肝衰竭_重型肝炎发病机制及其防治

肝衰竭/重型肝炎发病机制及其防治

王宇明, 刘　霖

(第三军医大学西南医院全军感染病研究所, 重庆400038)

【摘要】　本文结合肝衰竭/重型肝炎的发病机制阐述其抗病毒治疗、免疫调节治疗、颅内压监测和颅内压增高的特殊治疗及人工肝支持治疗。

【关键词】　肝衰竭; 重型肝炎; 发病机制; 防治

【中图分类号】R51216　　　　　【文献标识码】A 　　　　　【20009203

Pa thogenesis, preven ti on and of hepa titis 　WAN G

Yu 2m ing, L I U L in 　

(Infection D isease Institu te of l of M edica l U n iversity, C hongqing 400038, C h ina )

【the treat m ent, i m munity regulati on treat m ent, encephalic p ressure monit oring,

s pecial treat m ent supportive treat m ent f or liver failure /heavyhepatitis on the basis of its pathogenesis .

【Key words 】　L iver failure; Heavy hepatitis; Pathogenesis; Preventi on and cure

　　对肝衰竭/重型肝炎发病机制的认识能直接指导临床治疗。临床治疗方案的制定、药物的选择必须针对其发病的各个环节进行全面综合的分析, 结合肝衰竭/重型肝炎的发病机制简述其抗病毒治疗、免疫调节治疗、颅内压监测和颅内压增高的特殊治疗及人工肝支持治疗。

1　抗病毒治疗

H I V 等。Hanss on 等研究发现它在体外能抑制T 、B 淋

巴细胞, 高浓度时对单核细胞功能有部分抑制作用, 该药对上述免疫功能的影响与其对HBV 相关暴发性肝炎的疗效有关。国内外用可耐治疗CHB 疗效不一, 近期HBV DNA 阴转率较高, 而远期可见反跳。为避免反跳,

疗程结束后继以拉米夫定治疗。近年初步发现该药有一定退黄作用, 值得进一步观察研究。

α由于可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫, I F N 2重型肝炎患者不能使用。因此拉米夫定及阿德福韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药

物, 随着恩替卡韦等新型核苷类似物的上市, 重型乙型肝炎患者的抗病毒治疗可拥有更多选择。2　免疫调节治疗

近年来国内外不少学者提出, 大部分重型肝炎、乙

型肝炎患者有不同程度的病毒复制, 宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBV DNA 定性/定量结果进行, 选择药物有拉米夫定(LAM ) 、泛昔洛韦及膦甲酸钠等。

LAM 为核苷类抗病毒药, 能有效抑制HBV 复制, 患者易于耐受, 适用于重型肝炎的抗病毒治疗。能有效地改善肝硬化患者的肝脏功能。用拉米夫定治疗HBV 引起的肝衰竭, 在治疗过程中成功地施行了肝移植, 拉米夫定不仅使患者的生存期延长、生活质量改善, 而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。近年, 核苷类阿德福韦酯(ADV ) 亦被应用于重型乙型肝炎的抗病毒治疗, 获较好疗效。其优点是耐药率低, 可供长期应用, 但初期抑制HBV 不如拉米夫定等快速。

膦甲酸钠(f oscarnet s odium ) 为非核苷类广谱抗病毒药物, 曾广泛应用于HBV 、单纯疱疹毒(HS V 21、HS V 22) 、水痘带状疱疹病毒(VZ V ) 、巨细胞病毒(C MV ) 及

【作者简介】王宇明(19512) , 男, 贵州人, 教授, 主任医师, 博士后, 博士生

导师, 从事感染科临床及研究工作。

过去大多数以超敏反应及特异性体质所致过强免疫反应解释重型肝炎发病机制。目前多数学者支持两

次损伤学说, 一是由病毒直接或间接(免疫反应) 所致原发性损伤, 二是以内毒素2细胞因子轴2肝损伤学说为核心的继发性损伤。211　免疫抑制疗法　早期应用肾上腺皮质激素较多, 各家疗效不一, 近年有趋于否定的趋势。疗效可能涉及两大要素:一是对适应证选择、剂量及疗程的掌握; 二是对激素不良反应及并发症的防治。适应证选择经验是:选择发病时间早, 病情进展迅速, 包括出现肝性脑病Ⅰ～Ⅱ级, 估计一般对症支持疗法难以控制其发展, 而尚未见腹水、感染及大出血等并发症者。越来越多的患者/家庭难以支付高额费用, 而激素可成为其最佳或唯

10一选择, 近年按此原则治疗早、中期重型肝炎, 获较满意疗效。国内在激素剂量和疗程方面的主要同题是剂量不足和疗程过短, 对神志清醒者采用强的松龙40～60g/d, 对神志不清者采用地塞米松20mg/d, 充分显效(脑病消失, 黄疸明显减退, 精神食欲好转等) 后逐渐减

到证实。应用I CP 监测装置的首要目的是:检测I CP 的

上升并减低脑灌注压(CPP ) 以便及时处理, 维持脑灌注, 防止脑疝的形成。其最终目标是:维持神经生理的完整性, 提高生存时间, 以赢得等待肝源的时间。同种肝移植过程中监测I CP 非常重要, 此时血流动力学的改变会导致脑压力参数的大波动。在众多移植中心, 难治性I CH 和/或CPP 降低是肝移植的禁忌证。不过ALF 患者在出现长时间的I CH 和低CPP 后自发性完全康复的病例也见报道, 盾。。毕竟I CP 监测是、凝血状态严重恶化的患者身上进行的侵入性操作, 因此可以理解它不可避免地有很高的风险(如感染或出血) 。美国移植中心对262例病人硬膜外导管I CP 监测发现其并发症的发生率为318%(1%为致死性出血) 。更新更小的I CP 监测仪是否能降

量(强的松龙每周减5mg ) 。日本主张以强力选择性细胞免疫抑制剂环胞素A 和FK506取代肾上腺皮质激素者, 但未得到国际上学者广泛赞同。

国内外还有以秋水仙碱治疗重型肝炎的报道, 其方法为先以大剂量激素, 或同时予以秋水仙碱, 然后逐步撤除激素, 而保留秋水仙碱, 它可起到激素作用, 又可避免激素致继发感染及出血等不良反应治疗20例重型肝炎, 结果痊愈15例, 好转2, 3例。不甚一致。

212　免疫增强剂　、免疫核糖核

酸、左旋咪唑、I L 22、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK 细胞) 及抗CD3抗体激活的杀伤细胞(CD3AK 细胞) 等。近年较为重视胸腺肽α21, 即日达仙(Zadaxin ) 。有报道该制剂能降低肝特异性蛋白(LSP ) 、肿瘤坏死因子

(T NF ) 、I L 22R 、I L 26、CD8T 细胞水平, 而提高I L 24、

低并发症的风险还不清楚。积极改善凝血参数, 给予重组凝血因子Ⅶ, 有可能进一步降低出血的风险, 从而使I CP 监测装置的应用更加广泛。

颅内压增高的特殊治疗, 如果患者的I CP 升高, 除采取上述一般措施外, 立即采取其他干预措施也很有必要。如果放置了I CP 监护仪, 关键参数如I CP 和CPP 就应特别注意。I CP 应尽可能控制在20～25mmHg 以下, 而CPP 则宜维持到50～60mmHg 以上。来自外伤性脑水肿的证据表明:维持CPP 在70mmHg 以上可以进一步的改善神经生理功能。为了有效维持CPP, 也应维持体循环血压在基本正常的水平。

311　甘露醇　如果发生了I CH, 通过静脉给予甘露醇进行

CD4T 细胞水平, 因此对机体免疫进行双向调节, 在增

强抗病毒免疫的同时降低多种炎症介质水平。在2000年上海全国日达仙肝炎会议上5篇报告使用日达仙治疗重型肝炎共74例, 存活54例, 存活率达7310%。最近进一步总结全国多家单位治疗重型肝炎共346例, 存活率达72%, 初步显示出较好的临床疗效。3　颅内压监测和颅内压增高的特殊治疗

急性肝衰竭(ALF ) 患者是否应该使用颅内压(I CP ) 监测装置是当前有争议的问题。在美国I CP 监测装置的使用情况也是多种多样, 一些机构认为使用I CP 监测装置无用, 有些机构却将I CP 监测装置作为常规使用。美国急性肝衰竭研究小组(ALFSG ) 在1998～2000年调查了最初的14家移植中心, 其中13家使用I CP 监测装置。最近一个非正式的调查发现大部分机构都使用了I CP 监测装置。不使用I CP 监测装置, 就很难早期发现

渗透性利尿短期内可有效减轻脑水肿。已有对照试验证实甘露醇可改善ALF 患者增高的I CP, 且与患者的存活率相

关。因此, 推荐使用甘露醇(015～1g/kg 快速注射) 治疗ALF 患者的I CH 。如果血浆渗透压未超过320mosn /L,必

要时可以重复使用上述剂量1～2次。有肾功能损害的患者使用甘露醇后有导致血容量过多的风险, 此时可采用透析去除多余液体。过多使用甘露醇会导致血液高渗透压和高血钠。不推荐预防性使用甘露醇。

312　高通气　高通气可以降低PaCO 2到25～30mmHg, 导致脑血流(CBF ) 降低, 从而迅速降低I CP, 不

脑水肿。I CP 升高的临床症状如高血压、心动过缓、不规则呼吸(柯兴三联征) 并不常见, 这些临床表现以及瞳孔增大或去大脑强直等体征通常都出现在病程晚期。脑部CT 在判断脑水肿方面并不可靠, 特别是在病情的

早期。其他监测手段(如头颅多普勒超声、近红外分光β和神经元特异性烯醇酶的测定等) 光度法、血清S 2100也被用于不同阶段的监测, 但在评估I CP 中作用尚未得

过这种作用时间短暂。少数ALF 患者, 高通气几分钟后可以使丧失的CBF 自身调节功能发生重建。重建的CBF 自身调节功能理论上有利于改善脑充血状态, 从而

减轻脑水肿降低I CH; 这项研究并未评价其对于I CP 以及存活率之间的关系。在一项随机对照试验研究中, 对

ALF 患者预防性进行高通气, 结果发现高通气在开始阶

验。降低体温潜在的不良作用有:增加了感染的风险, 可致凝血机制紊乱及心律不齐等。4　人工肝支持治疗

段可以延缓脑疝的出现, 但脑水肿/I CH 发生率上和患者生存率并无明显改变。还应注意到高通气也会引起脑血管收缩, 导致脑细胞缺氧, 有潜在恶化脑水肿的可能。基于现有的研究证据, 对ALF 患者不宜预防性进行高通气。如果在采取前述一般处理措施和使用甘露醇后仍然不能控制威胁生命的I CP, 可以考虑临时性使用高通气以降低I CP 和预防压迫性脑疝的形成, 除此紧急情况外, 不推荐高通气作为常规处理手段。

313　高渗氯化钠　最近的一项临床对照试验, 对ALF

近年来, 人工肝支持逐渐成为肝移植可靠的“桥梁”。其中, 以血液透析、滤过、吸附和血浆置换等为代表的早期物理型人工肝及中间型人工肝在改善肝性脑病、减轻体内毒素方面有肯定的作用, 改进方法及联合应用效果有一定的提高人工肝, 、高密度体外培养肝细, 具有了真正意义上, 可发挥更大的肝支持作用, 能有效改善机体内环境, 使肝细胞有再生的机会。目前人工肝支持治疗与肝移植联合治疗肝衰竭仍是国外研究的热点。

新近, 美国De metri ou 等报道, 在一起Ⅲ期多中心临

床验证中, 应用Hepat A ssist 肝支持系统(使用猪肝细胞) , 对171例FHF 及SFHF (含肝移植后原发性无功能即P NF ) 进行了治疗生物人工肝(BAL ) :对照组86例, BAL 组85例, 统计30日存活率, 结果发现, 全部病例的

和严重脑病的患者给予30%的高渗盐以维持血钠水平在145～155mmol/L,防止I CP 的升高。在小样本的研究中, 渗氯化钠有助于改善生存率, 。314　巴比妥盐　当, 可

考虑给予巴比妥盐(戊硫代巴比妥或戊巴比妥) , 研究表明使用该类药物可降低I CP 。不过患者的低血压常限制了该类药物的应用, 低血压时须加用其他措施来维持足够的平均动脉血压(MBP ) 。

315　皮质类固醇类激素　皮质类固醇类激素经常用于

防止和治疗脑部肿瘤或中枢神经系统感染造成的I CH, 但是在其应用于ALF 患者的临床对照研究表明, 皮质类固醇类激素对该类患者的脑水肿和生存率并无改善。316　降低体温　中等程度降低体温(32～34℃) 有助于防止和控制ALF 患者发生I CH 。在动物模型中已证明该方法对防止脑水肿的发展有帮助, 可能的机制包括防止脑充血、改变脑部氨和葡萄糖的代谢起作用或者联合起作用。目前有限的经验支持降低体温的处理手段对ALF 患者有利。但是该方法还没有进行临床对照试

存活率为:BAL 组为71%, 对照组为62%, (P =

0126) ; 除外肝移植(OLT ) 后原发性肝细胞无功能(P NF ) 病例之后:BAL 为73%, 对照组为59%(P =0126) ; 但最终存活率BAL 显著高于对照组(P =01048) 。该报道为国际上首次证实OLT 以外的方法治

疗急性肝衰竭有显著疗效。目前, 美国E LAD 生物人工肝系统已在我国进行Ⅲ期临床验证, 可望加速我国有关生物人工肝研究的进展。

(收稿日期:2006207220)

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