大剂量左氧氟沙星临床应用安全性研究
天津市红桥医院 药剂科 陈永平
摘要：目的：为促进左氧沙星在临床的合理使用提供用药参考。方法：通过查阅近期国内对大剂量左氧氟沙星的临床研究资料，对大剂量左氧氟沙星在呼吸系统、幽门螺旋杆菌、复治性结核性胸膜炎、泌尿生殖系统、及妇产科感染抗菌药物经验治疗，急性布氏杆菌病应用现状及安全性做一总结。分析与结论：左氧氟沙星0.5g 在国内多种感染性中临床已应用广泛，大于0.5g 剂量左氧氟沙星的临床应用安全性有待进一步的验证。
关键词：大剂量左氧氟沙星；临床应用，安全性
左氧氟沙星系喹诺酮类抗菌素，是氧氟沙星的光学异构体的左旋体，对G +及G--菌均有杀灭作用，对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肺炎链球菌、部分大肠杆菌、志贺菌属、变形杆菌属、衣原体等均有较好的抗菌作用。主要用于呼吸道、泌尿道、生殖系统、皮肤软组织、及肠道等感染，临床应用广泛。
左氧氟沙星的国内常用剂量为0.2g/次,0.3g/次,0.5g/次。对于肾功能正常的感染患者，近年来国内常选取大剂量（或称高剂量，没有具体定义，临床常指一次给药剂量大于或等于500mg 的临床使用）效果良好，现将大剂量左氧氟沙星在国内临床应用情况作一综述，以期为临床合理使用抗菌素做一参考。
一、药动学：
以往的药动学实验证实，中年健康志愿者接受单次静脉滴注500mg 左氧氟沙星, 药动学符合静脉给药二室开放模型【1】＊；健康志愿者单剂量口服750 mg 【2】盐酸左氧氟沙星片的药动学参数，其人体药动学均符合一级消除的二室模型。近年的研究证实，每日单次口服左氧氟沙星500mg ，连续7d 的反复给药，与吸收、分布有关的参数并不增大，不显示体内有蓄积
实【4】【3】，在给要速度上的药动学试验证，左氧氟沙星注射液500 mg(100 ml)静脉滴注60 min和90 min，左氧氟沙星500 mg(100 mL)静脉滴注单次给药后人体药动学除滴注60 min者的C MAX 较滴注
90min 者高外，2种滴注速率的其余药动学参数均相近；每日500 mg 多剂静脉滴注给药后体内无药物积蓄。
徐俊芳【5】通过Bayesin 反馈法计算164名感染患者和18名健康志愿者的药代参数，然后根据PPK 模型进行临床模拟并采用反应曲面分析法(完全二次型模型) 定量分析不同人群药代参数的变异，得出结论为轻度肾功能减退患者，左氧氟沙星给药方案为500 mg、1天1次给药, 药物不会在体内蓄积；中度肾功能减退患者，左氧氟沙星在体内的消除半衰期延长至10h 以上，左氧氟沙星仍可1天1次给药，首剂500 mg，随后可酌情减少至250mg 、1天1次给药；重度肾功能减退患者需要将给药方案调整为首剂500mg ，随后250mg 或500mg 、2天1次给药。不需要单独根据年龄和性别调整左氧氟沙星给药方案。
二、大剂量左氧氟沙星的体外抗菌活性：
采用琼脂二倍稀释法检测4种抗菌药物对25株肺炎链球菌临床分离株的MIC
值，采用新鲜制备的1010CFU ／mI 菌液测定MPC ，左氧氟沙星的MPC 范围在2～4mg ／l ，MPC 50和MPG 90值分别为2mg ／l ，和4mg ／L ，在左氧氟沙星3个剂量组中500mg
组Cmax ／MPC 90。AUC ／MPC 90明显高于200mg 与300mg 组，分别为1.9和9.6。左氧氟
沙星500mg 每日1次的给药方案有望防止肺炎链球菌突变的发生【6】。这和通过建立蒙特卡洛模拟模型优化左氧氟沙星的给药方案中0.5g 日/d剂量对肺炎链球菌累积反应分数(CFR)达100％结果类似。【7】
三、临床使用：
1. 呼吸道感染
2006年发表的左氧氟沙星一次静脉给予高剂量0.5g 的大型临床研究，该项研究纳入49家医院的1746个病例，病种包括肺炎731例，慢性支气管炎急性发作患者274例，支气管扩张合并感染98例，其它基础疾病合并下呼吸道感染643例，主要为糖尿病、心脑血管疾病、肺气肿、肺癌等合并下呼吸道感染。患者的感染程度为轻度占19％，中度69％，重度11％。左氧氟沙星500mg ，每日一次给药治疗呼吸道感染的平均给药天数为8.94天。临床有效率为91．55％，细菌清除率为72．28％【8】2008年发表的另一项由90家医院，3455例患者参与的多中心、前瞻性、开放性的对于左氧氟沙星静脉给药的Ⅳ期临床试验，同样印证了左氧氟沙星500 mg 静脉注射液1次／d 对于临床诊断为社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴发感染及其他呼吸系统疾病合并感染的患者良好的有效率和细菌清除率并同时证明提示左氧氟沙星对中度感染疗效显著，对重度感染亦有较好效果。该研究规模大，期间长，但对对于支气管扩张症伴发感染、呼吸系统其他疾病合并感染没有进一步分层分析，没有纳入院内获得性感染【9】。
2010年由30多家医院参与的1266例前瞻性、非对照、开放、多中心临床试验, 以左氧氟沙星片剂500mg 日1次口服, 不同疗程治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染与复杂性尿路感染患者, 不良反应轻微, 耐受性良好。该实验也充分证实了左氧氟沙星500mg 每日1次口服的给药方案治疗亚洲人群社区获得性下呼吸道的感染有效性和合理性【10】。
【11】小样本的病例研究对于大剂量左氧氟沙星使用也有报道。陈虹报道，左
氧氟沙星大剂量给予左氧氟沙星注射液,750mg 静滴，1次／日，疗程4~6天，平均5天，治疗病种急性支气管炎15例，慢性支气管炎28. 例，支气管扩张6例，肺炎4例，支气管哮喘合并感染5例，治疗总有效率88%。王光明，张叶娜【12】等对于收治的166例下呼吸道疾病包括肺炎89例，慢性阻塞性肺炎加重期45例，支气管扩张症32例。滴注高剂量(600mg／d) 左氧氟沙星注射液进行治疗，7～14d 为1个疗程。结果显示患者发热、咳嗽、咳痰及肺部哕音等临床症状平均缓解时间均不超过5．0 d，d ，三类患者WBC 均下降(t=4．26、5．38、5．74，P 均
【13】对600mg/次/天
的给药方法也进行了小样本的病例研究，认为此种给要方法治疗常见的下呼吸道感染．且临床不良反应发生低，患者耐受性好，使用方便。
由于左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星分别于1996、1999和2003年被美国FDA 批准用于社区获得性肺炎(cAP)的治疗，并很快得到美国临床指南的认可，成为cAP 住院患者的一线治疗药物
鲁俊平【15】【14】。在探讨重症监护室医院获得性肺炎治疗中，对此110例HAP 患者进行观察，发现左氧氟沙星0.5gq16h,iv 无论在治疗的有效率还是显效时间，疗程方面均优于0.4gqd,iv 给药，该剂量组和低剂量组比较差异有统计学意义（P0.05）. 为临床治疗重症监护室获得性肺炎的治疗提供了临床依据，值得临床大量推广。此种给药方法在尹辛大，马爽的研究【16】中得到再一次证实有效。 在药物比较方面，在对60例下呼吸道细菌感染的患者做高剂量左氧氟沙星0.5g ，iv 和同类药物莫西沙星0.4giv 临床效果对比时，发现高剂量的左氧氟沙星0.5g 静点和莫西沙星0.4giv 对咳嗽、咳痰、发热、外周血白细胞恢复的有效率均在80．00％以上，疗效比较差异无统计学意义，不良反应的发生率无统计学差异【17】【18】然而，王小虎，刘晓菊在比较了莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD 的随机对照试验（RCT ）共计482例病例后得出的结论为，莫西沙星(0.3g,bid iv~0.4giv)治疗AECOPD 的临床有效率及细菌清除率均优于左氧氟沙星(0.4~0.5gqd,iv,或po) ，不良反应较少。目前慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD ）的诊治中国专家共识（草案）已将左氧氟沙星对于对于有铜绿假单孢危险因素的
【19】患者的口服剂量提高到750mg/24hr,或500mg, 每日两次，，但目前国内尚缺乏
更大样本的临床使用经验。
.2009年之前的临床研究的大剂量左氧氟沙星的用量基本在一次给药0.5g,2010年后的给药剂量逐渐加大，其中刘莉，张海微在比较了5%葡萄糖500ml+0.9g左氧氟沙星，5%葡萄糖250ml+0.6g左氧氟沙星和5%100ml+0.3g左氧氟沙星治疗下呼吸道感染的疗效时得出结论，0.9g/次，1次/日和0.6g/次，1次/日的总有效率无显著性差异，但优于0.3g/日；并且治疗费用较低，治疗下呼吸道感染具有更高的临床应用价值【20】
2. 幽门螺旋杆菌
幽门螺旋杆菌幽门螺杆菌（Ｈｐ）是一种革兰阴性菌，全球人群感染率超过５０％。根除幽门螺杆菌是治疗慢性活动性胃炎、消化性溃疡等疾病的关键。邹雯【21】采用序贯疗法根除幽门螺杆菌（Ｈｐ），治疗组在前7d 应用兰索拉唑30ｍｇ、阿莫西林1000ｍｇ，每日早晚两次口服，在接下来的7d 中，应用兰索拉唑30ｍｇ、左氧氟沙星500ｍｇ、替硝唑500ｍｇ，每日早晚两次口服。此种方法优于对照组的传统疗法兰索拉唑30ｍｇ、阿莫西林1000ｍｇ、克拉霉素500ｍｇ，Ｈｐ根除率：88.2％ITT ，93.1％PP 。铋剂+PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物，已组成四联方案作为补救治疗(rescue therapy) ，并已在多项研究中显示安全、有效【22】，方案中推荐的左氧氟沙星的剂量为0.5g,1/d或0.2g,2次/d。左
氧氟沙星抗幽门螺旋杆菌的治疗方案国家抗微生物指南没有收入。
3. 复治性结核性胸膜炎
复治性结核性胸膜炎是指因抗结核化疗疗程不足产生耐药性或原发耐药, 用药方案不合理等原因导致化疗失败, 胸腔积液难以吸收, 引起患侧胸膜发生粘连~肥厚等病变, 纵隔发生移位, 严重者可影响患者心肺功能。欧阳国栋等选择收治的复治性结核性胸膜炎患者82例随机分为对照组和观察组各41例全部患者均给予抗结核药物治疗和抽吸胸腔积液，观察组在此基础上给予高剂量左氧氟沙星治疗，使用剂量为600mg/次,1次/日, 于80分钟内静滴，4周为1个疗程, 与对照组比较观察组总有效率明显较高，差异有统计学意义(P0.05)【23】。对于复治性结核性胸膜炎张中宏【24】等比较左氧氟沙星0.5g/次，疗程1个月和抗结核药物组成的治疗方案疗效优于低剂量0.3g/次与其组成的治疗方案。
王庆枫, 戈启萍【25】等选取涂阳耐药肺结核患者120例，随机分为4组，每组30例，在接受抗结核药物治疗的同时，分别每日接受不同剂量左氧氟沙星400mg 、600mg 、800mg 、1000mg ，治疗7天，在服药后2、6小时分别取血浆样本测定血药浓度，发现目前常规应用左氧氟沙星400mg ／d 剂量难以达到有效的治疗效果，600mg ／d 左氧氟沙星有65％患者达到治疗浓度范围；800mg ／d 左氧氟沙星Cmax 的中位数是12.463μg ／ml ，达到治疗浓度范围为97％；1000mg ／d 左氧氟沙星一的中位数是14.6μg ／ml ，达到治疗浓度范围为100％。
高剂量左氧氟沙星的抗结核机理与其可更加迅速有效地杀灭结核杆菌, 减少其暴露于抗生素的时间, 直接预防可能出现的耐药菌株有关【23，24】。
4. 泌尿生殖系感染
在观察氧氟沙星不同剂量不同给药方案治疗淋病合并非淋菌性尿道炎(简称非淋) 左氧氟沙星o ．5g,1次／d ：口服，共6天疗效，比左氧氟沙星0．1g ，3次／d 口服， 10天的疗程效果好，疗效和病菌清除率经卡方检验，差异有显著性(P
在由30多家综合医院参与的1246例临床试验中，左氧氟沙星对大肠埃希菌的抑菌率为62.7%，本研究中泌尿道感染临床及微生物学疗效均优于药敏试验结果, 可能与左氧氟沙星主要经肾脏排泄, 尿中药物浓度远高于MIC 值有关。左氧氟沙星500 mg 日1次给药方案对尿路感染显示了良好疗效, 但考虑到主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药的耐药性, 建议在临床用药时仍需及早进行尿培养和药敏试验【10】。
5. 妇产科感染抗菌药物经验治疗：
高效液相色谱法（HPLC ）测定各各10例术前口服300mg 或500mg 左氧氟沙星的妇科手术患者后血浆、子宫内膜和输卵管组织中左氧氟沙星的浓度，) ；口服500mg 左氧氟沙星后血药浓度为(3.38±1.37) μg/ml，子宫内膜组织的药物浓度为（5.90±2.21）μg/ml，输卵管组织药物浓度为（6.60±2.21）μg/ml，组织中药物浓度比血浆浓度高，差异有显著意义（P
黄素丹【28】【27】。而王刚，裴字慧，等采用高剂量左氧氟沙星（0.5g/次）的序贯疗法用于急性盆腔炎的治疗42例，和莫西沙星及加替沙星相比组间无显著性差异，与对照组比较，P
6. 急性布氏杆菌病：布氏杆菌病是一种人畜共患的传染病，是由布氏杆菌引起，可造成人体多系统损害。传统治疗方法四环素联合链霉素方案，疗程长，治愈率低、副作用大，研究者把90例急性布氏杆菌病患者随机分为3组，分别用左氧氟沙星联合强力霉素治疗(治疗组) 或四环素加链霉素治疗(对照组) ，治疗组治愈率分别为93．3％和96．7％；对照组治愈率为73．3％，治疗组与对照组比较，差异有显著性，P
四、安全性： 【29】。
多项临床研究显示，虽然0.5g 大剂量左氧氟沙星的使用并未发生未预期的不良事件【10】，耐受性良好【8】，或不增加不良反应【23，24】但也有国外研究【30】表明,24名健康人群每日一次性给予750mg 或1000mg 高剂量左氧氟沙星后, 便有1例肝功能受损。
目前还没有专门对大剂量左氧氟沙星的不良反应做统计。刘妍，李青【31】通过对以往文献355例左氧氟沙星不良反应的分析得知，女性，静脉给药方式，年龄>60岁, 有药物过敏史，合并用药是发生不良反应的高危因素；并且在355例，给药剂量日剂量为0.6g 有23例，占6.5%，日剂量0.2g 的有22例，占6.2%，日剂量0.8g 和1g 分别2例，占0.6%。也有通过病例观察【32】，对于高龄老年患者，左氧氟沙星的给药剂量为0.3g, 认为此种剂量发生白细胞数减少的概率较低，并建议高龄患者在应用每天500mg 剂量时，应密切监测白细胞数的变化，若白细胞数减少速度较快，且低于4×109·L ～，建议调整为300mg 剂量，或停药。
五. 使用展望
有专家指出【33】，国外将左氧氟沙星用药间隔优选为：每日1次，每次250～750mg 。并且根据两个折点分析，该药每日2次的用法的有效性不及每日一次的用法并且会带来更大的耐药；由于该用药策略存在有极大的耐药菌株产生的隐患，所以有悖于抗生素合理应用的基本原则。《国家抗微生物治疗指南》（2013版）对左氧氟沙星的用法用量多为大剂量，其中用于心脏或血流感染的最大剂量0.75g,iv ；泌尿系感染中慢性前列腺炎的最长疗程0.5gpo,qd,1-3月【8】；但大剂量左
氧氟沙星在国内的临床安全使用有待进一步的大型安全试验研究证实。
对肾功能正常的社区获得性肺炎的推荐剂量在《国家基本药物处方集》【34】中为0.75g/日，对于慢性支气管炎的急性细菌加重的推荐剂量为0.5g/日，疗程7天；对急性细菌鼻窦炎的推荐剂量为0.5g/日或0.75g/日；《国家微生物治疗指南》
【35】（2013版）的鼻窦炎中没有涉及喹诺酮类药物；对于急性支气管炎的推荐剂量为0.5g,po, 疗程5-7天；社区获得性肺炎的推荐剂量为0.5g, 口服或静脉给药；对于慢性支气管炎急性加重或慢阻肺急性加重的给药剂量为0.5g, 均为大剂量；两者略有不同。
国家基本药物处方集（2012版）【34】中的推荐滴注时间250mg,500mg 滴注时间不少于60分钟；750mg 的滴注时间不少于90分钟，滴注时间在临床使用中未有比较分析。期待临床研究对《指南》中的用法用量提供更多证据，便于更改药物说明书的使用方法，为合理用药提供依据，以减少不良反应，提高患者依从性，更安全的使用药物。
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左氧氟沙星的国内常用剂量为0.2g/次,0.3g/次,0.5g/次。对于肾功能正常的感染患者，近年来国内常选取大剂量（或称高剂量，没有具体定义，临床常指一次给药剂量大于或等于500mg 的临床使用）效果良好，现将大剂量左氧氟沙星在国内临床应用情况作一综述，以期为临床合理使用抗菌素做一参考。
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实【4】【3】，在给要速度上的药动学试验证，左氧氟沙星注射液500 mg(100 ml)静脉滴注60 min和90 min，左氧氟沙星500 mg(100 mL)静脉滴注单次给药后人体药动学除滴注60 min者的C MAX 较滴注
90min 者高外，2种滴注速率的其余药动学参数均相近；每日500 mg 多剂静脉滴注给药后体内无药物积蓄。
徐俊芳【5】通过Bayesin 反馈法计算164名感染患者和18名健康志愿者的药代参数，然后根据PPK 模型进行临床模拟并采用反应曲面分析法(完全二次型模型) 定量分析不同人群药代参数的变异，得出结论为轻度肾功能减退患者，左氧氟沙星给药方案为500 mg、1天1次给药, 药物不会在体内蓄积；中度肾功能减退患者，左氧氟沙星在体内的消除半衰期延长至10h 以上，左氧氟沙星仍可1天1次给药，首剂500 mg，随后可酌情减少至250mg 、1天1次给药；重度肾功能减退患者需要将给药方案调整为首剂500mg ，随后250mg 或500mg 、2天1次给药。不需要单独根据年龄和性别调整左氧氟沙星给药方案。
二、大剂量左氧氟沙星的体外抗菌活性：
采用琼脂二倍稀释法检测4种抗菌药物对25株肺炎链球菌临床分离株的MIC
值，采用新鲜制备的1010CFU ／mI 菌液测定MPC ，左氧氟沙星的MPC 范围在2～4mg ／l ，MPC 50和MPG 90值分别为2mg ／l ，和4mg ／L ，在左氧氟沙星3个剂量组中500mg
组Cmax ／MPC 90。AUC ／MPC 90明显高于200mg 与300mg 组，分别为1.9和9.6。左氧氟
沙星500mg 每日1次的给药方案有望防止肺炎链球菌突变的发生【6】。这和通过建立蒙特卡洛模拟模型优化左氧氟沙星的给药方案中0.5g 日/d剂量对肺炎链球菌累积反应分数(CFR)达100％结果类似。【7】
三、临床使用：
1. 呼吸道感染
2006年发表的左氧氟沙星一次静脉给予高剂量0.5g 的大型临床研究，该项研究纳入49家医院的1746个病例，病种包括肺炎731例，慢性支气管炎急性发作患者274例，支气管扩张合并感染98例，其它基础疾病合并下呼吸道感染643例，主要为糖尿病、心脑血管疾病、肺气肿、肺癌等合并下呼吸道感染。患者的感染程度为轻度占19％，中度69％，重度11％。左氧氟沙星500mg ，每日一次给药治疗呼吸道感染的平均给药天数为8.94天。临床有效率为91．55％，细菌清除率为72．28％【8】2008年发表的另一项由90家医院，3455例患者参与的多中心、前瞻性、开放性的对于左氧氟沙星静脉给药的Ⅳ期临床试验，同样印证了左氧氟沙星500 mg 静脉注射液1次／d 对于临床诊断为社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴发感染及其他呼吸系统疾病合并感染的患者良好的有效率和细菌清除率并同时证明提示左氧氟沙星对中度感染疗效显著，对重度感染亦有较好效果。该研究规模大，期间长，但对对于支气管扩张症伴发感染、呼吸系统其他疾病合并感染没有进一步分层分析，没有纳入院内获得性感染【9】。
2010年由30多家医院参与的1266例前瞻性、非对照、开放、多中心临床试验, 以左氧氟沙星片剂500mg 日1次口服, 不同疗程治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染与复杂性尿路感染患者, 不良反应轻微, 耐受性良好。该实验也充分证实了左氧氟沙星500mg 每日1次口服的给药方案治疗亚洲人群社区获得性下呼吸道的感染有效性和合理性【10】。
【11】小样本的病例研究对于大剂量左氧氟沙星使用也有报道。陈虹报道，左
氧氟沙星大剂量给予左氧氟沙星注射液,750mg 静滴，1次／日，疗程4~6天，平均5天，治疗病种急性支气管炎15例，慢性支气管炎28. 例，支气管扩张6例，肺炎4例，支气管哮喘合并感染5例，治疗总有效率88%。王光明，张叶娜【12】等对于收治的166例下呼吸道疾病包括肺炎89例，慢性阻塞性肺炎加重期45例，支气管扩张症32例。滴注高剂量(600mg／d) 左氧氟沙星注射液进行治疗，7～14d 为1个疗程。结果显示患者发热、咳嗽、咳痰及肺部哕音等临床症状平均缓解时间均不超过5．0 d，d ，三类患者WBC 均下降(t=4．26、5．38、5．74，P 均
【13】对600mg/次/天
的给药方法也进行了小样本的病例研究，认为此种给要方法治疗常见的下呼吸道感染．且临床不良反应发生低，患者耐受性好，使用方便。
由于左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星分别于1996、1999和2003年被美国FDA 批准用于社区获得性肺炎(cAP)的治疗，并很快得到美国临床指南的认可，成为cAP 住院患者的一线治疗药物
鲁俊平【15】【14】。在探讨重症监护室医院获得性肺炎治疗中，对此110例HAP 患者进行观察，发现左氧氟沙星0.5gq16h,iv 无论在治疗的有效率还是显效时间，疗程方面均优于0.4gqd,iv 给药，该剂量组和低剂量组比较差异有统计学意义（P0.05）. 为临床治疗重症监护室获得性肺炎的治疗提供了临床依据，值得临床大量推广。此种给药方法在尹辛大，马爽的研究【16】中得到再一次证实有效。 在药物比较方面，在对60例下呼吸道细菌感染的患者做高剂量左氧氟沙星0.5g ，iv 和同类药物莫西沙星0.4giv 临床效果对比时，发现高剂量的左氧氟沙星0.5g 静点和莫西沙星0.4giv 对咳嗽、咳痰、发热、外周血白细胞恢复的有效率均在80．00％以上，疗效比较差异无统计学意义，不良反应的发生率无统计学差异【17】【18】然而，王小虎，刘晓菊在比较了莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD 的随机对照试验（RCT ）共计482例病例后得出的结论为，莫西沙星(0.3g,bid iv~0.4giv)治疗AECOPD 的临床有效率及细菌清除率均优于左氧氟沙星(0.4~0.5gqd,iv,或po) ，不良反应较少。目前慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD ）的诊治中国专家共识（草案）已将左氧氟沙星对于对于有铜绿假单孢危险因素的
【19】患者的口服剂量提高到750mg/24hr,或500mg, 每日两次，，但目前国内尚缺乏
更大样本的临床使用经验。
.2009年之前的临床研究的大剂量左氧氟沙星的用量基本在一次给药0.5g,2010年后的给药剂量逐渐加大，其中刘莉，张海微在比较了5%葡萄糖500ml+0.9g左氧氟沙星，5%葡萄糖250ml+0.6g左氧氟沙星和5%100ml+0.3g左氧氟沙星治疗下呼吸道感染的疗效时得出结论，0.9g/次，1次/日和0.6g/次，1次/日的总有效率无显著性差异，但优于0.3g/日；并且治疗费用较低，治疗下呼吸道感染具有更高的临床应用价值【20】
2. 幽门螺旋杆菌
幽门螺旋杆菌幽门螺杆菌（Ｈｐ）是一种革兰阴性菌，全球人群感染率超过５０％。根除幽门螺杆菌是治疗慢性活动性胃炎、消化性溃疡等疾病的关键。邹雯【21】采用序贯疗法根除幽门螺杆菌（Ｈｐ），治疗组在前7d 应用兰索拉唑30ｍｇ、阿莫西林1000ｍｇ，每日早晚两次口服，在接下来的7d 中，应用兰索拉唑30ｍｇ、左氧氟沙星500ｍｇ、替硝唑500ｍｇ，每日早晚两次口服。此种方法优于对照组的传统疗法兰索拉唑30ｍｇ、阿莫西林1000ｍｇ、克拉霉素500ｍｇ，Ｈｐ根除率：88.2％ITT ，93.1％PP 。铋剂+PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物，已组成四联方案作为补救治疗(rescue therapy) ，并已在多项研究中显示安全、有效【22】，方案中推荐的左氧氟沙星的剂量为0.5g,1/d或0.2g,2次/d。左
氧氟沙星抗幽门螺旋杆菌的治疗方案国家抗微生物指南没有收入。
3. 复治性结核性胸膜炎
复治性结核性胸膜炎是指因抗结核化疗疗程不足产生耐药性或原发耐药, 用药方案不合理等原因导致化疗失败, 胸腔积液难以吸收, 引起患侧胸膜发生粘连~肥厚等病变, 纵隔发生移位, 严重者可影响患者心肺功能。欧阳国栋等选择收治的复治性结核性胸膜炎患者82例随机分为对照组和观察组各41例全部患者均给予抗结核药物治疗和抽吸胸腔积液，观察组在此基础上给予高剂量左氧氟沙星治疗，使用剂量为600mg/次,1次/日, 于80分钟内静滴，4周为1个疗程, 与对照组比较观察组总有效率明显较高，差异有统计学意义(P0.05)【23】。对于复治性结核性胸膜炎张中宏【24】等比较左氧氟沙星0.5g/次，疗程1个月和抗结核药物组成的治疗方案疗效优于低剂量0.3g/次与其组成的治疗方案。
王庆枫, 戈启萍【25】等选取涂阳耐药肺结核患者120例，随机分为4组，每组30例，在接受抗结核药物治疗的同时，分别每日接受不同剂量左氧氟沙星400mg 、600mg 、800mg 、1000mg ，治疗7天，在服药后2、6小时分别取血浆样本测定血药浓度，发现目前常规应用左氧氟沙星400mg ／d 剂量难以达到有效的治疗效果，600mg ／d 左氧氟沙星有65％患者达到治疗浓度范围；800mg ／d 左氧氟沙星Cmax 的中位数是12.463μg ／ml ，达到治疗浓度范围为97％；1000mg ／d 左氧氟沙星一的中位数是14.6μg ／ml ，达到治疗浓度范围为100％。
高剂量左氧氟沙星的抗结核机理与其可更加迅速有效地杀灭结核杆菌, 减少其暴露于抗生素的时间, 直接预防可能出现的耐药菌株有关【23，24】。
4. 泌尿生殖系感染
在观察氧氟沙星不同剂量不同给药方案治疗淋病合并非淋菌性尿道炎(简称非淋) 左氧氟沙星o ．5g,1次／d ：口服，共6天疗效，比左氧氟沙星0．1g ，3次／d 口服， 10天的疗程效果好，疗效和病菌清除率经卡方检验，差异有显著性(P
在由30多家综合医院参与的1246例临床试验中，左氧氟沙星对大肠埃希菌的抑菌率为62.7%，本研究中泌尿道感染临床及微生物学疗效均优于药敏试验结果, 可能与左氧氟沙星主要经肾脏排泄, 尿中药物浓度远高于MIC 值有关。左氧氟沙星500 mg 日1次给药方案对尿路感染显示了良好疗效, 但考虑到主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药的耐药性, 建议在临床用药时仍需及早进行尿培养和药敏试验【10】。
5. 妇产科感染抗菌药物经验治疗：
高效液相色谱法（HPLC ）测定各各10例术前口服300mg 或500mg 左氧氟沙星的妇科手术患者后血浆、子宫内膜和输卵管组织中左氧氟沙星的浓度，) ；口服500mg 左氧氟沙星后血药浓度为(3.38±1.37) μg/ml，子宫内膜组织的药物浓度为（5.90±2.21）μg/ml，输卵管组织药物浓度为（6.60±2.21）μg/ml，组织中药物浓度比血浆浓度高，差异有显著意义（P
黄素丹【28】【27】。而王刚，裴字慧，等采用高剂量左氧氟沙星（0.5g/次）的序贯疗法用于急性盆腔炎的治疗42例，和莫西沙星及加替沙星相比组间无显著性差异，与对照组比较，P
6. 急性布氏杆菌病：布氏杆菌病是一种人畜共患的传染病，是由布氏杆菌引起，可造成人体多系统损害。传统治疗方法四环素联合链霉素方案，疗程长，治愈率低、副作用大，研究者把90例急性布氏杆菌病患者随机分为3组，分别用左氧氟沙星联合强力霉素治疗(治疗组) 或四环素加链霉素治疗(对照组) ，治疗组治愈率分别为93．3％和96．7％；对照组治愈率为73．3％，治疗组与对照组比较，差异有显著性，P
四、安全性： 【29】。
多项临床研究显示，虽然0.5g 大剂量左氧氟沙星的使用并未发生未预期的不良事件【10】，耐受性良好【8】，或不增加不良反应【23，24】但也有国外研究【30】表明,24名健康人群每日一次性给予750mg 或1000mg 高剂量左氧氟沙星后, 便有1例肝功能受损。
目前还没有专门对大剂量左氧氟沙星的不良反应做统计。刘妍，李青【31】通过对以往文献355例左氧氟沙星不良反应的分析得知，女性，静脉给药方式，年龄>60岁, 有药物过敏史，合并用药是发生不良反应的高危因素；并且在355例，给药剂量日剂量为0.6g 有23例，占6.5%，日剂量0.2g 的有22例，占6.2%，日剂量0.8g 和1g 分别2例，占0.6%。也有通过病例观察【32】，对于高龄老年患者，左氧氟沙星的给药剂量为0.3g, 认为此种剂量发生白细胞数减少的概率较低，并建议高龄患者在应用每天500mg 剂量时，应密切监测白细胞数的变化，若白细胞数减少速度较快，且低于4×109·L ～，建议调整为300mg 剂量，或停药。
五. 使用展望
有专家指出【33】，国外将左氧氟沙星用药间隔优选为：每日1次，每次250～750mg 。并且根据两个折点分析，该药每日2次的用法的有效性不及每日一次的用法并且会带来更大的耐药；由于该用药策略存在有极大的耐药菌株产生的隐患，所以有悖于抗生素合理应用的基本原则。《国家抗微生物治疗指南》（2013版）对左氧氟沙星的用法用量多为大剂量，其中用于心脏或血流感染的最大剂量0.75g,iv ；泌尿系感染中慢性前列腺炎的最长疗程0.5gpo,qd,1-3月【8】；但大剂量左
氧氟沙星在国内的临床安全使用有待进一步的大型安全试验研究证实。
对肾功能正常的社区获得性肺炎的推荐剂量在《国家基本药物处方集》【34】中为0.75g/日，对于慢性支气管炎的急性细菌加重的推荐剂量为0.5g/日，疗程7天；对急性细菌鼻窦炎的推荐剂量为0.5g/日或0.75g/日；《国家微生物治疗指南》
【35】（2013版）的鼻窦炎中没有涉及喹诺酮类药物；对于急性支气管炎的推荐剂量为0.5g,po, 疗程5-7天；社区获得性肺炎的推荐剂量为0.5g, 口服或静脉给药；对于慢性支气管炎急性加重或慢阻肺急性加重的给药剂量为0.5g, 均为大剂量；两者略有不同。
国家基本药物处方集（2012版）【34】中的推荐滴注时间250mg,500mg 滴注时间不少于60分钟；750mg 的滴注时间不少于90分钟，滴注时间在临床使用中未有比较分析。期待临床研究对《指南》中的用法用量提供更多证据，便于更改药物说明书的使用方法，为合理用药提供依据，以减少不良反应，提高患者依从性，更安全的使用药物。
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