药品的质量控制
康奈尔制药研发部主任
第一部分 药品的定义与分类
1.药品的定义
《药品管理法》第一百零二条： 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。
外延 ——包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
2.药品的基本属性: 安全性、有效性、稳定性、可控性
3. 药品的分类原则
药品按照来源、药品性质、药品功能以及作用部位进行分类，其中，按来源分为中药、天然药、化学药品及生物制品；按性质分为新药、特药与普药。其中特药是指是指因药品本身副作用较大由国家实施特殊管理的药品，如精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品和放射性药品；普药是指是指除新药、特药以外的一般性临床用药。按功能分为预防性药品、治疗性药品和诊断性药品。预防性药品是指用于预防某些疾病发生所使用的药品，如各种疫苗等。
治疗性药品是指用于治疗某些疾病所使用的药品，治疗性药品在现阶段是药品的主导部分。诊断性药品是指用于诊断各种疾病而使用的药品，如化验用试剂等。按作用部位可分为外用药、内服药和注射用药。外用药是指皮肤表面用药。内服药是指各种口服药。注射用药是指直接输（注）入人体血液的药品。
第二部分 药品质量控制的阶段
1、生产过程的质量控制－－操作规范（GMP）
2、生产终点的质量控制－－药品的质量标准
3、流通过程的质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)
4、使用时的质量控制
第三部分 药品质量控制的责任主体
1.药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书、各环节严格执行相应规范。 药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。
2.药品质量控制的要素：如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。
第四部分 药品质量控制的科学基础
科学与规范的质量控制研究：药物安全性与有效性研究的基础，为确定可行的生产工艺，并制定相应的操作规范提供试验依据，为制定科学、可行的质量标准提供试验依据。 由此以保证药品生产与上市质量的事前控制。
第五部分 药品质量控制研究的内容和基本原则
1.、药品质量控制研究的内容（化学药为例）
原料药的制备工艺研究，原料药的结构确证的研究，剂型的选择和处方工艺的研究，质量控制的方法学研究，稳定性研究，包材的选择研究，质量标准的建立与修订。
1.1原料药制备工艺的研究—是药物研发的基础
为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药、为质量研究提供详细的信息支持、提供符合工业化生产的制备工艺。
1.2 主要内容
(1) 确定目标化合物
(2) 设计合成路线
(3) 制备目标化合物
(4) 结构确证
(5) 工艺优化
(6) 中试放大研究、工业化生产
1.3核心内容与主要要求
（1）工艺路线的选择
（2）起始原料、试剂、有机溶剂的要求
（3）中间体质量控制的研究
（4）工艺的优化与放大
（5）工艺数据的积累和分析
（6）杂质分析
（7）产品的精制
（8）工艺的综合分析
（9）“三废”处理方案
1.4评价要素：
（1）确定的目标化合物
（2）工艺选择的依据
（3） 不同规模的真实与完整的制备工艺
（4）中间体的质量控制
（5）有机溶剂的使用情况
（6）关键原料和试剂的来源及标准
（7）可能的有机和无机杂质
（8）真实完整系统的数据积累
2、原料药结构确证的研究
2.1目的：
对于首次获得的化合物，明确其结构特征、确认制备工艺研究中所制备的化合物是需要的目标化合物、指导制备工艺研究、为质量研究提供如化学命名、熔点、光学纯度、晶型、结晶水或结晶溶剂等信息或数据；保证不同批次产品结构的一致性。
2.2基本内容：
骨架结构：分子中各原子之间的连接顺序和方式
构型：分子中各原子之间的空间相对位置
结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶剂通过氢键等结合
晶型：分子（或原子）在晶体中的排列方式
2.3评价要素：
使用方法的有效性、数据的完整性和解析的正确性
3、剂型的选择和处方工艺的研究
3.1目的：
提供临床需要的合理的剂型，提供可顺利工业化生产的制备工艺，为质量研究提供可能引入的杂质信息以及分析方法建立时需考虑的诸如辅料的干扰等问题
3.2 主要内容：
选择合理的剂型－－保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性，确定科学的处方－－通过科学的试验设计和有效的指标考察，确定处方，工艺研究－－制备工艺的选择、工艺参数的确定、工艺的验证。
3.3评价要素：
剂型与规格的选择依据处方的设计与选择依据，制备工艺的选择依据，不同规模的真实与完整的制备 ，原料来源与标准，辅料来源与标准 ，真实完整系统的数据积累等
4、质量控制的方法学研究
4.1目的：制订质量标准，指导生产工艺的完善。
4.2研究内容：与质量标准相关的理化性质研究，鉴别研究， 检查研究，
含量（效价）测定研究。
4.3要求：
研究内容的全面性（充分考虑药物的化学特征、剂型特征、工艺过程、标准要素等），方法学研究的科学性与可行性
（1）充分体现方法学研究的规范化过程，包括方法的选择、方法的验证、数据的积累。
（2）充分体现方法学研究的阶段性与系统性的统一。
5、稳定性研究
5.1目的：
通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为制剂处方工艺的选择、药品的包装形式、保存条件和有效期的确定提供依据。
5.2内容：
影响因素试验、加速试验、长期留样试验
5.3特点：
具有整体性和系统性－－与制备工艺、质量研究相互关联
(1) 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法
(2) 结果为处方工艺的选择、质控方法和质量标准建立提供依据
5.4评价要素：
样品的要求，考察项目的设置，处置条件的选择，考察时间点的设置，分析方法的要求，结果的表述与分析。
6、包材的选择研究
6.1目的：
通过包括稳定性研究在内的科学、规范的试验以证实所选的包装材料的科学合理性，从而保证药品的质量。
6.2评价要素：包材选择的依据包材的来源和质量标准
7、质量标准的建立和修订
质量标准的建立和修订是在质量控制方法学研究的基础上，充分考虑药品安全有效性的要求，以及生产、流通和使用环节的影响，确定控制药品质量的项目和限度，制定出合理、可行，并能反映药品特征的质量标准
随着药物研发进程的深入，方法学研究的完善和技术发展的要求，须对药品的质量标准进行修订。
7.1 评价要素：项目设定的针对性和全面性,检测方法的科学和可行性,限度确定的依据及合理性,质量标准的格式和用语,起草说明的规范性等.
（二）、质量控制研究的基本原则-尊重客观规律、具体问题
具体分析
1、药品的质量控制研究贯穿于药物研发、上市与存在过程的始终
药品的质量控制研究的最终目的：药品工业化生产的正常进行和质量可控。 药物研发从立项到上市，质量控制研究始终存在，目的是为生产工艺的可行性和质量标准的科学与适用性进行数据的积累。
2、药物的质量控制研究具有阶段性
临床前质量控制研究、临床期间的质量控制研究及上市后的质量控制研究。
3、药物的质量控制研究具有系统性
3.1质量控制研究过程中各阶段的关联性：如从立项到上市过程中的工艺研究的系统性、稳定性研究的系统性、质量控制方法学研究的系统性（保证样品质量的一致性、方法适用性研究的系统性）等 。
3.2各研究阶段中各研究方面的相互关联性：研究阶段内的结构确证、工艺研究、稳定性研究、包材的选择研究为质量控制方法学研究提供全面的信息。
3.3具体的方法学研究的完整性：具体的方法学研究中方法的选择、建立与验证等。
3.4要求：在研究开始时应全盘考量、总体设计，研究过程中应严格分工、密切交流与分析，研究结束后应综合总结，以归纳各研究结果的科学性和有效性。
4、阶段性与系统性的有机统一
要求质量控制研究要综合考虑，科学设计，要明确不同阶段的研究重点，要明确并分析不同研究阶段间的相互关联、以及相互支持，以体现研究的整体性。
5、充分重视数据的积累
质量控制研究的过程是一个数据积累的过程，数据的积累伴随着质量控制研究的存在而进行
5.1内容：
制备工艺研究的数据积累，质量控制方法学研究的数据积累，稳定性研究的数据积累，产品质量的数据积累
6、研究与评价的统一
研究与评价是对立的统一体，评价是为研究的科学性与规范性服务，研究者自身的主动评价更有利于研究质量的保证，是实现目的的最有效措施，监督部门的评价与监督只是一种事后行为。
第六部分 需要强调并明确的几个问题
药品质量过程控制与终点控制的关系
药品质量标准的个性化
研究、评价与检验间认知的趋同是实现质量控制的保障
1. 过程控制与终点控制的关系
过程控制是根本，终点控制是手段、质量标准在质量控制中的局限性。
2. 质量标准的个性化
特定的生产工艺决定了相应的质量控制方法学研究的内容，由此制订对应的质量标准，生产工艺的任何改变均应分析对相应的质量标准的影响，质量标准的任何修订均应与相应的生产工艺相关联，“注册标准”的引入具有深远与现实的意义。
3. 研究、评价与检验间认知的趋同是实现质量控制的保障
药品的质量控制
康奈尔制药研发部主任
第一部分 药品的定义与分类
1.药品的定义
《药品管理法》第一百零二条： 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。
外延 ——包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
2.药品的基本属性: 安全性、有效性、稳定性、可控性
3. 药品的分类原则
药品按照来源、药品性质、药品功能以及作用部位进行分类，其中，按来源分为中药、天然药、化学药品及生物制品；按性质分为新药、特药与普药。其中特药是指是指因药品本身副作用较大由国家实施特殊管理的药品，如精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品和放射性药品；普药是指是指除新药、特药以外的一般性临床用药。按功能分为预防性药品、治疗性药品和诊断性药品。预防性药品是指用于预防某些疾病发生所使用的药品，如各种疫苗等。
治疗性药品是指用于治疗某些疾病所使用的药品，治疗性药品在现阶段是药品的主导部分。诊断性药品是指用于诊断各种疾病而使用的药品，如化验用试剂等。按作用部位可分为外用药、内服药和注射用药。外用药是指皮肤表面用药。内服药是指各种口服药。注射用药是指直接输（注）入人体血液的药品。
第二部分 药品质量控制的阶段
1、生产过程的质量控制－－操作规范（GMP）
2、生产终点的质量控制－－药品的质量标准
3、流通过程的质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)
4、使用时的质量控制
第三部分 药品质量控制的责任主体
1.药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书、各环节严格执行相应规范。 药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。
2.药品质量控制的要素：如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。
第四部分 药品质量控制的科学基础
科学与规范的质量控制研究：药物安全性与有效性研究的基础，为确定可行的生产工艺，并制定相应的操作规范提供试验依据，为制定科学、可行的质量标准提供试验依据。 由此以保证药品生产与上市质量的事前控制。
第五部分 药品质量控制研究的内容和基本原则
1.、药品质量控制研究的内容（化学药为例）
原料药的制备工艺研究，原料药的结构确证的研究，剂型的选择和处方工艺的研究，质量控制的方法学研究，稳定性研究，包材的选择研究，质量标准的建立与修订。
1.1原料药制备工艺的研究—是药物研发的基础
为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药、为质量研究提供详细的信息支持、提供符合工业化生产的制备工艺。
1.2 主要内容
(1) 确定目标化合物
(2) 设计合成路线
(3) 制备目标化合物
(4) 结构确证
(5) 工艺优化
(6) 中试放大研究、工业化生产
1.3核心内容与主要要求
（1）工艺路线的选择
（2）起始原料、试剂、有机溶剂的要求
（3）中间体质量控制的研究
（4）工艺的优化与放大
（5）工艺数据的积累和分析
（6）杂质分析
（7）产品的精制
（8）工艺的综合分析
（9）“三废”处理方案
1.4评价要素：
（1）确定的目标化合物
（2）工艺选择的依据
（3） 不同规模的真实与完整的制备工艺
（4）中间体的质量控制
（5）有机溶剂的使用情况
（6）关键原料和试剂的来源及标准
（7）可能的有机和无机杂质
（8）真实完整系统的数据积累
2、原料药结构确证的研究
2.1目的：
对于首次获得的化合物，明确其结构特征、确认制备工艺研究中所制备的化合物是需要的目标化合物、指导制备工艺研究、为质量研究提供如化学命名、熔点、光学纯度、晶型、结晶水或结晶溶剂等信息或数据；保证不同批次产品结构的一致性。
2.2基本内容：
骨架结构：分子中各原子之间的连接顺序和方式
构型：分子中各原子之间的空间相对位置
结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶剂通过氢键等结合
晶型：分子（或原子）在晶体中的排列方式
2.3评价要素：
使用方法的有效性、数据的完整性和解析的正确性
3、剂型的选择和处方工艺的研究
3.1目的：
提供临床需要的合理的剂型，提供可顺利工业化生产的制备工艺，为质量研究提供可能引入的杂质信息以及分析方法建立时需考虑的诸如辅料的干扰等问题
3.2 主要内容：
选择合理的剂型－－保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性，确定科学的处方－－通过科学的试验设计和有效的指标考察，确定处方，工艺研究－－制备工艺的选择、工艺参数的确定、工艺的验证。
3.3评价要素：
剂型与规格的选择依据处方的设计与选择依据，制备工艺的选择依据，不同规模的真实与完整的制备 ，原料来源与标准，辅料来源与标准 ，真实完整系统的数据积累等
4、质量控制的方法学研究
4.1目的：制订质量标准，指导生产工艺的完善。
4.2研究内容：与质量标准相关的理化性质研究，鉴别研究， 检查研究，
含量（效价）测定研究。
4.3要求：
研究内容的全面性（充分考虑药物的化学特征、剂型特征、工艺过程、标准要素等），方法学研究的科学性与可行性
（1）充分体现方法学研究的规范化过程，包括方法的选择、方法的验证、数据的积累。
（2）充分体现方法学研究的阶段性与系统性的统一。
5、稳定性研究
5.1目的：
通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为制剂处方工艺的选择、药品的包装形式、保存条件和有效期的确定提供依据。
5.2内容：
影响因素试验、加速试验、长期留样试验
5.3特点：
具有整体性和系统性－－与制备工艺、质量研究相互关联
(1) 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法
(2) 结果为处方工艺的选择、质控方法和质量标准建立提供依据
5.4评价要素：
样品的要求，考察项目的设置，处置条件的选择，考察时间点的设置，分析方法的要求，结果的表述与分析。
6、包材的选择研究
6.1目的：
通过包括稳定性研究在内的科学、规范的试验以证实所选的包装材料的科学合理性，从而保证药品的质量。
6.2评价要素：包材选择的依据包材的来源和质量标准
7、质量标准的建立和修订
质量标准的建立和修订是在质量控制方法学研究的基础上，充分考虑药品安全有效性的要求，以及生产、流通和使用环节的影响，确定控制药品质量的项目和限度，制定出合理、可行，并能反映药品特征的质量标准
随着药物研发进程的深入，方法学研究的完善和技术发展的要求，须对药品的质量标准进行修订。
7.1 评价要素：项目设定的针对性和全面性,检测方法的科学和可行性,限度确定的依据及合理性,质量标准的格式和用语,起草说明的规范性等.
（二）、质量控制研究的基本原则-尊重客观规律、具体问题
具体分析
1、药品的质量控制研究贯穿于药物研发、上市与存在过程的始终
药品的质量控制研究的最终目的：药品工业化生产的正常进行和质量可控。 药物研发从立项到上市，质量控制研究始终存在，目的是为生产工艺的可行性和质量标准的科学与适用性进行数据的积累。
2、药物的质量控制研究具有阶段性
临床前质量控制研究、临床期间的质量控制研究及上市后的质量控制研究。
3、药物的质量控制研究具有系统性
3.1质量控制研究过程中各阶段的关联性：如从立项到上市过程中的工艺研究的系统性、稳定性研究的系统性、质量控制方法学研究的系统性（保证样品质量的一致性、方法适用性研究的系统性）等 。
3.2各研究阶段中各研究方面的相互关联性：研究阶段内的结构确证、工艺研究、稳定性研究、包材的选择研究为质量控制方法学研究提供全面的信息。
3.3具体的方法学研究的完整性：具体的方法学研究中方法的选择、建立与验证等。
3.4要求：在研究开始时应全盘考量、总体设计，研究过程中应严格分工、密切交流与分析，研究结束后应综合总结，以归纳各研究结果的科学性和有效性。
4、阶段性与系统性的有机统一
要求质量控制研究要综合考虑，科学设计，要明确不同阶段的研究重点，要明确并分析不同研究阶段间的相互关联、以及相互支持，以体现研究的整体性。
5、充分重视数据的积累
质量控制研究的过程是一个数据积累的过程，数据的积累伴随着质量控制研究的存在而进行
5.1内容：
制备工艺研究的数据积累，质量控制方法学研究的数据积累，稳定性研究的数据积累，产品质量的数据积累
6、研究与评价的统一
研究与评价是对立的统一体，评价是为研究的科学性与规范性服务，研究者自身的主动评价更有利于研究质量的保证，是实现目的的最有效措施，监督部门的评价与监督只是一种事后行为。
第六部分 需要强调并明确的几个问题
药品质量过程控制与终点控制的关系
药品质量标准的个性化
研究、评价与检验间认知的趋同是实现质量控制的保障
1. 过程控制与终点控制的关系
过程控制是根本，终点控制是手段、质量标准在质量控制中的局限性。
2. 质量标准的个性化
特定的生产工艺决定了相应的质量控制方法学研究的内容，由此制订对应的质量标准，生产工艺的任何改变均应分析对相应的质量标准的影响，质量标准的任何修订均应与相应的生产工艺相关联，“注册标准”的引入具有深远与现实的意义。
3. 研究、评价与检验间认知的趋同是实现质量控制的保障