医学遗传学（第三版）思考题答案
（部分名解是按照课堂老师整理的）
§绪论
1、 什么是医学遗传学？
医学遗传学（Medical genetics）即应用人类遗传学的理论方法研究遗传病从亲代传递到子代的特点规律、起源发生、病理机制、病变过程及临床关系（诊断、治疗、预防）的一门综合性学科。
2、 什么是遗传病？包括哪些类型？有何特点？
遗传病（genetic disorder）：遗传物质改变而引起的疾病。
类型：①单基因病：由单基因突变所致。（包括AD 、AR 、X-D 、X-R 、Y 连锁）
②多基因病：有一定家族史，多对等位基因及环境因素共同作用
③染色体病：染色体结构或数目异常所引起的一类疾病。
④体细胞遗传病：体细胞遗传病只在特定的细胞中发生，体细胞的基因突变是此类疾病发病的基础。
⑤线粒体遗传病：由线粒体DNA 缺陷所引起的疾病。 遗传病特点：①传播方式：垂直传播，一般不延伸至无亲缘关系的个体。
②数量分布：患者在亲祖代和子代中以一定数量比例出现。
③先天性*
④家族性*
3、 如何理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系？
遗传病往往具有先天性的特点，但并不是所有的遗传病都表现先天性，如Huntington 舞蹈病是AD 遗传病但后天发病；而且先天性的疾病也不全是遗传病，如孕妇风疹病毒感染导致胎儿先天性心脏病。
遗传病往往有家族性的特点，但有家族性特点的疾病并不全是遗传病，如同一家族饮食缺乏维生素A 而出现夜盲家族性聚集；有些遗传病也不表现家族性，如AR 遗传病（白化病等）。
§人类基因和基因组
1、 名解：
◆基因（gene ）：是具有遗传效应的DNA 片段，决定细胞内RNA 和蛋白质等的合成，从而决定生物的遗传性状。它是细胞内遗传物质的结构和功能单位，以脱氧核苷酸（DNA ）形式存在于染色体上。
◆基因组（genome ）：细胞或生物体内一套完整的单倍体遗传物质的总和称为基因组，包括核基因组和线粒体基因组。
◆基因家族（gene family ）：来源于同一个祖先，由一个基因通过基因重复多拷贝而成的基因簇，在结构和功能上具有明显相似性，编码相似的蛋白质产物。
◆假基因（pseudogene ）：是一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入等使这一基因失去活性，成为无功能基因。
◆断裂基因（split gene ）：也称割裂基因，是真核生物的结构基因，由编码序列（外显子）
和非编码序列（内含子）相间排列而成。
◆密码子（coden ）：在DNA 脱氧核苷酸长链上三个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息具体表现形式，又称三联体密码/遗传密码/密码子。
◆RNA 编辑（RNA editing ）：是导致形成的mRNA 分子在编码区的核苷酸序列不同于它的模板DNA 的过程，与真核生物mRNA 前体的修饰（加帽/加尾/剪接）不同，后者不改变DNA 编码序列。
2、 人类基因组中的功能序列分哪几类？
人类基因组中的功能序列可分为四类：单一基因、基因家族、假基因、串联重复基因（序列）
3、 什么是断裂基因？有何特点？
真核生物的结构基因是断裂基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）相间排列而成。
特点：（1）断裂基因中内含子和外显子的关系不是固定不变的，由于mRNA 剪接加工方式不同导致同一个基因转录产生不同的mRNA 链。 （2）每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游都有一段不被转录的序列，称为侧翼序列（包含启动子、增强子、终止子）。 （3）断裂基因结构中外显子-内含子的接头区是高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头，遵循GTAG 法则，即内含子以GT 起始以AG 结尾。
4、 遗传密码的特点是什么？
① 遗传密码的通用性 ②遗传密码的简并性 ③起始密码（AUG 甲硫氨酸） 终止密码
（UAA,UAG,UGA ）不编码氨基酸
【附】生化课本上遗传密码特点：a. 方向性 b. 连续性 c. 简并性 d. 通用性 e. 摆动性
5、 DNA 复制的特点是什么？
①互补性（按照碱基互补配对原则） ②半保留性 ③反向平行性（子链与亲链反向平行）④不对称性（一条链连续复制，一条链不连续复制） ⑤不连续性 （多起点复制）
【附】生化课本上DNA 复制特点：a. 半保留复制 b. 半不连续复制 c. 双向复制
6、 人类基因组计划任务是什么？或者说结构基因组学主要包括哪四张图？
人类基因组计划（HGP ）的基本任务是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。
7、 DNA 的三代遗传标记是什么？
第一代 RFLP 限制性-片段-长度-多态性 （restriction fragment length polymorphism） 第二代 STR 短-串联-重复
第三代 SNP 单-核苷酸-多态性 〈两个标志之间的平均距离为0.7cm 〉
8、 谈谈你对人类基因组计划的理解。
HGP 是美国科学家1985年率先提出、1990年实施的、旨在阐明人类基因组DNA 3.2x10 bp 序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面的认识自我的一项宏伟的科学工程。
Objective and task in HGP：测定组成人类基因组的全部DNA 序列，从而为阐明人类
9
所有基因的结构与功能，解码人类生命奥秘奠基；构建人类基因组遗传图，物理图，转录图和序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。
§基因突变
1、 名解：
◆基因突变（gene mutation）：DNA 分子中核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码发生相应改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，以致引起表型改变。
◆复等位基因（multiple alleles）：指一个基因座位上在群体中有三个或三个以上不同形式的等位基因，而每个个体只有其中任何两个。它们决定一类相对性状，来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。
◆碱基替换（base ssubstitution ）：是DNA 分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式，具体包括转换和颠换两种形式。
◆移码突变（frame-shift mutation ）：是一种由于基因组DNA 多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致插入或缺失点之后部分的或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。
◆动态突变（dynamic mutation）：串联重复的三核苷酸序列随世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式，引起三核苷酸重复扩增病（TREDS ）
2、 基因突变的诱发因素有哪些？
（1）物理因素：紫外线；电离和电磁辐射
（2）化学因素：羟胺类；亚硝酸类化合物；碱基类似物；芳香族化合物；烷化剂类物质
（3）生物因素：病毒；细菌和真菌
3、 基因突变有哪些特性？
① 多向性（产生复等位基因） ②重复性 ③随机性 ④稀有性 ⑤可逆性（正向突变；
回复突变） ⑥有害性（生殖细胞受精卵突变—人类遗传病；体细胞突变—肿瘤）
4、 基因突变的类型有哪些？
5、 碱基替换的效应是什么？
（1）若碱基替换发生在编码区：
① 同义突变 ②无义突变（突变为终止密码，肽链合成提前终止） ③错义突变 ④终止密码突变（终止密码突变为有功能的氨基酸密码子，肽链非正常延长）
（2）若碱基替换发生在非编码区：
会发生调控序列改变或。。。
6、 举例说明什么是动态突变？
动态突变是串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。 例如，在表现为性连锁隐性遗传特征的脆性X 染色体综合征患者中，其X 染色体q27.3处存在有不稳定的易断裂脆性部位，利用限制性内切酶Ps t Ⅰ进行X 染色体切割，可得到包括该脆性部位在内的限制性酶切片段。经序列分析表明，患者这一限制性酶切片段中存在的（CGG ）n 重复拷贝数可达60～200个，而在正常人仅6～60个，但（CGG ）n 两侧的侧翼序列与正常人几乎无差异。
§单基因病的遗传
1. 名解：
◆单基因遗传病（monogenic disease;single-gene disorder）：简称单基因病，由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，遵循孟德尔遗传定律，也称孟德尔遗传病。
◆等位基因（alleles ）：是指在一对同源染色体某一座位上所具有的不同形式的基因，它们影响着一对相对性状的形成。
◆系谱（pedigree ）：是从先证者或索引病例开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按照一定方式绘制而成的图解。
◆系谱分析（pedigree analysis ）：研究人类性状的遗传规律不能采用杂交试验的方法，只能对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代中的分离或传递方式，这种方法称为系谱分析。
◆先证者（proband ）：是指该家族中第一个就诊或被发现的患病成员。
◆亲缘系数（coefficient of relationship）：有共同祖先的两个个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。
◆近亲结婚（consanguineous mating）：近亲是指在3～4代以内有共同祖先的个体间的婚配。 ◆携带者（carrier ）：狭义而言，携带者指表型正常而带有致病基因的杂合子；广义而言，携带者指表型正常而带有致病基因或异常染色体的个体。
◆半合子（hemizygote ）：男性只有一条X 染色体，其X 染色体上的基因不是成对存在的，在Y 染色体上缺少相对应的等位基因，故称半合子。
◆交叉遗传（criss-cross inheritance）：男性的X 染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
◆不完全显性（incomplete dominance）：也称半显性遗传，是指杂合子（Aa ）的表型介于显性纯合子（AA ）和隐性纯合子（aa ）表型之间的一种遗传方式。
◆共显性（codominance ）：是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。
◆不规则显性（irregular dominance）：是指杂合子（Aa ）的显性基因在一些个体中表现出来，即表达出相应的显性性状，在另一些个体中却表现为隐性，即不表达出相应的性状。
◆外显率（peneteance ）：在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分率。
◆表现度（expressivity ）：在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。
【注】外显率阐明了基因表达与否，是“质”的问题，为群体概念；表现度说明的是在基因表达前提下表现程度如何，是个“量”的问题，为个体概念。
◆基因的多效性（pleiotropy ）：是指一个基因可以决定或影响多个性状。
◆遗传异质性（genetic heterogeneity）：指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起，分为基因座异质性（同一病由不同基因座基因突变引起）和等位基因异质性（同一病由同一基因座的不同突变引起）
◆遗传印记（genetic imprinting）：是指一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，这种现象也称为基因组印记（genomic imprinting）或亲代印记（parental imprinting ）。
2、会根据描述绘制系谱图。
3、掌握各种单基因遗传病的系谱特点。
（一）AD[常显]遗传病系谱特点
①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。 ② 患者双亲中必有一个为患者，致病基因由患者的亲代传来，此时患者的同胞有1/2
患病可能；双亲无病时，子代一般不会患病。
③ 患者的子代有1/2的发病可能
④ 系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。
（二）AR[常隐]遗传病系谱特点
①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。
②患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。
③患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但都是携带者。
④ 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递的现象，有时在整个系谱中
甚至只有先证者一个患者。
（三）X-D 遗传病系谱特点
①人群中女性患者数目多于男性患者，在罕见的XD 遗传病中，女性患者为男性患者的两倍，但病情较轻。
②患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变。
③由于交叉遗传，男性患者的女儿全为患者，儿子全正常；女性杂合子患者各有50%的可能性发病。
④系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD 一致。
（四）X-R 遗传病系谱特点
①人群中男性患者远多于女性患者，在一些罕见XR 中，往往只看到男性患者。
②双亲无病时，儿子有1/2的患病可能，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来
的；若母亲不是携带者，则为新生突变。
③由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙也可能为患者；患者
外祖父也可能患病。
④系谱中常看到几代经过女性携带者传递，男性发病的现象；如果存在女性患者，其父
一定为患者，其母为携带者。
（五）Y 连锁遗传病系谱特点
患者均为男性。
4、 会计算各种单基因病的各种婚配类型的再发风险。
6、 一对夫妇都不聋哑，婚后生出一个先天聋哑的女儿，这是什么原因？如果再次生育，还
能生出先天聋哑儿来吗？风险有多大？∥如这个聋哑女儿长大成人后与另一个先天聋哑男性结婚，生出一个孩子却不聋哑，这又是什么原因？∥如果再次生育，还能生出先天性聋哑儿来吗？风险有多大？
①说明这对夫妇都为杂合子 Aa×Aa 能 概率为1/4
②说明该病不是AR 。由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致，即一个亲代的基因
型为AAbb ，另一个亲代为aaBB ，两个亲代都是某一基因座的纯合子患者，但子女基因型为AaBb ，两个基因座均为杂合子，故正常。
③AAbb ×aaBB →AaBb 两个基因座均为杂合子，故不能生出先天性聋哑儿，风险为0
7、 苯丙酮尿症（PKU ）在我国人群中发病率为1/16900，一个人的弟弟患苯丙酮尿症，这
个人如果和他姨表妹结婚，所生子女患苯丙酮尿症风险如何？如果他进行非近亲婚配，所生子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？
① 此人弟弟患病，说明弟弟基因型为aa ，双亲为Aa ×Aa ，而此人表型正常，则为Aa
的概率为2/3。而母亲与亲姐妹的女儿为二级亲属，故此人姨表妹为Aa 的可能为1/4，故患病风险为2/3Aa×1/4Aa×1/4=1/24
22② 非近亲结婚（p+q）=1,即（A+a）=1。
2群体发病率为1/16900，即a =16900，则a=√16900=1/130 A=129/130
群体中Aa=2pq=2×129/130×1/130=129/8450
故子代患病风险为2/3Aa×129/8450Aa×1/4=129/50700
【注】若题目中同时给出了人群发病率和群体中携带者概率则首选使用携带者概率。 例如此题，若题目为“人群发病率1/16900，人群中携带者概率为1/65，……”
则计算非近亲结婚后代发病风险：2/3Aa×1/65Aa×1/4=1/390
←绘制出①系谱图
§多基因病的遗传
1、名解：
◆多基因遗传病（polygenic disorders ）：由两对及两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病，不符合孟德尔遗传定律，患病率高，微效基因共显且有累加效应。
◆质量性状（qualitative trait）：单基因遗传性状的变异在群体中不连续分布，基因型和表型之间的对应关系明确，可以分为具有和不具有该表型（性状）的2~3群，故单基因遗传的性状也称质量性状。
◆数量性状（quantitative trait）：多基因遗传性状的变异在群体中连续分布，只有一个峰值，不同个体之间只有量的差异，邻近的两个个体间差异很小，因此这类性状称为数量性状。 ◆易患性（liability ）：在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性称为易患性。易感性+环境因素=易患性
阈值（threshold ）：由易患性导致的多基因遗传病发病的最低限度称为发病阈值。
◆遗传率（heritability ）：在多基因遗传病中，易患性受遗传因素和环境因素双重影响，其中遗传基础所起的作用程度称为遗传率。也即在多基因疾病形成过程中遗传因素的贡献大小。
2、多基因遗传病有何特点？在估计多基因遗传病的发病风险时，应考虑哪些情况？ 特点：①常见病和常见先天畸形发病率高
②有家族聚集倾向
③有种族、民族差异
④近亲结婚使后代发病风险提高，但不如AR 明显
⑤发病率与亲属级别有关，一级亲属有相同的患病风险，其他亲属随亲缘关系疏远发
病风险迅速降低。
考虑情况：⑴患病率与亲属级别有关
⑵患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
⑶患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关
⑷群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关*
§线粒体疾病的遗传
1、名解：
◆母系遗传（maternal inheritance）：人体受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞，母亲把mtDNA 传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA 传给下一代，这种传递方式被称为母系遗传。
◆遗传瓶颈（genetic bottleneck ）：卵母细胞中的线粒体数量从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。
◆纯质（homoplasmy ）：一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变型序列。
◆杂质（heteroplasmy ）：一个细胞或组织内同时存在野生型mtDNA 和突变型mtDNA 。 ◆阈值效应（threshold effect）：某组织器官中，当突变mtDNA 达到一定比例是才会有受损表型出现，把能破坏能量代谢、引起特定组织障碍的最低mtDNA 分子量称为阈值。
2、mtDNA 的结构特点
3、mtDNA 的遗传学特征
4、mtDNA 的常见突变类型
§人类染色体、染色体畸变、染色体病
1、名解：
◆Barr 小体：正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深、大小约为1μm 的椭圆形小体，为两条X 染色体中一条X 染色体失活后呈异固缩状态形成的，即X 染色质，属兼性异染色质，也称X 小体/Barr小体。男性没有X 染色质。
◆染色体病（chromosomal disorder）：染色体结构或数目异常引起的一类疾病。
◆核型（karyotype ）：一个体细胞中全部染色体，按照大小、形态特征顺序排列构成的图像。
核型分析（karyotype analysis）：将待测细胞的染色体按相应生物固有的染色体形态、特征和规定，进行配对、编号和分组的分析过程。
◆同源染色体（homologous chromosome）：形态结构、大小和着丝粒位置基本相同，遗传信息相似的两条染色体，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子，在减数分裂时可联会配对，称为同源染色体。
◆染色体畸变（chromosome aberation）：是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，包括数目异常和结构畸变。
◆整倍体（euploid ）：染色体数目是单倍体的整数倍。
◆非整倍体：一个体细胞中染色体数目增加或减少了一条或数条。
◆超二倍体（hyperdiploid ）：当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体。 ◆亚二倍体（hypodiploid ）：当体细胞中染色体数目少了一条或数条时，称为亚二倍体。 ◆单体型（monosomy ）：在亚二倍体中，缺少某序号的一条染色体，称该号的单体型。 ◆三体型（trisomy ）：在超二倍体中，增加一条某序号的染色体，称该号的三体型。 ◆嵌合体（mosaic ）：同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体。
◆平衡易位（balanced translocation）：两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称平衡易位。
◆罗伯逊易位（Robertsonian translocation ）：又称着丝粒融合（centric fusion ），是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式，包括同源罗伯逊易位和异源罗伯逊易位。两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体，两个短臂构成的小染色体在第二次分裂时丢失，由于丢失的小染色体几乎都是异染色质，长臂构成的衍生染色体上几乎包含两条染色体上全部基因，所以罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，但在形成配子时出现异常造成流产或先天畸形。
2、试述整倍体异常产生的机制。
4、染色体结构畸变的基础是什么？有哪些常见的结构畸变类型？
基础：染色体的断裂及断裂片段的重接。
类型：⑴缺失：染色体片段丢失→该片段基因也丢失。包括末端缺失和中间缺失。
⑵重复：一条染色体上某片段增加。[原因：a. 同源染色体间不等交换 b.姐妹染色单
体间不等交换 c.染色体片段插入]
⑶倒位：一条染色体两次断裂后，两断点间片段旋转180°后重接。包括臂内倒位和
臂间倒位。
位﹞、罗伯逊易位、插入易位。
5、为什么说倒位携带者、平衡易位携带者是习惯性流产的根源？
倒位携带者：减数分裂时，有的基因重复有的缺失，只有带有两条完整基因的染色体的配子才可产生存活的后代。
易位携带者：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，易位染色体配对形成四射体，因为缺少了未易位前正常的染色体，在与正常配子受精后所形成的合子中大部分为单体或部分单体，三体或部分三体，导致流产。
8、21三体型、嵌合型、易位型先天愚型的发生原因各是什么？
(1)21三体型（游离型）
核型：47，XX(XY)，+21
21三体产生的最主要原因是卵子在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子受精所致。[21三体形成与母亲年龄增高（35岁以上）和年龄过小（20岁以下）有关。目前报道与父亲年长也有关。]
(2)嵌合型
核型：46，XX(XY)/47，XX （XY ），+21
该型产生的原因为正常的受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中，第21号染色体发生不
分离所致。
(3)易位型
由于第21号染色体与D 组或G 组染色体发生罗伯逊易位。
易位型21三体发生原因，有的是新发生的结构畸变，有的是亲代是平衡易位携带者遗
传所致。
9、Turner 综合征、Klinefelter 综合征的发病原因。
Turner 综合征也称女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，为性染色
体病，其典型核型为45，X 。染色体丢失是此核型产生的原因。丢失主要发生在父方生殖细胞形成过程中，其次发生在合子后卵裂早期。典型患者以性发育幼稚、身材矮小、肘外翻为特征。对于Klinefelter 综合征的发病机制，许多学者认为主要由于母体卵子形成过程中发生XX 不分离，形成24，XX 配子，再与Y 精子受精所致。
10、如果一个女性的核型是45，XX ，-21，-21，+t（21；21）（p11；q11）。试问她的表型应该是怎样的？为什么？如果她与正常男性结婚，他们能否生育正常的孩子？为什么？应该怎样进行生育指导？
该女性表型正常。因为她是罗伯逊易位携带者，罗伯逊易位是两个近端着丝粒染色体
在着丝粒部位发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体，两个短臂构成的小染色体在第二次分裂时丢失，由于丢失的小染色体几乎都是异染色质，长臂构成的衍生染色体上几乎包含两条染色体上全部基因，所以罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常。
不能生育正常孩子。因为后代只有两种核型，一种为21单体→流产，另一种为46，
XX(XY)，-21，+t(21q21q)，即21三体综合征（先天愚型儿）。
生育指导：不建议生育，可以考虑领养。
11、一对表型正常的夫妻结婚六年，妊娠6次，自然流产3胎，生育了三个孩子，其中长女、长子表型正常，但长女是45条染色体，长子是46条染色体。次女是先天愚型儿，妻子的核型为45，XX ，-14，-21，+t(14；21)(p11；q11) ，丈夫核型是46，XY 。为什么妻子是45条染色体表型还是正常？为什么一对正常夫妻生育出一个先天愚型儿？试用遗传原理解释这些现象，并分析一下他们三个孩子和流产的三胎可能的染色体组成。
表型正常原因同上题（罗伯逊易位携带者……）
12、为什么21-21平衡易位携带者不应生育？
如果父母之一是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2
核型为46，-21，+t(21q21q)，因此活婴将100％为21/21易位型先天愚型患儿。所以21/21平衡易位携带者不应生育。
§单基因遗传病
1、名解：
分子病（molecular disease）：是由遗传性或获得性基因突变使蛋白质（非酶）分子结构或数
量异常引起的疾病。
血红蛋白病（hemoglobinopathy ）：血红蛋白分子异常而引起的疾病。包括结构和数量异常。 先天性代谢病（inborn errors of metabolism）：也称遗传性酶病，指由于基因突变而造成的酶蛋白分子结构或数量异常所引起的疾病。
地中海贫血（thalassemia ）：由于珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白链合成量降低或缺失造成α链和非α链不均衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。
异常血红蛋白：血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常。
2、血红蛋白病发生的分子机制
习惯上将血红蛋白病分为血红蛋白病和地中海贫血两类，它们发生的分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。其中①血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能。②地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。
珠蛋白基因突变类型有：①碱基替换（错义突变、无义突变、终止密码子突变）
②移码突变
③密码子的缺失和嵌入
④基因缺失
⑤融合基因
3、说明地中海贫血的发生机制及其特点
4、以镰形细胞贫血症为例，简述分子病的发病
镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 突变为GTG （A →T ），使其编码的β珠蛋白N 端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS 。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS 聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
5、举例说明先天性代谢病的发病机制
①代谢终产物缺乏（白化病：酪氨酸酶基因突变导致酪氨酸酶缺乏，人体黑素细胞无法将酪氨酸合成黑色素而白化）
②代谢中间产物积累（尿黑酸尿症：尿黑酸氧化酶基因缺乏导致尿黑酸氧化酶缺乏，尿黑酸从尿液排出，曝光后变为黑色 半乳糖血症：GPUT 基因缺陷导致GPUT 缺乏，半乳糖在血中积累）
③代谢底物积累（糖原贮积症：G-6-P 酶基因突变使G-6-P 酶缺陷导致糖原贮积症 粘多糖贮积症：溶酶体水解酶缺陷使溶酶体水解酶缺乏，导致粘多糖贮积症）
④旁路代谢开放（苯丙酮尿症PKU ：苯丙氨酸羟化酶PAH 缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸而转变为苯丙酮酸在体内积累）
⑤反馈抑制减弱（自毁容貌综合征：HGPRT 缺乏，反馈调控失调造成自毁容貌综合征） ⑥酶活性增高（痛风：基因突变使酶活性异常增高，酶促反应产物增加）
§肿瘤
1、名解：
原癌基因（）：
癌基因（）：
肿瘤抑制基因（）：
2、什么是原癌基因？种类有哪些？如何被激活？
3、原癌基因与抑癌基因比较
4、KnusaonHypothesis 二次突变学说
5、恶性肿瘤发生的多步骤损伤学说
医学遗传学（第三版）思考题答案
（部分名解是按照课堂老师整理的）
§绪论
1、 什么是医学遗传学？
医学遗传学（Medical genetics）即应用人类遗传学的理论方法研究遗传病从亲代传递到子代的特点规律、起源发生、病理机制、病变过程及临床关系（诊断、治疗、预防）的一门综合性学科。
2、 什么是遗传病？包括哪些类型？有何特点？
遗传病（genetic disorder）：遗传物质改变而引起的疾病。
类型：①单基因病：由单基因突变所致。（包括AD 、AR 、X-D 、X-R 、Y 连锁）
②多基因病：有一定家族史，多对等位基因及环境因素共同作用
③染色体病：染色体结构或数目异常所引起的一类疾病。
④体细胞遗传病：体细胞遗传病只在特定的细胞中发生，体细胞的基因突变是此类疾病发病的基础。
⑤线粒体遗传病：由线粒体DNA 缺陷所引起的疾病。 遗传病特点：①传播方式：垂直传播，一般不延伸至无亲缘关系的个体。
②数量分布：患者在亲祖代和子代中以一定数量比例出现。
③先天性*
④家族性*
3、 如何理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系？
遗传病往往具有先天性的特点，但并不是所有的遗传病都表现先天性，如Huntington 舞蹈病是AD 遗传病但后天发病；而且先天性的疾病也不全是遗传病，如孕妇风疹病毒感染导致胎儿先天性心脏病。
遗传病往往有家族性的特点，但有家族性特点的疾病并不全是遗传病，如同一家族饮食缺乏维生素A 而出现夜盲家族性聚集；有些遗传病也不表现家族性，如AR 遗传病（白化病等）。
§人类基因和基因组
1、 名解：
◆基因（gene ）：是具有遗传效应的DNA 片段，决定细胞内RNA 和蛋白质等的合成，从而决定生物的遗传性状。它是细胞内遗传物质的结构和功能单位，以脱氧核苷酸（DNA ）形式存在于染色体上。
◆基因组（genome ）：细胞或生物体内一套完整的单倍体遗传物质的总和称为基因组，包括核基因组和线粒体基因组。
◆基因家族（gene family ）：来源于同一个祖先，由一个基因通过基因重复多拷贝而成的基因簇，在结构和功能上具有明显相似性，编码相似的蛋白质产物。
◆假基因（pseudogene ）：是一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入等使这一基因失去活性，成为无功能基因。
◆断裂基因（split gene ）：也称割裂基因，是真核生物的结构基因，由编码序列（外显子）
和非编码序列（内含子）相间排列而成。
◆密码子（coden ）：在DNA 脱氧核苷酸长链上三个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息具体表现形式，又称三联体密码/遗传密码/密码子。
◆RNA 编辑（RNA editing ）：是导致形成的mRNA 分子在编码区的核苷酸序列不同于它的模板DNA 的过程，与真核生物mRNA 前体的修饰（加帽/加尾/剪接）不同，后者不改变DNA 编码序列。
2、 人类基因组中的功能序列分哪几类？
人类基因组中的功能序列可分为四类：单一基因、基因家族、假基因、串联重复基因（序列）
3、 什么是断裂基因？有何特点？
真核生物的结构基因是断裂基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）相间排列而成。
特点：（1）断裂基因中内含子和外显子的关系不是固定不变的，由于mRNA 剪接加工方式不同导致同一个基因转录产生不同的mRNA 链。 （2）每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游都有一段不被转录的序列，称为侧翼序列（包含启动子、增强子、终止子）。 （3）断裂基因结构中外显子-内含子的接头区是高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头，遵循GTAG 法则，即内含子以GT 起始以AG 结尾。
4、 遗传密码的特点是什么？
① 遗传密码的通用性 ②遗传密码的简并性 ③起始密码（AUG 甲硫氨酸） 终止密码
（UAA,UAG,UGA ）不编码氨基酸
【附】生化课本上遗传密码特点：a. 方向性 b. 连续性 c. 简并性 d. 通用性 e. 摆动性
5、 DNA 复制的特点是什么？
①互补性（按照碱基互补配对原则） ②半保留性 ③反向平行性（子链与亲链反向平行）④不对称性（一条链连续复制，一条链不连续复制） ⑤不连续性 （多起点复制）
【附】生化课本上DNA 复制特点：a. 半保留复制 b. 半不连续复制 c. 双向复制
6、 人类基因组计划任务是什么？或者说结构基因组学主要包括哪四张图？
人类基因组计划（HGP ）的基本任务是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。
7、 DNA 的三代遗传标记是什么？
第一代 RFLP 限制性-片段-长度-多态性 （restriction fragment length polymorphism） 第二代 STR 短-串联-重复
第三代 SNP 单-核苷酸-多态性 〈两个标志之间的平均距离为0.7cm 〉
8、 谈谈你对人类基因组计划的理解。
HGP 是美国科学家1985年率先提出、1990年实施的、旨在阐明人类基因组DNA 3.2x10 bp 序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面的认识自我的一项宏伟的科学工程。
Objective and task in HGP：测定组成人类基因组的全部DNA 序列，从而为阐明人类
9
所有基因的结构与功能，解码人类生命奥秘奠基；构建人类基因组遗传图，物理图，转录图和序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。
§基因突变
1、 名解：
◆基因突变（gene mutation）：DNA 分子中核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码发生相应改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，以致引起表型改变。
◆复等位基因（multiple alleles）：指一个基因座位上在群体中有三个或三个以上不同形式的等位基因，而每个个体只有其中任何两个。它们决定一类相对性状，来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。
◆碱基替换（base ssubstitution ）：是DNA 分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式，具体包括转换和颠换两种形式。
◆移码突变（frame-shift mutation ）：是一种由于基因组DNA 多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致插入或缺失点之后部分的或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。
◆动态突变（dynamic mutation）：串联重复的三核苷酸序列随世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式，引起三核苷酸重复扩增病（TREDS ）
2、 基因突变的诱发因素有哪些？
（1）物理因素：紫外线；电离和电磁辐射
（2）化学因素：羟胺类；亚硝酸类化合物；碱基类似物；芳香族化合物；烷化剂类物质
（3）生物因素：病毒；细菌和真菌
3、 基因突变有哪些特性？
① 多向性（产生复等位基因） ②重复性 ③随机性 ④稀有性 ⑤可逆性（正向突变；
回复突变） ⑥有害性（生殖细胞受精卵突变—人类遗传病；体细胞突变—肿瘤）
4、 基因突变的类型有哪些？
5、 碱基替换的效应是什么？
（1）若碱基替换发生在编码区：
① 同义突变 ②无义突变（突变为终止密码，肽链合成提前终止） ③错义突变 ④终止密码突变（终止密码突变为有功能的氨基酸密码子，肽链非正常延长）
（2）若碱基替换发生在非编码区：
会发生调控序列改变或。。。
6、 举例说明什么是动态突变？
动态突变是串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。 例如，在表现为性连锁隐性遗传特征的脆性X 染色体综合征患者中，其X 染色体q27.3处存在有不稳定的易断裂脆性部位，利用限制性内切酶Ps t Ⅰ进行X 染色体切割，可得到包括该脆性部位在内的限制性酶切片段。经序列分析表明，患者这一限制性酶切片段中存在的（CGG ）n 重复拷贝数可达60～200个，而在正常人仅6～60个，但（CGG ）n 两侧的侧翼序列与正常人几乎无差异。
§单基因病的遗传
1. 名解：
◆单基因遗传病（monogenic disease;single-gene disorder）：简称单基因病，由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，遵循孟德尔遗传定律，也称孟德尔遗传病。
◆等位基因（alleles ）：是指在一对同源染色体某一座位上所具有的不同形式的基因，它们影响着一对相对性状的形成。
◆系谱（pedigree ）：是从先证者或索引病例开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按照一定方式绘制而成的图解。
◆系谱分析（pedigree analysis ）：研究人类性状的遗传规律不能采用杂交试验的方法，只能对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代中的分离或传递方式，这种方法称为系谱分析。
◆先证者（proband ）：是指该家族中第一个就诊或被发现的患病成员。
◆亲缘系数（coefficient of relationship）：有共同祖先的两个个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。
◆近亲结婚（consanguineous mating）：近亲是指在3～4代以内有共同祖先的个体间的婚配。 ◆携带者（carrier ）：狭义而言，携带者指表型正常而带有致病基因的杂合子；广义而言，携带者指表型正常而带有致病基因或异常染色体的个体。
◆半合子（hemizygote ）：男性只有一条X 染色体，其X 染色体上的基因不是成对存在的，在Y 染色体上缺少相对应的等位基因，故称半合子。
◆交叉遗传（criss-cross inheritance）：男性的X 染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
◆不完全显性（incomplete dominance）：也称半显性遗传，是指杂合子（Aa ）的表型介于显性纯合子（AA ）和隐性纯合子（aa ）表型之间的一种遗传方式。
◆共显性（codominance ）：是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。
◆不规则显性（irregular dominance）：是指杂合子（Aa ）的显性基因在一些个体中表现出来，即表达出相应的显性性状，在另一些个体中却表现为隐性，即不表达出相应的性状。
◆外显率（peneteance ）：在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分率。
◆表现度（expressivity ）：在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。
【注】外显率阐明了基因表达与否，是“质”的问题，为群体概念；表现度说明的是在基因表达前提下表现程度如何，是个“量”的问题，为个体概念。
◆基因的多效性（pleiotropy ）：是指一个基因可以决定或影响多个性状。
◆遗传异质性（genetic heterogeneity）：指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起，分为基因座异质性（同一病由不同基因座基因突变引起）和等位基因异质性（同一病由同一基因座的不同突变引起）
◆遗传印记（genetic imprinting）：是指一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，这种现象也称为基因组印记（genomic imprinting）或亲代印记（parental imprinting ）。
2、会根据描述绘制系谱图。
3、掌握各种单基因遗传病的系谱特点。
（一）AD[常显]遗传病系谱特点
①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。 ② 患者双亲中必有一个为患者，致病基因由患者的亲代传来，此时患者的同胞有1/2
患病可能；双亲无病时，子代一般不会患病。
③ 患者的子代有1/2的发病可能
④ 系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。
（二）AR[常隐]遗传病系谱特点
①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。
②患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。
③患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但都是携带者。
④ 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递的现象，有时在整个系谱中
甚至只有先证者一个患者。
（三）X-D 遗传病系谱特点
①人群中女性患者数目多于男性患者，在罕见的XD 遗传病中，女性患者为男性患者的两倍，但病情较轻。
②患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变。
③由于交叉遗传，男性患者的女儿全为患者，儿子全正常；女性杂合子患者各有50%的可能性发病。
④系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD 一致。
（四）X-R 遗传病系谱特点
①人群中男性患者远多于女性患者，在一些罕见XR 中，往往只看到男性患者。
②双亲无病时，儿子有1/2的患病可能，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来
的；若母亲不是携带者，则为新生突变。
③由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙也可能为患者；患者
外祖父也可能患病。
④系谱中常看到几代经过女性携带者传递，男性发病的现象；如果存在女性患者，其父
一定为患者，其母为携带者。
（五）Y 连锁遗传病系谱特点
患者均为男性。
4、 会计算各种单基因病的各种婚配类型的再发风险。
6、 一对夫妇都不聋哑，婚后生出一个先天聋哑的女儿，这是什么原因？如果再次生育，还
能生出先天聋哑儿来吗？风险有多大？∥如这个聋哑女儿长大成人后与另一个先天聋哑男性结婚，生出一个孩子却不聋哑，这又是什么原因？∥如果再次生育，还能生出先天性聋哑儿来吗？风险有多大？
①说明这对夫妇都为杂合子 Aa×Aa 能 概率为1/4
②说明该病不是AR 。由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致，即一个亲代的基因
型为AAbb ，另一个亲代为aaBB ，两个亲代都是某一基因座的纯合子患者，但子女基因型为AaBb ，两个基因座均为杂合子，故正常。
③AAbb ×aaBB →AaBb 两个基因座均为杂合子，故不能生出先天性聋哑儿，风险为0
7、 苯丙酮尿症（PKU ）在我国人群中发病率为1/16900，一个人的弟弟患苯丙酮尿症，这
个人如果和他姨表妹结婚，所生子女患苯丙酮尿症风险如何？如果他进行非近亲婚配，所生子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？
① 此人弟弟患病，说明弟弟基因型为aa ，双亲为Aa ×Aa ，而此人表型正常，则为Aa
的概率为2/3。而母亲与亲姐妹的女儿为二级亲属，故此人姨表妹为Aa 的可能为1/4，故患病风险为2/3Aa×1/4Aa×1/4=1/24
22② 非近亲结婚（p+q）=1,即（A+a）=1。
2群体发病率为1/16900，即a =16900，则a=√16900=1/130 A=129/130
群体中Aa=2pq=2×129/130×1/130=129/8450
故子代患病风险为2/3Aa×129/8450Aa×1/4=129/50700
【注】若题目中同时给出了人群发病率和群体中携带者概率则首选使用携带者概率。 例如此题，若题目为“人群发病率1/16900，人群中携带者概率为1/65，……”
则计算非近亲结婚后代发病风险：2/3Aa×1/65Aa×1/4=1/390
←绘制出①系谱图
§多基因病的遗传
1、名解：
◆多基因遗传病（polygenic disorders ）：由两对及两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病，不符合孟德尔遗传定律，患病率高，微效基因共显且有累加效应。
◆质量性状（qualitative trait）：单基因遗传性状的变异在群体中不连续分布，基因型和表型之间的对应关系明确，可以分为具有和不具有该表型（性状）的2~3群，故单基因遗传的性状也称质量性状。
◆数量性状（quantitative trait）：多基因遗传性状的变异在群体中连续分布，只有一个峰值，不同个体之间只有量的差异，邻近的两个个体间差异很小，因此这类性状称为数量性状。 ◆易患性（liability ）：在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性称为易患性。易感性+环境因素=易患性
阈值（threshold ）：由易患性导致的多基因遗传病发病的最低限度称为发病阈值。
◆遗传率（heritability ）：在多基因遗传病中，易患性受遗传因素和环境因素双重影响，其中遗传基础所起的作用程度称为遗传率。也即在多基因疾病形成过程中遗传因素的贡献大小。
2、多基因遗传病有何特点？在估计多基因遗传病的发病风险时，应考虑哪些情况？ 特点：①常见病和常见先天畸形发病率高
②有家族聚集倾向
③有种族、民族差异
④近亲结婚使后代发病风险提高，但不如AR 明显
⑤发病率与亲属级别有关，一级亲属有相同的患病风险，其他亲属随亲缘关系疏远发
病风险迅速降低。
考虑情况：⑴患病率与亲属级别有关
⑵患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
⑶患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关
⑷群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关*
§线粒体疾病的遗传
1、名解：
◆母系遗传（maternal inheritance）：人体受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞，母亲把mtDNA 传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA 传给下一代，这种传递方式被称为母系遗传。
◆遗传瓶颈（genetic bottleneck ）：卵母细胞中的线粒体数量从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。
◆纯质（homoplasmy ）：一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变型序列。
◆杂质（heteroplasmy ）：一个细胞或组织内同时存在野生型mtDNA 和突变型mtDNA 。 ◆阈值效应（threshold effect）：某组织器官中，当突变mtDNA 达到一定比例是才会有受损表型出现，把能破坏能量代谢、引起特定组织障碍的最低mtDNA 分子量称为阈值。
2、mtDNA 的结构特点
3、mtDNA 的遗传学特征
4、mtDNA 的常见突变类型
§人类染色体、染色体畸变、染色体病
1、名解：
◆Barr 小体：正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深、大小约为1μm 的椭圆形小体，为两条X 染色体中一条X 染色体失活后呈异固缩状态形成的，即X 染色质，属兼性异染色质，也称X 小体/Barr小体。男性没有X 染色质。
◆染色体病（chromosomal disorder）：染色体结构或数目异常引起的一类疾病。
◆核型（karyotype ）：一个体细胞中全部染色体，按照大小、形态特征顺序排列构成的图像。
核型分析（karyotype analysis）：将待测细胞的染色体按相应生物固有的染色体形态、特征和规定，进行配对、编号和分组的分析过程。
◆同源染色体（homologous chromosome）：形态结构、大小和着丝粒位置基本相同，遗传信息相似的两条染色体，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子，在减数分裂时可联会配对，称为同源染色体。
◆染色体畸变（chromosome aberation）：是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，包括数目异常和结构畸变。
◆整倍体（euploid ）：染色体数目是单倍体的整数倍。
◆非整倍体：一个体细胞中染色体数目增加或减少了一条或数条。
◆超二倍体（hyperdiploid ）：当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体。 ◆亚二倍体（hypodiploid ）：当体细胞中染色体数目少了一条或数条时，称为亚二倍体。 ◆单体型（monosomy ）：在亚二倍体中，缺少某序号的一条染色体，称该号的单体型。 ◆三体型（trisomy ）：在超二倍体中，增加一条某序号的染色体，称该号的三体型。 ◆嵌合体（mosaic ）：同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体。
◆平衡易位（balanced translocation）：两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称平衡易位。
◆罗伯逊易位（Robertsonian translocation ）：又称着丝粒融合（centric fusion ），是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式，包括同源罗伯逊易位和异源罗伯逊易位。两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体，两个短臂构成的小染色体在第二次分裂时丢失，由于丢失的小染色体几乎都是异染色质，长臂构成的衍生染色体上几乎包含两条染色体上全部基因，所以罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，但在形成配子时出现异常造成流产或先天畸形。
2、试述整倍体异常产生的机制。
4、染色体结构畸变的基础是什么？有哪些常见的结构畸变类型？
基础：染色体的断裂及断裂片段的重接。
类型：⑴缺失：染色体片段丢失→该片段基因也丢失。包括末端缺失和中间缺失。
⑵重复：一条染色体上某片段增加。[原因：a. 同源染色体间不等交换 b.姐妹染色单
体间不等交换 c.染色体片段插入]
⑶倒位：一条染色体两次断裂后，两断点间片段旋转180°后重接。包括臂内倒位和
臂间倒位。
位﹞、罗伯逊易位、插入易位。
5、为什么说倒位携带者、平衡易位携带者是习惯性流产的根源？
倒位携带者：减数分裂时，有的基因重复有的缺失，只有带有两条完整基因的染色体的配子才可产生存活的后代。
易位携带者：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，易位染色体配对形成四射体，因为缺少了未易位前正常的染色体，在与正常配子受精后所形成的合子中大部分为单体或部分单体，三体或部分三体，导致流产。
8、21三体型、嵌合型、易位型先天愚型的发生原因各是什么？
(1)21三体型（游离型）
核型：47，XX(XY)，+21
21三体产生的最主要原因是卵子在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子受精所致。[21三体形成与母亲年龄增高（35岁以上）和年龄过小（20岁以下）有关。目前报道与父亲年长也有关。]
(2)嵌合型
核型：46，XX(XY)/47，XX （XY ），+21
该型产生的原因为正常的受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中，第21号染色体发生不
分离所致。
(3)易位型
由于第21号染色体与D 组或G 组染色体发生罗伯逊易位。
易位型21三体发生原因，有的是新发生的结构畸变，有的是亲代是平衡易位携带者遗
传所致。
9、Turner 综合征、Klinefelter 综合征的发病原因。
Turner 综合征也称女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，为性染色
体病，其典型核型为45，X 。染色体丢失是此核型产生的原因。丢失主要发生在父方生殖细胞形成过程中，其次发生在合子后卵裂早期。典型患者以性发育幼稚、身材矮小、肘外翻为特征。对于Klinefelter 综合征的发病机制，许多学者认为主要由于母体卵子形成过程中发生XX 不分离，形成24，XX 配子，再与Y 精子受精所致。
10、如果一个女性的核型是45，XX ，-21，-21，+t（21；21）（p11；q11）。试问她的表型应该是怎样的？为什么？如果她与正常男性结婚，他们能否生育正常的孩子？为什么？应该怎样进行生育指导？
该女性表型正常。因为她是罗伯逊易位携带者，罗伯逊易位是两个近端着丝粒染色体
在着丝粒部位发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体，两个短臂构成的小染色体在第二次分裂时丢失，由于丢失的小染色体几乎都是异染色质，长臂构成的衍生染色体上几乎包含两条染色体上全部基因，所以罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常。
不能生育正常孩子。因为后代只有两种核型，一种为21单体→流产，另一种为46，
XX(XY)，-21，+t(21q21q)，即21三体综合征（先天愚型儿）。
生育指导：不建议生育，可以考虑领养。
11、一对表型正常的夫妻结婚六年，妊娠6次，自然流产3胎，生育了三个孩子，其中长女、长子表型正常，但长女是45条染色体，长子是46条染色体。次女是先天愚型儿，妻子的核型为45，XX ，-14，-21，+t(14；21)(p11；q11) ，丈夫核型是46，XY 。为什么妻子是45条染色体表型还是正常？为什么一对正常夫妻生育出一个先天愚型儿？试用遗传原理解释这些现象，并分析一下他们三个孩子和流产的三胎可能的染色体组成。
表型正常原因同上题（罗伯逊易位携带者……）
12、为什么21-21平衡易位携带者不应生育？
如果父母之一是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2
核型为46，-21，+t(21q21q)，因此活婴将100％为21/21易位型先天愚型患儿。所以21/21平衡易位携带者不应生育。
§单基因遗传病
1、名解：
分子病（molecular disease）：是由遗传性或获得性基因突变使蛋白质（非酶）分子结构或数
量异常引起的疾病。
血红蛋白病（hemoglobinopathy ）：血红蛋白分子异常而引起的疾病。包括结构和数量异常。 先天性代谢病（inborn errors of metabolism）：也称遗传性酶病，指由于基因突变而造成的酶蛋白分子结构或数量异常所引起的疾病。
地中海贫血（thalassemia ）：由于珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白链合成量降低或缺失造成α链和非α链不均衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。
异常血红蛋白：血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常。
2、血红蛋白病发生的分子机制
习惯上将血红蛋白病分为血红蛋白病和地中海贫血两类，它们发生的分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。其中①血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能。②地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。
珠蛋白基因突变类型有：①碱基替换（错义突变、无义突变、终止密码子突变）
②移码突变
③密码子的缺失和嵌入
④基因缺失
⑤融合基因
3、说明地中海贫血的发生机制及其特点
4、以镰形细胞贫血症为例，简述分子病的发病
镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 突变为GTG （A →T ），使其编码的β珠蛋白N 端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS 。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS 聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
5、举例说明先天性代谢病的发病机制
①代谢终产物缺乏（白化病：酪氨酸酶基因突变导致酪氨酸酶缺乏，人体黑素细胞无法将酪氨酸合成黑色素而白化）
②代谢中间产物积累（尿黑酸尿症：尿黑酸氧化酶基因缺乏导致尿黑酸氧化酶缺乏，尿黑酸从尿液排出，曝光后变为黑色 半乳糖血症：GPUT 基因缺陷导致GPUT 缺乏，半乳糖在血中积累）
③代谢底物积累（糖原贮积症：G-6-P 酶基因突变使G-6-P 酶缺陷导致糖原贮积症 粘多糖贮积症：溶酶体水解酶缺陷使溶酶体水解酶缺乏，导致粘多糖贮积症）
④旁路代谢开放（苯丙酮尿症PKU ：苯丙氨酸羟化酶PAH 缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸而转变为苯丙酮酸在体内积累）
⑤反馈抑制减弱（自毁容貌综合征：HGPRT 缺乏，反馈调控失调造成自毁容貌综合征） ⑥酶活性增高（痛风：基因突变使酶活性异常增高，酶促反应产物增加）
§肿瘤
1、名解：
原癌基因（）：
癌基因（）：
肿瘤抑制基因（）：
2、什么是原癌基因？种类有哪些？如何被激活？
3、原癌基因与抑癌基因比较
4、KnusaonHypothesis 二次突变学说
5、恶性肿瘤发生的多步骤损伤学说