5_甲氧甲基_2_3_吡啶二羧酸的合成_杜梦

第50卷第6期2011年6月农 药

AGROCHEMICALS Vol. 50, No. 6Jun. 2011

科研与开发

5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成

杜 梦，廖道华，刘少春，刘炳祥，张曙光，陈 倩

(华东理工大学 药学院， 上海 200237)

摘要：[目的]5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸是合成除草剂甲氧咪草烟的关键中间体，具有重要的研究和生产价

值。经过羟胺取代、脱水、加成环合和水解制成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二 [方法]以马来酸二乙酯为起始原料，羧酸。含量95.6%。 [结果]反应总收率42.4%， [结论]该路线可以作为工业生产路线。 关键词：除草剂；甲氧咪草烟；合成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸；中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2011)06-0404-03

Synthesis of 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic Acid

DU Meng, LIAO Dao-hua, LIU Shao-chun, LIU Bing-xiang, ZHANG Shu-guang, CHEN Qian

(Pharmacy School, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)

Abstract:[Aims] 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid, the main intermediate of imazamox had great value Abstract:

in reasearch and industrial production. [Methods] 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid was synthesized from diethyl maleate via substitution reaction, dehydration, condesation and hydrolysis. [Results] The total yield was 42.4%, and the purity was 95.6%. [Conclusions] This synthetic route can be used in industry.Key words: herbicide; imazamox; 5-(methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid; synthesis

甲氧咪草烟的通用名为imazamox ，商品名为金豆、基丙烯醛反应得到的(见图2) 。其价格较 该方法用到NBS ，化学名为(RS ) -2-(4-异丙基-4-Raptor 、Sweepe 、Odyseey ，甲基-5氧-2-咪唑啉-2-基) -5-甲氧甲基尼古丁酸，由美国氰胺公司开发生产的一种广谱、高效、低毒的大豆田除草剂。其作用机理是通 甲氧咪草烟为咪唑啉酮类除草剂，过叶片吸收、传导并积累于分生组织，抑制AHAS 的活性，干扰DNA 合成及细胞有丝分裂与植物生长，最终造成植株死亡[1]。

参考相关文献[2-3]，甲氧咪草烟的合成方法有很多，其中前甲氧甲基化法的关键就是得到甲氧咪草烟的重要中间体5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸及其衍生物，后者再与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应最终得到产物甲氧咪草烟，见图1。

贵，而且路线较长，总收率低。

收稿日期：修返日期：2011-01-12，2011-03-04作者简介：杜梦(1986—) ，女，山东临沂人，硕士研究生，主要从事农药合成研究。 E-mail：[email protected]。

通讯作者：廖道华(1956—) ，男，副教授，硕士研究生导师，主要从事农药有机合成。 Tel：021-64253774，E-mail ：[email protected]。

第6期

杜 梦，等：5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成

405

到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯。 其中氨基马来酸二乙酯的制备方法也较多，综合比较各方法的生产成本、反应条件和反应收率，最终选择以马来酸二乙酯和盐酸羟氨反应后脱水来制备。路线较短而 该方法反应条件温和，且收率也较高。 但是得到的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯的纯度低而且纯化操作复杂，影响了甲氧咪草烟的收率和含量。

本文主要研究将5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯水解制成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸，从而解决了5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯的提纯问题。 并对5-甲氧

1. 2. 2 氨基马来酸二乙酯(3)的制备

在三口烧瓶中加入9.68 g(0.047 mol) N -羟基丁二酸二乙酯和10 g甲苯，加入2 g对苯二酚充分搅拌。 加入1 g催化剂量的对甲苯磺酸，升温至90~100 ℃回流脱水约4~5 h。 反应结束后冷却至室温，加入水(20 mL×2) 洗去对甲苯磺酸，干燥蒸除甲苯，得到浅黄色的产物氨基马来酸二乙酯收率92.8%。8.2 g，

1

H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：5.29(s，2H) ，4.2(m，4H) ，

+

1.2(m，6H) 。

142(42)，114(100)，86(40.6)。 %)：187(M) ，MS -EI(m /z ，

甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成工艺进行实验考察和研究，1. 2. 3 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(2)的制备

以得到适合工业化的方法，见图4。 在三口烧瓶中加入20 mL正丁醇，加入8.2 g(0.043 mol)

氨基马来酸二乙酯和4.78 g(0.048 mol) 2-甲氧甲基丙烯醛，搅拌混溶后加入0.2 g对甲苯磺酸，加热至回流100 ℃左右反应约10 h。残液加入20 mL甲 反应结束后蒸除正丁醇，苯，用5%氢氧化钠溶液洗涤，减压蒸馏掉甲苯，得到13.4 g 含量约50%。5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯粗品，

1. 2. 4 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸(1)的制备

将13.4 g 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯粗品(含量50%)加入到三口烧瓶中，加入10%氢氧化钠溶液20 mL，

图4 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成路线2

搅拌加热至回流，回流2 h后5-甲氧甲基2,3-吡啶二羧酸二乙酯反应完，停止加热。 冷却后加入浓盐酸调pH 值约1~2，有固体析出，过滤干燥得5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸收率91.5%，含量95.6%。4.8 g，

1

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

试剂：马来酸二乙酯(工业品99.6%)，2-甲氧甲基丙烯醛(按文献[5]制备) ，2-氨基-2,3-二甲基丁腈(按文献[9]制备) ，其他试剂均为化学纯。

仪器：ADV ANCE 500 Hz核磁共振仪(以TMS 作内标) ，HP 5989A质谱仪EI50-400(EI)，SGW X-4显微熔点仪(温度计未校正) ，Agilent 1200 Series型液相色谱仪。

δ：H NMR(500 MHz，CDCl 3) 12.4(s，1H) ，12.2(s，1H) ，

+

8.70(m，1H) ，8.14(m，1H) ，4.56(s，2H) ，3.44(s，3H) 。

211(M) ，209，167(100)，149.1(56)，MS -EI(m /z ) ：121(32)。

1. 2. 5 甲氧咪草烟的制备

在三口烧瓶中加入8.83 g(0.04 mol) 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸和13.5 g(0.132 mol)乙酐室温搅拌30 min直到然后在110 ℃搅拌5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸完全溶解；

减压回收乙酸和乙酐2 h直至其完全反应掉。 反应结束后，混合物，残留物即为5-甲氧甲基-2,3-吡啶二酸酐[10]。

将25 mL无水甲苯和0.37 g(0.004 mol) 4-甲基吡啶加入到烧瓶中搅拌，在10 ℃，1 h内滴入5.74 g(0.0436 mol) 2-氨基-2,3-二甲基丁腈溶于10 g甲苯的溶液，滴完后在10 ℃搅拌2 h。 氮气保护下在30~50 ℃加入2 g浓硫酸和10 mL水，加完后在50 ℃保温搅拌5 h，之后加入50%氢氧化钠溶液冷却至室温。27.4 g(0.342 mol)，

以上反应结束后，静置分层水层用浓硫酸调pH=3有固体出现，过滤干燥后得到白色固体，即为产物甲氧咪草

1.2 合成方法

1. 2. 1 N -羟基丁二酸二乙酯(4)的制备

氮气保护下，在三口烧瓶中加入16.7 g(0.059 mol) 25%盐酸羟胺的水溶液，30 min内向烧瓶中滴入4.16 g 滴完温度维持在45 ℃，(0.064 mol)50%氢氧化钠水溶液，

后搅拌30 min，此时测pH 值约为9。 在45 ℃下滴入马来酸二乙酯8.6 g(0.05 mol)，滴完后反应60 min，此时pH 值约为用20 mL二氯甲烷萃取有机层，用无水硫7.4。 反应结束后，酸钠干燥，蒸除溶剂得到产物约9.68 g，收率94.7%。

1

H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：4.11(m，4H) ，3.91(s，1H) ，

+

2.78(s，1H) ，2.59(s，1H) ，1.2(m，6H) 。

%)：206(M) ，188(5.4)，159(17)，132(80)，烟，MS -EI(m /z ，收率79%(熔点166~168 ℃) 。

186(100)。 H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：11.0(s，1H) ，9.14(m，1H)

，

406农 药 AGROCHEMICALS 第50卷

8.56(m，1H) ，8.0(s，1H) ，4.63(s，2H) ，3.24(s，3H) ，2.0(m，1H) ，3 结论1.2(s，3H) ，1.01(m，6H) 。 以马来酸二乙酯为起始原料经过反应得到甲氧咪草MS -EI(m /z ，%)：305(M) ，262(30.1)，219(43.2)，烟的中间体5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，将其粗173(100)，104(82.1)。 品进一步水解酸化得到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸。 该

+

2 结果与讨论

2.1 N -羟基丁二酸二乙酯的制备

该反应以马来酸二乙酯和盐酸羟氨为原料，其中酯基和羟氨在酸性条件下容易反应生成肟，所以在该反应中先加入盐酸羟氨和氢氧化钠反应使溶液呈碱性再加入马来酸二乙酯进行反应，但是碱性太强酯容易水解，而且不利于羟氨对双键的加成，经实验验证当pH=9时反应收率最佳；反应温度不宜太高，盐酸羟胺在高温下会发生分解，造成原料浪费，温度太低反应缓慢，当控制反应温度在45 ℃时，收率最好。

路线所用原料便宜易得，且反应条件温和，处理简便，5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸总收率达42.4%，含量95.6%，可以作为工业生产路线。

参考文献：

[1]

徐尚成. 咪唑啉酮类除草剂及其开发设想[J]. 杂草科学, 1988(4): 29-30.

[2] DRABB T W, WEPPLO P J. Process for the Preparation of Chiral

Imdazolinone Herbicides: US, 5973154[P]. 1996-10-26.

[3] GUPTON B F, SAUKAITIS J. Conversion of Pyridine-2,3-dicarboxylic Acid Esters to Cyclic Anhydrides: US, 5208342[P]. 1993-05-04. [4] NAGAO K, AMAGASAKI. Process for Preparing Pyridine-2,3-dicarboxylic Acid Compounds: US, 4948896[P]. 1990-08-14.

[5] STRONG H L, CORTES D A, AHMED Z. Process for the

Manufacture of 2-Alkoxymathylacrolein: US, 5281713[P]. 1994-01-25.

[6] ELANGO W, LARKIN D R, FRITCH J R, et al. Process for Preparing Pyridinecarboxylic Acid Derivatives: US, 5322948[P]. 1994-06-21.

[7] STRONG H L. 5,6-Disubstituted-3-pyridylmethyl Ammonium

Halide Compounds Useful for the Preparation of 5-(Substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic Acids: US, 5288866[P]. 1994-02-22.

[8] SZEPANSKI H, DIETER W, BOTTMINGEN D. Process

for the Preparation of 2-(Imidazolin-2-yl)-3-pyridine and 3-Quinolinecarboxylic Acids: US, 4758667[P]. 1988-07-19.

[9] WALKER F, VALLEY M. N -C yanoalkyl Haloacetamides,

Preparation Thereof, Use Thereof As Herbicide Antidotes and Compositions Comprising Same: EP, 0025345A1[P]. 1980-04-09.[10] WEPPLO P J, DRABB T W. Process for the Preparation of Chiral

Nicotinic, Quinolinic or Herbicides: US, 2002/0077253A1[P]. 2002-06-20.

2.2 氨基马来酸二乙酯的制备

N -羟基丁二酸二乙酯在甲苯中回流脱水制备氨基马来酸二乙酯，氨基和酯基对双键都有供电子作用，在该反应温度下能够发生聚合反应。 所以在该反应中加入少量的阻聚剂对苯二酚，反应结束后用稀碱液洗涤除去，对产物的收率有一定的提高。

2.3 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的制备

由氨基马来酸二乙酯和2-甲氧甲基丙烯醛经过缩合得到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，参考文献[2]反应中可以直接与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺发生反应一锅法得到甲氧咪草烟。 但是经过实验研究发现反应生成的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯中含杂质较多且不易分离，于是考虑到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸是不溶于水的固体可以在水中经过酸化得到，纯度较高，同时也避免了5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯复杂的提纯过程，工业生产操作更方便。 而且以5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸制备甲氧咪草烟的路线收率更高。

责任编辑：赵平

2010年农化新兴市场首拔头筹

据英国咨询公司Agranova 统计，新兴市场的农化产品销售持续增长，使亚洲和拉美地区的农化市场总市值超过了北美和欧洲的2010年，

市值总和，这2个新兴市场的销售总额为407.37亿美元，占全球农化市场约48%的份额。这 而北美和欧洲2地市场总共占46%的份额。 2009年，个比例为45%和49%。 这个变化主要是来自巴西和中国2个市场的持续增长，这2个国家在2010年的农化品总销售额达103.3美元，约占全球总份额的1/4，而10年前才仅占10%的比例。

全球市场的总市值和上年基本持平，虽然拉美和亚洲市场增长明显，但是北美和欧洲地区下滑严重。 其中亚洲市场市值为97.46亿美元，同比上升7%；欧洲市场市值为96.6亿美元，同比下跌3%；拉美地区市场市值为96.2亿美元，同比上升9.6%；北美市场市值为89.52亿美元，同比下滑7.7%；其他市场市值为27.59亿美元，同比上升5.3%。从产品上看：所有主要种类在拉美和亚洲地区销售均出现增长，而在北美和欧洲出现下滑。除草剂产品销售额大幅下跌， 从全球整体上看：在拉美地区缩水幅度高达10%，降至57.35亿美元，总销售额为174.92亿美元，杀菌剂和杀虫剂销售额分别为107.21、增幅分别为4.7%105.98亿美元，和4.0%。

在所有除草剂产品中，非选择性除草剂产品销量占据2/3的份额，其中最大的产品门类是磷酸合成酶抑制剂类产品(草甘膦) ，销售额为

约占所有除草剂产品24%的份额，磺酰脲和苯氧基除草剂也占有了相当大的份额，其中一个很大的不足是一些新型机制的商用41.92亿美元，

除草产品数量不足。 (ZP)

第50卷第6期2011年6月农 药

AGROCHEMICALS Vol. 50, No. 6Jun. 2011

科研与开发

5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成

杜 梦，廖道华，刘少春，刘炳祥，张曙光，陈 倩

(华东理工大学 药学院， 上海 200237)

摘要：[目的]5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸是合成除草剂甲氧咪草烟的关键中间体，具有重要的研究和生产价

值。经过羟胺取代、脱水、加成环合和水解制成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二 [方法]以马来酸二乙酯为起始原料，羧酸。含量95.6%。 [结果]反应总收率42.4%， [结论]该路线可以作为工业生产路线。 关键词：除草剂；甲氧咪草烟；合成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸；中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2011)06-0404-03

Synthesis of 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic Acid

DU Meng, LIAO Dao-hua, LIU Shao-chun, LIU Bing-xiang, ZHANG Shu-guang, CHEN Qian

(Pharmacy School, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)

Abstract:[Aims] 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid, the main intermediate of imazamox had great value Abstract:

in reasearch and industrial production. [Methods] 5-(Methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid was synthesized from diethyl maleate via substitution reaction, dehydration, condesation and hydrolysis. [Results] The total yield was 42.4%, and the purity was 95.6%. [Conclusions] This synthetic route can be used in industry.Key words: herbicide; imazamox; 5-(methoxymethyl)pyridine-2,3-dicarboxylic acid; synthesis

甲氧咪草烟的通用名为imazamox ，商品名为金豆、基丙烯醛反应得到的(见图2) 。其价格较 该方法用到NBS ，化学名为(RS ) -2-(4-异丙基-4-Raptor 、Sweepe 、Odyseey ，甲基-5氧-2-咪唑啉-2-基) -5-甲氧甲基尼古丁酸，由美国氰胺公司开发生产的一种广谱、高效、低毒的大豆田除草剂。其作用机理是通 甲氧咪草烟为咪唑啉酮类除草剂，过叶片吸收、传导并积累于分生组织，抑制AHAS 的活性，干扰DNA 合成及细胞有丝分裂与植物生长，最终造成植株死亡[1]。

参考相关文献[2-3]，甲氧咪草烟的合成方法有很多，其中前甲氧甲基化法的关键就是得到甲氧咪草烟的重要中间体5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸及其衍生物，后者再与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应最终得到产物甲氧咪草烟，见图1。

贵，而且路线较长，总收率低。

收稿日期：修返日期：2011-01-12，2011-03-04作者简介：杜梦(1986—) ，女，山东临沂人，硕士研究生，主要从事农药合成研究。 E-mail：[email protected]。

通讯作者：廖道华(1956—) ，男，副教授，硕士研究生导师，主要从事农药有机合成。 Tel：021-64253774，E-mail ：[email protected]。

第6期

杜 梦，等：5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成

405

到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯。 其中氨基马来酸二乙酯的制备方法也较多，综合比较各方法的生产成本、反应条件和反应收率，最终选择以马来酸二乙酯和盐酸羟氨反应后脱水来制备。路线较短而 该方法反应条件温和，且收率也较高。 但是得到的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯的纯度低而且纯化操作复杂，影响了甲氧咪草烟的收率和含量。

本文主要研究将5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯水解制成5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸，从而解决了5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯的提纯问题。 并对5-甲氧

1. 2. 2 氨基马来酸二乙酯(3)的制备

在三口烧瓶中加入9.68 g(0.047 mol) N -羟基丁二酸二乙酯和10 g甲苯，加入2 g对苯二酚充分搅拌。 加入1 g催化剂量的对甲苯磺酸，升温至90~100 ℃回流脱水约4~5 h。 反应结束后冷却至室温，加入水(20 mL×2) 洗去对甲苯磺酸，干燥蒸除甲苯，得到浅黄色的产物氨基马来酸二乙酯收率92.8%。8.2 g，

1

H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：5.29(s，2H) ，4.2(m，4H) ，

+

1.2(m，6H) 。

142(42)，114(100)，86(40.6)。 %)：187(M) ，MS -EI(m /z ，

甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成工艺进行实验考察和研究，1. 2. 3 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(2)的制备

以得到适合工业化的方法，见图4。 在三口烧瓶中加入20 mL正丁醇，加入8.2 g(0.043 mol)

氨基马来酸二乙酯和4.78 g(0.048 mol) 2-甲氧甲基丙烯醛，搅拌混溶后加入0.2 g对甲苯磺酸，加热至回流100 ℃左右反应约10 h。残液加入20 mL甲 反应结束后蒸除正丁醇，苯，用5%氢氧化钠溶液洗涤，减压蒸馏掉甲苯，得到13.4 g 含量约50%。5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯粗品，

1. 2. 4 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸(1)的制备

将13.4 g 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯粗品(含量50%)加入到三口烧瓶中，加入10%氢氧化钠溶液20 mL，

图4 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的合成路线2

搅拌加热至回流，回流2 h后5-甲氧甲基2,3-吡啶二羧酸二乙酯反应完，停止加热。 冷却后加入浓盐酸调pH 值约1~2，有固体析出，过滤干燥得5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸收率91.5%，含量95.6%。4.8 g，

1

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

试剂：马来酸二乙酯(工业品99.6%)，2-甲氧甲基丙烯醛(按文献[5]制备) ，2-氨基-2,3-二甲基丁腈(按文献[9]制备) ，其他试剂均为化学纯。

仪器：ADV ANCE 500 Hz核磁共振仪(以TMS 作内标) ，HP 5989A质谱仪EI50-400(EI)，SGW X-4显微熔点仪(温度计未校正) ，Agilent 1200 Series型液相色谱仪。

δ：H NMR(500 MHz，CDCl 3) 12.4(s，1H) ，12.2(s，1H) ，

+

8.70(m，1H) ，8.14(m，1H) ，4.56(s，2H) ，3.44(s，3H) 。

211(M) ，209，167(100)，149.1(56)，MS -EI(m /z ) ：121(32)。

1. 2. 5 甲氧咪草烟的制备

在三口烧瓶中加入8.83 g(0.04 mol) 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸和13.5 g(0.132 mol)乙酐室温搅拌30 min直到然后在110 ℃搅拌5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸完全溶解；

减压回收乙酸和乙酐2 h直至其完全反应掉。 反应结束后，混合物，残留物即为5-甲氧甲基-2,3-吡啶二酸酐[10]。

将25 mL无水甲苯和0.37 g(0.004 mol) 4-甲基吡啶加入到烧瓶中搅拌，在10 ℃，1 h内滴入5.74 g(0.0436 mol) 2-氨基-2,3-二甲基丁腈溶于10 g甲苯的溶液，滴完后在10 ℃搅拌2 h。 氮气保护下在30~50 ℃加入2 g浓硫酸和10 mL水，加完后在50 ℃保温搅拌5 h，之后加入50%氢氧化钠溶液冷却至室温。27.4 g(0.342 mol)，

以上反应结束后，静置分层水层用浓硫酸调pH=3有固体出现，过滤干燥后得到白色固体，即为产物甲氧咪草

1.2 合成方法

1. 2. 1 N -羟基丁二酸二乙酯(4)的制备

氮气保护下，在三口烧瓶中加入16.7 g(0.059 mol) 25%盐酸羟胺的水溶液，30 min内向烧瓶中滴入4.16 g 滴完温度维持在45 ℃，(0.064 mol)50%氢氧化钠水溶液，

后搅拌30 min，此时测pH 值约为9。 在45 ℃下滴入马来酸二乙酯8.6 g(0.05 mol)，滴完后反应60 min，此时pH 值约为用20 mL二氯甲烷萃取有机层，用无水硫7.4。 反应结束后，酸钠干燥，蒸除溶剂得到产物约9.68 g，收率94.7%。

1

H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：4.11(m，4H) ，3.91(s，1H) ，

+

2.78(s，1H) ，2.59(s，1H) ，1.2(m，6H) 。

%)：206(M) ，188(5.4)，159(17)，132(80)，烟，MS -EI(m /z ，收率79%(熔点166~168 ℃) 。

186(100)。 H NMR(500 MHz，CDCl 3) δ：11.0(s，1H) ，9.14(m，1H)

，

406农 药 AGROCHEMICALS 第50卷

8.56(m，1H) ，8.0(s，1H) ，4.63(s，2H) ，3.24(s，3H) ，2.0(m，1H) ，3 结论1.2(s，3H) ，1.01(m，6H) 。 以马来酸二乙酯为起始原料经过反应得到甲氧咪草MS -EI(m /z ，%)：305(M) ，262(30.1)，219(43.2)，烟的中间体5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，将其粗173(100)，104(82.1)。 品进一步水解酸化得到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸。 该

+

2 结果与讨论

2.1 N -羟基丁二酸二乙酯的制备

该反应以马来酸二乙酯和盐酸羟氨为原料，其中酯基和羟氨在酸性条件下容易反应生成肟，所以在该反应中先加入盐酸羟氨和氢氧化钠反应使溶液呈碱性再加入马来酸二乙酯进行反应，但是碱性太强酯容易水解，而且不利于羟氨对双键的加成，经实验验证当pH=9时反应收率最佳；反应温度不宜太高，盐酸羟胺在高温下会发生分解，造成原料浪费，温度太低反应缓慢，当控制反应温度在45 ℃时，收率最好。

路线所用原料便宜易得，且反应条件温和，处理简便，5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸总收率达42.4%，含量95.6%，可以作为工业生产路线。

参考文献：

[1]

徐尚成. 咪唑啉酮类除草剂及其开发设想[J]. 杂草科学, 1988(4): 29-30.

[2] DRABB T W, WEPPLO P J. Process for the Preparation of Chiral

Imdazolinone Herbicides: US, 5973154[P]. 1996-10-26.

[3] GUPTON B F, SAUKAITIS J. Conversion of Pyridine-2,3-dicarboxylic Acid Esters to Cyclic Anhydrides: US, 5208342[P]. 1993-05-04. [4] NAGAO K, AMAGASAKI. Process for Preparing Pyridine-2,3-dicarboxylic Acid Compounds: US, 4948896[P]. 1990-08-14.

[5] STRONG H L, CORTES D A, AHMED Z. Process for the

Manufacture of 2-Alkoxymathylacrolein: US, 5281713[P]. 1994-01-25.

[6] ELANGO W, LARKIN D R, FRITCH J R, et al. Process for Preparing Pyridinecarboxylic Acid Derivatives: US, 5322948[P]. 1994-06-21.

[7] STRONG H L. 5,6-Disubstituted-3-pyridylmethyl Ammonium

Halide Compounds Useful for the Preparation of 5-(Substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic Acids: US, 5288866[P]. 1994-02-22.

[8] SZEPANSKI H, DIETER W, BOTTMINGEN D. Process

for the Preparation of 2-(Imidazolin-2-yl)-3-pyridine and 3-Quinolinecarboxylic Acids: US, 4758667[P]. 1988-07-19.

[9] WALKER F, VALLEY M. N -C yanoalkyl Haloacetamides,

Preparation Thereof, Use Thereof As Herbicide Antidotes and Compositions Comprising Same: EP, 0025345A1[P]. 1980-04-09.[10] WEPPLO P J, DRABB T W. Process for the Preparation of Chiral

Nicotinic, Quinolinic or Herbicides: US, 2002/0077253A1[P]. 2002-06-20.

2.2 氨基马来酸二乙酯的制备

N -羟基丁二酸二乙酯在甲苯中回流脱水制备氨基马来酸二乙酯，氨基和酯基对双键都有供电子作用，在该反应温度下能够发生聚合反应。 所以在该反应中加入少量的阻聚剂对苯二酚，反应结束后用稀碱液洗涤除去，对产物的收率有一定的提高。

2.3 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸的制备

由氨基马来酸二乙酯和2-甲氧甲基丙烯醛经过缩合得到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，参考文献[2]反应中可以直接与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺发生反应一锅法得到甲氧咪草烟。 但是经过实验研究发现反应生成的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯中含杂质较多且不易分离，于是考虑到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸是不溶于水的固体可以在水中经过酸化得到，纯度较高，同时也避免了5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯复杂的提纯过程，工业生产操作更方便。 而且以5-甲氧甲基-2,3-吡啶二羧酸制备甲氧咪草烟的路线收率更高。

责任编辑：赵平

2010年农化新兴市场首拔头筹

据英国咨询公司Agranova 统计，新兴市场的农化产品销售持续增长，使亚洲和拉美地区的农化市场总市值超过了北美和欧洲的2010年，

市值总和，这2个新兴市场的销售总额为407.37亿美元，占全球农化市场约48%的份额。这 而北美和欧洲2地市场总共占46%的份额。 2009年，个比例为45%和49%。 这个变化主要是来自巴西和中国2个市场的持续增长，这2个国家在2010年的农化品总销售额达103.3美元，约占全球总份额的1/4，而10年前才仅占10%的比例。

全球市场的总市值和上年基本持平，虽然拉美和亚洲市场增长明显，但是北美和欧洲地区下滑严重。 其中亚洲市场市值为97.46亿美元，同比上升7%；欧洲市场市值为96.6亿美元，同比下跌3%；拉美地区市场市值为96.2亿美元，同比上升9.6%；北美市场市值为89.52亿美元，同比下滑7.7%；其他市场市值为27.59亿美元，同比上升5.3%。从产品上看：所有主要种类在拉美和亚洲地区销售均出现增长，而在北美和欧洲出现下滑。除草剂产品销售额大幅下跌， 从全球整体上看：在拉美地区缩水幅度高达10%，降至57.35亿美元，总销售额为174.92亿美元，杀菌剂和杀虫剂销售额分别为107.21、增幅分别为4.7%105.98亿美元，和4.0%。

在所有除草剂产品中，非选择性除草剂产品销量占据2/3的份额，其中最大的产品门类是磷酸合成酶抑制剂类产品(草甘膦) ，销售额为

约占所有除草剂产品24%的份额，磺酰脲和苯氧基除草剂也占有了相当大的份额，其中一个很大的不足是一些新型机制的商用41.92亿美元，

除草产品数量不足。 (ZP)