。ＴＡ．ＮＬＣ—ａｐｏ使药物作用、载体体耐受性。楼滨等心纠制备的ｒＨＤＬ—ＡＣＭ复合物保功能与机体靶点三者有机结合，通过仿天然ＨＤＬ逆留了天然ＨＤＬ的物理和生物学特性，且对人肝癌向转运胆固醇的功能，将抗动脉粥样硬化的作用与细胞ＳＭＭＣ－７７２１的杀伤作用明显强于人正常肝细心血管药物的药效结合，产生治疗的协同作用。胞Ｌ０２，提示ｒＨＤＬ作为药物载体对肿瘤细胞具有４．１．３ＨＤＬ作为抗病毒与抗真菌药物载体

诺

选择性，可以减少正常组织的药物损伤。Ｇｈｏｓｈ西肽是一种有效的抗乙肝病毒药物，但其肝分布较等幽１制备的ｒＨＤＬ．姜黄素复合物对人肝癌ＨｅｐＧ２差，限制了其临床应用。冯美卿等旧１制备的细胞的杀伤作用明显强于游离姜黄素。反式维甲酸

ｒＨＤＬ一诺西肽复合物包封率大于８０％，粒径小于

１４

中圃善种太擎学报

ｎｍ。体外细胞毒性实验表明，０．６３

ｔＬｇ／ｍＬ

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

第４５卷

３０

性，可通过ＳＲ—ＢＩ受体介导被人肝癌细胞ＨｅｐＧ２高效摄取，实现Ｃｈｏｌ—ｓｉＲＮＡ的特异性细胞浆传递，显著减少Ｐｏｋｅｍｏｎ和Ｂｃｌ－２蛋白的表达，有效抑制肿瘤生长。Ｒｕｉ等Ⅲ１采用阳离子聚合物压缩ｓｉＲＮＡ并包载人ｒＨＤＬ形成复合物，体外转染人肝癌细胞ＳＭＭＣ－７７２Ｉ，可显著减少萤光素酶的表达，基因沉默效率高达７０％。结果表明，ＨＤＬ的包载不影响ｓｉＲＮＡ的靶基因识别特异性，且可有效增加ｓｉＲＮＡ的递送靶向性及基因沉默效率。张智红等［３５１近期开发出一种仿ＨＤＬ纳米载体（ＨＤＬ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ．ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｃａｆｆｏｌｄ，ＨＰＰＳ），它由磷脂、胆固醇酯和模拟ＡｐｏＡ．Ｉ蛋白的１８个氨基酸序列的多肽构成，抗凋亡基因ｂｃｌ－２为靶基因，将Ｃｈｏｌ－ｓｉ—ｂｃｌ－２插人到ＨＰＰＳ的磷脂单分子层中，形成稳定的ＨＰＰＳ．Ｃｈｏｌ—ｓｉ．ｂｃｌ－２纳米复合体；ＨＰＰＳ具有运载Ｃｈ０１．ｓｉＲＮＡ的能力，并能特异性地将Ｃｈｏｌ—ｓｉＲＮＡ直接释放到细胞浆中。ＨＰＰＳ运载Ｃｈｏｌ—ｓｉ—ｂｃｌ－２时，蛋白抑制率和促凋亡能力分别是Ｃｈｏｌ—ｓｉ—ｂｃｌ一２组的２．３和２．５倍。这种特殊的胞浆直接运输方式，使得ＨＰＰＳ成为高效的ｓｉＲＮＡ运输工具。

ｒＨＤＬ．诺西肽复合物对乙肝病毒的抑制率达５０％，而要达到相同的抑制率需要４０倍浓度的诺西肽脂质体（２．５斗ｇ／ｍＬ）和２００倍浓度的游离诺西肽（１２．５斗ｇ／ｍＬ）。体内大鼠实验表明，ｒＨＤＬ一诺西肽复合物经静注给药后，３０ｍｉｎ内就已有大部分药物集中在肝脏。提示ｒＨＤＬ作为药物载体对肝脏具有高度选择性，可用于乙型肝炎、肝癌等肝脏相关疾病的靶向治疗。抗真菌药物两性霉素Ｂ（ＡＭＢ）与ｒＨＤＬ包装形成的ｒＨＤＬ－ＡＭＢ复合物增强了ＡＭＢ的疗效，并降低其不良反应，实验结果显示，０．１４和

１ｍｓ／Ｌ

ｒＨＤＬ－ＡＭＢ复合物对酿酒酵母的生长抑制

率分别达到５０％和９０％，对白色念珠菌、新型隐球菌等临床致病真菌具有相似的生长抑制作用；体外研究表明，ｒＨＤＬ－ＡＭＢ复合物的红细胞溶血和肝细胞毒性作用显著降低，１０

４．２

ｍｇ／ｋｇ

ｒＨＤＬ．ＡＭＢ复合物

在小鼠体内未表现出明显的不良反应∞０１。

ＨＤＬ作为基因治疗药物载体

基因治疗是通过向靶细胞或组织引入外源基因片段，纠正或补偿缺陷基因，关闭或抑制异常表达的基因，从而达到治疗目的的一种生物医学技术。虽然基因治疗显示出巨大的临床应用潜力，但单独使用基因作为药物在实际应用中并不成功。非极性疏水细胞膜等细胞结构对于ＤＮＡ和ＲＮＡ的转运都形成了障碍，限制了基因转染效率。理想的药物载体不仅能辅助ＤＮＡ和ＲＮＡ穿过各种生理屏障，而且能最大限度地将其靶向递送到组织与细胞中，并减少在非靶向组织和细胞的摄取。因此，递送载体是基因治疗有效性的重要因素。目前，利用ＨＤＬ作为基因治疗药物载体受到了广泛关注。

４．２．１

鳍一

图１

ｒＨＤＬ／Ｃｈｏｌ－ｓｉＲＮＡ复合物的结构示意图

ｒＨＤＩ．．／Ｃｈｏｌ—ｓｉＲＮＡ复合物包含一个由胆固醇酯构成的非极性核心，和一个包绕在核心表面的外壳［由大豆磷脂、胆固醇、载脂蛋白Ａ・１（ＡｐｏＡ—Ｉ）和Ｃｈｏｌ—ｓｉＲＮＡ组成的］，采用一种亲脂的锚（胆固醇）对ｓｉＲＮＡ进行化学修饰。得到的两亲性Ｃｈ０１．ｓｉＲＮＡ更容易包载入重组高密度脂蛋白［３３１４．２．２

ＨＤＬ作为小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ

ＲＮＡ干扰（ＲＮＡ

ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ

ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）载体

ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，

ＲＮＡｉ）是双链ＲＮＡ介导的转录后基因沉默过程，是一种高效、高特异性的抑制基因表达的新途径，但安全并有效地递送治疗性ｓｉＲＮＡ仍是阻碍ＲＮＡｉ

技术临床应用的最大障碍ｐ１｜。Ｗｏｌｆｒｕｍ掣圳以天

然ＨＤＬ为载体介导ｓｉＲＮＡ进行体内基因沉默，结果显示其可将ｓｉＲＮＡ递送到ＳＲ－ＢＩ受体高表达的组织器官。本实验室的丁杨等旧１将胆固醇修饰的ｓｉＲＮＡ（Ｃｈｏｌ—ｓｉＲＮＡ）包载入ｒＨＤＬ，形成ｒＨＤＬ／Ｃｈｏｌ－ｓｉＲＮＡ纳米粒（图１）。体内外研究结果表明，该纳米粒包封率高，具有理想的粒径和血清稳定

ＨＤＬ作为ＤＮＡ载体ＤＮＡ在体液中呈负

电性，与带负电荷的细胞膜产生静电斥力而不易进入细胞，同时ＤＮＡ的生物稳定性不佳，易受各种酶的降解，因而单独使用ＤＮＡ进行基因治疗的效果很差。在利用ＤＮＡ进行基因治疗时，ＤＮＡ在载体的帮助下导人靶细胞而达到治疗目的。ＭｃＭａｈｏｎＬ３６ｊ等将ＤＮＡ进行胆固醇修饰形成胆固醇化ＤＮＡ

第１期

王若宁等：脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

（Ｃｈｏｌ—ＤＮＡ），利用Ａｕ纳米粒子重组ＨＤＬ（ｒＨＤＬＡｕＮＰｓ）作为其载体。研究表明，该载体可吸附Ｃｈｏｌ—ＤＮＡ，制备得Ｃｈｏｌ—ＤＮＡ—ｒＨＤＬＡｕＮＰｓ复合物。进一步研究发现，该复合物包封率高，具有理想的粒径和血清稳定性，可将Ｃｈ０１．ＤＮＡ高效转运至肿瘤细胞，有效调节靶基因的表达，抑制肿瘤生长。

４．３

ＨＤＬ作为药物载体的其他应用

ＨＤＬ也可作为斑块显影剂（如Ｇｄ、Ｐ２ｆＡ２）的

载体。ＨＤＬ与巨噬细胞的相互作用使其携带显影剂进入斑块内，可进行动脉粥样硬化的无创诊断和治疗监测口７｜。研究人员使用氧化亚铁（ＦｅＯ）作为脂蛋白的核心模板，成功地制备了ＦｅＯ—ｒＨＤＬ纳米粒，该纳米粒可用做动脉粥样硬化血管的ＭＲＩ成像。３８Ｉ。Ｃｈａｏ等［３引制备了包载有新型菌绿素类似物（Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ）的ｒＨＤＬ纳米粒（ｒＨＤＬ．Ｂｃｈ．１ＢＯＡ），即Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ载人ｒＨＤＬ形成近红外荧光探针，实现特定恶性肿瘤的近红外荧光成像，且ｒＨＤＬ介导

光敏剂Ｂｃｈｌ—ＢＯＡ对前列腺癌进行ＰＤＴ治疗也显

示出极大的潜力。对ＨＤＬ进行化学修饰

（ＥＦＲ［加］、ＲＧＤ［４¨和叶酸Ｈ２３）以赋予其新的识别标

志可以增加ＨＤＬ药物载体的靶向性。

５结语

脂蛋白本身无毒且具有可生物降解性，对疏水性或亲水性药物都可实现良好的载药效果。脂蛋白纳米载体有着较长的发展历程，可用来运载多种类型的药物，包括化疗药物、基因治疗药物、光敏剂、荧光探针、ＭＲ探针、ＣＴ探针以及放射性示踪剂等，不仅可用于肿瘤等疾病的早期诊断，还可用于一些疾病的治疗，因此基于脂蛋白的纳米药物传输系统具有巨大的发展潜力及应用前景。这主要是基于脂蛋白作为纳米药物载体的独特优势：①脂蛋白是血浆天然成分，具有相对较长的半衰期；②脂蛋白颗粒粒径在纳米级范围，易从血管内扩散至血管外；③脂蛋白可通过受体介导被细胞特异性识别并内吞，靶向性高；④脂蛋白的大容量脂质核可作为脂溶性药物储存的场所，可有效避免所载药物被血浆中成分相互作用而分解破坏；⑤脂蛋白是内源性物质，可完全被生物降解，不会引发免疫反应，能避免被网状内皮系统识别和消除，克服药物水溶性和耐受性差、不良反应大的缺陷。研究证明天然脂蛋白和脂蛋白．药物复合物具有相似的理化性质

及生物学特性…，这对于基于脂蛋白的纳米药物传输系统是非常重要的。然而，脂蛋白重组组分的大规模制备和生物安全性问题使脂蛋白作为药物载体的临床应用受到限制，且基于脂蛋白的纳米药物传输系统的研究主要集中在ＬＤＬ和ＨＤＬ。相信随着分子生物学重组技术的发展，基于脂蛋白的纳米药物传输系统将显示出更为广阔的发展前景，得到更为广泛的应用，为新型药物递送系统的研究提供新方法与新思路。

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脂蛋白纳米药物传输系统研究进展

作者：作者单位：

王若宁，刘聪燕，周建平，陈键，王伟， WANG Ruoning， LIU Congyan， ZHOU Jianping， CHEN Jian ， WANG Wei

王若宁,刘聪燕,周建平,王伟,WANG Ruoning,LIU Congyan,ZHOU Jianping,WANG Wei(中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室,南京210009;中国药科大学药剂学教研室,南京210009)，陈键,CHEN Jian(复旦大学药学院智能化递药教育部重点实验室,上海,201203)中国药科大学学报

Journal of China Pharmaceutical University2014,45(1)

刊名：英文刊名：年，卷(期)：

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引用本文格式：王若宁. 刘聪燕. 周建平. 陈键. 王伟. WANG Ruoning. LIU Congyan. ZHOU Jianping. CHEN Jian. WANG Wei 脂蛋白纳米药物传输系统研究进展[期刊论文]-中国药科大学学报 2014(1)