金属药物的设计与应用
引言：随着科学技术及理论的不断发展，单一学科方向的发展已经很难满足人们的各种需求，尤其是对人们所关注的健康问题。现在，医学、生物以及化学在这方面得到了很好的融合与应用。随着分子生物学和生物无机化学的快速发展，人们从细胞层次、基因层次及分子层次上逐步认识翻金属离子在生物体内的重要生物功能，如生物电子传递、生物化学事件的调控、酶活性中心等，自此金属药物在设计及其应用方面也有了很大的改观。
无机化学在药物设计上已经有很久的历史了，尤其是金属在药物中的应用也有很多。然而这些药物的应用都比较简单，基本上是利用金属离子杀伤微生物、寄生虫以至于癌细胞等的毒性。随着合成有机药物和抗生素的出现以及现代药理、毒理学的发展，使金属药物的使用陷入活性、毒性的矛盾之中。因此，在上世纪中期，金属药物乃至于整个无机药物的使用都处于低谷，主要着重于有机治疗剂的研究。当时药物化学的基本概念和主导思路是活性与结构：“一种药物一种靶”，研究模式则是合成与筛选，高通量、组合化学。
到了上世纪70 年代铂类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的复兴, 至今研究的兴趣有增无减。在20世纪60年代美国Rosenberg 等发现顺铂对睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病均有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性，这一工作开无机金属配合物进入抗癌药物行列之先河，为生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐渐认识到，金属配合物，特别是多元金属配合物在生命过程中起着十
分重要的作用，如酶与底物形成超分子配合物；血红素、叶绿素分别是Fe 2+和Mg 2+与卟啉及蛋白质相互作用形成的多组分配合物来实现生物化学功能。这些配合物的药理及理化性质已经引起药物研究者分析化学工作者的极大兴趣。
一、金属药物的设计
金属配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，与人体内的微量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸之间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢，所以金属药物在设计时主要以蛋白质和核酸为靶点。
1. 以蛋白质为靶点。以蛋白质为作用靶点的金属药物主要有：钒化合物的抗糖尿病作用、砷化合物治疗白血病、锑化合物治疗利什曼虫寄生病、铋化合物治疗胃溃疡（幽门螺旋杆菌）、硒蛋白的抗氧化作用、治疗动脉粥样硬化。主要是利用这些金属合成一些相应的配合物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭杀病原体的作用。如阿尔海滋默病，其发病的一个主要原因有tau 蛋白的聚集导致神经纤维缠结，以及细胞外的淀粉样多肽沉积。而Cu 2+过量则会促进tau 蛋白和A β多肽的聚集。利用这一点就可以设计相应的金属配合物，使之于Cu 2+结合。氯碘羟喹(clioquinol , CQ) 是一种可以顺利通过血脑屏障并对Cu 2+和其他金属离子都有较强亲合力的双齿配体。CQ 在体外可以使A β聚集体快速解聚, 一般认为因为CQ 与A β聚集体中的金属(Cu2+ 或Zn 2+ 等) 结合, 从而使A β聚集体解聚。CQ 还能显著减少转基因小鼠脑内A β的聚集。在临床上曾被广泛使用, 但实
验发现CQ 减缓机体功能的衰退不明显, 其对机体有不可忽视的副作用, 故在一些国家被禁用。
2. 以核酸为靶点：目前以核酸为靶点的金属药物主要有顺铂、卡铂以及钌配合物等。以顺铂为例，其作用机制为：使肿瘤细胞DNA 复制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，Cisplatin 可扩散通过带电的细胞膜，在Cl -离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后，由于细胞Cl -浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物。但其水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短。有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。故需要寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂(II)络合，合成一系列铂配合物改善其性能。现在国际上已经普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。 欧盟自1997年就成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COST D8) ，加强相应的研究。钌(III)配合物抗癌活性的重要的假设——“还原活化”(Activation by reduction)， 即钌(III)配合物可能只是前体药物，在体内通过还原活化后与生物分子发生作用。目前已有多种钌的配合物被应用在抗癌一线。
随着对金属药物及人体机能的进一步研究以及临床应用的加强，金属药物的设计改变了其原有的设计思路而由了新的发展：对靶分子概念的理解发生了很大变化，甚至在某些场合靶分子已经被淡化了，对于金属药物来说更是如此；从构-效关系出发，基于改变分子结构
以设计药物的化学途径存在不完善的地方；各种金属(也包括配体) 干预细胞生命过程、干预人体代谢功能、干预神经传导等等药理活性的发现和利用成为研究热点；金属药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性(所谓ADMEPTox) 的行为不容忽视。
二、金属药物的应用
金属离子在生物学和医药学中起着非常重要的作用。金属化合物不仅作为生物大分子的结构和功能探针被引人生物系统中，而且也用作新型诊断和治疗药物。正因为这样，世界各国投入大量入力、物力来研究金属元素在生命过程、医药学甚至环境中的作用。目前金属配合物在医学和药学研究中已经得到广泛应用。
1. 用于诊断的金属药物。一些金属配合物已用作临床药物或诊断试剂，如根据癌变相关的早期因子可随尿液排出体外，并且可与某些离子发生络合反应，形成蓝色配合物这一原理，已经开发成早期肿瘤检测试纸。还可以用作MRI 造影剂：大多数MRI 造影剂中都含有较多未成对电子的Gd(Ⅲ) 、Mn(II)或Fe(Ⅲ) 离子，它们的电子自旋弛豫比较长，所以很容易检测到疾病；作为放射性药物：放射性药物是指起示踪或治疗作用的放射性核素，分放射性诊断与放射性治疗药物两类，均可作显像剂。如 99mTc(d1-hm-pao)用于大脑中风灌注显像，被大脑吸收，转化成亲水性更强的物质留在大脑里，有趣的是含d1．hm ．Pao 的异构体在大脑里的存留时间比含中间配体的配合物长得多。
2. 用于治疗的金属药物。可以用作金属酶的模拟：如超氧化歧化酶的模拟，超氧化歧化酶(SOD))是一切需氧生物体内重要的抗活性氧毒害
的酶。根据SOD 中心金属原子的不同分为CuZnSOD 、MnSOD 、FeSOD 、FeZnSOD 和NiSOD 等几种，前3种较常见；可作为胰岛素的模拟，作为胰岛素模拟物的金属钒化合物是通过刺激胰岛素受体激酶表现出类似胰岛素的作用来降低血糖的。还可以用作金属抗炎剂：银抗感染， 银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴注1％的AgN03溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。
Ag 的磺胺嘧啶化合物10作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起的细菌感染；锑抗寄生虫锑化合物用于医学有几百年的历史。N-甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用；以及铋抗溃疡、金抗关节炎等。此外还可以用作NO 调节剂，NO 调节剂包括NO 清除剂、NO 释放剂和NOS(NO合酶) 拮挽剡等。低自旋铁（Ⅱ）的配合物Na 3[Fe(CN)5(NO)]是惟一应用于临床的亚硝酰基配合物，作为NO 释放
剂起降血压作用，其降低血压的功效在注射后的几秒内非常明显，所期望的血压值常在一两分钟内出现。此外还可以作为光动力疗法中的感光剂；抗癌剂，如铂、钌、钛等的配合物在抗癌抗肿瘤中的应用；排毒剂如配体化学疗法利用配位体与金属离子间的络合作用排除体内Hg 、Pb 等有毒元素。
三、总结
通过姚老师的讲解，使我对金属药物有了进一步了了解，尤其是在金属药物的设计与应用方面，同时也引起我对此方面的极大兴趣，使知识得以扩充。了解到了金属离子与人的生命活动密不可分，而金
属药物又越来越广泛地应用于人类疾病的诊断和治疗。随着分子生物学和生物无机化学等方面知识的发展，设计金属药物时，了解金属离子与细胞膜、蛋自质、酶和DNA 的作用，从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒以及抗癌视理，对研究金属离子在生命体系中的作用至关重要。而科学技术在不断进步，机械设备等硬件设施的升级为探索人体内的微观世界创造了良好的条件。同时也为金属药物的作用机制的研究、模拟提供了很好的外部环境，为金属药物的临床应用提供了保障。金属药物的应用极大的提高了医疗水平，尤其抗癌类的金属药物的研究不断取得一些成果，为癌症患者带来了新的希望。
化学前沿综述
姓名： 陆小会 学号： 1132189
金属药物的设计与应用
引言：随着科学技术及理论的不断发展，单一学科方向的发展已经很难满足人们的各种需求，尤其是对人们所关注的健康问题。现在，医学、生物以及化学在这方面得到了很好的融合与应用。随着分子生物学和生物无机化学的快速发展，人们从细胞层次、基因层次及分子层次上逐步认识翻金属离子在生物体内的重要生物功能，如生物电子传递、生物化学事件的调控、酶活性中心等，自此金属药物在设计及其应用方面也有了很大的改观。
无机化学在药物设计上已经有很久的历史了，尤其是金属在药物中的应用也有很多。然而这些药物的应用都比较简单，基本上是利用金属离子杀伤微生物、寄生虫以至于癌细胞等的毒性。随着合成有机药物和抗生素的出现以及现代药理、毒理学的发展，使金属药物的使用陷入活性、毒性的矛盾之中。因此，在上世纪中期，金属药物乃至于整个无机药物的使用都处于低谷，主要着重于有机治疗剂的研究。当时药物化学的基本概念和主导思路是活性与结构：“一种药物一种靶”，研究模式则是合成与筛选，高通量、组合化学。
到了上世纪70 年代铂类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的复兴, 至今研究的兴趣有增无减。在20世纪60年代美国Rosenberg 等发现顺铂对睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病均有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性，这一工作开无机金属配合物进入抗癌药物行列之先河，为生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐渐认识到，金属配合物，特别是多元金属配合物在生命过程中起着十
分重要的作用，如酶与底物形成超分子配合物；血红素、叶绿素分别是Fe 2+和Mg 2+与卟啉及蛋白质相互作用形成的多组分配合物来实现生物化学功能。这些配合物的药理及理化性质已经引起药物研究者分析化学工作者的极大兴趣。
一、金属药物的设计
金属配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，与人体内的微量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸之间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢，所以金属药物在设计时主要以蛋白质和核酸为靶点。
1. 以蛋白质为靶点。以蛋白质为作用靶点的金属药物主要有：钒化合物的抗糖尿病作用、砷化合物治疗白血病、锑化合物治疗利什曼虫寄生病、铋化合物治疗胃溃疡（幽门螺旋杆菌）、硒蛋白的抗氧化作用、治疗动脉粥样硬化。主要是利用这些金属合成一些相应的配合物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭杀病原体的作用。如阿尔海滋默病，其发病的一个主要原因有tau 蛋白的聚集导致神经纤维缠结，以及细胞外的淀粉样多肽沉积。而Cu 2+过量则会促进tau 蛋白和A β多肽的聚集。利用这一点就可以设计相应的金属配合物，使之于Cu 2+结合。氯碘羟喹(clioquinol , CQ) 是一种可以顺利通过血脑屏障并对Cu 2+和其他金属离子都有较强亲合力的双齿配体。CQ 在体外可以使A β聚集体快速解聚, 一般认为因为CQ 与A β聚集体中的金属(Cu2+ 或Zn 2+ 等) 结合, 从而使A β聚集体解聚。CQ 还能显著减少转基因小鼠脑内A β的聚集。在临床上曾被广泛使用, 但实
验发现CQ 减缓机体功能的衰退不明显, 其对机体有不可忽视的副作用, 故在一些国家被禁用。
2. 以核酸为靶点：目前以核酸为靶点的金属药物主要有顺铂、卡铂以及钌配合物等。以顺铂为例，其作用机制为：使肿瘤细胞DNA 复制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，Cisplatin 可扩散通过带电的细胞膜，在Cl -离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后，由于细胞Cl -浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物。但其水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短。有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。故需要寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂(II)络合，合成一系列铂配合物改善其性能。现在国际上已经普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。 欧盟自1997年就成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COST D8) ，加强相应的研究。钌(III)配合物抗癌活性的重要的假设——“还原活化”(Activation by reduction)， 即钌(III)配合物可能只是前体药物，在体内通过还原活化后与生物分子发生作用。目前已有多种钌的配合物被应用在抗癌一线。
随着对金属药物及人体机能的进一步研究以及临床应用的加强，金属药物的设计改变了其原有的设计思路而由了新的发展：对靶分子概念的理解发生了很大变化，甚至在某些场合靶分子已经被淡化了，对于金属药物来说更是如此；从构-效关系出发，基于改变分子结构
以设计药物的化学途径存在不完善的地方；各种金属(也包括配体) 干预细胞生命过程、干预人体代谢功能、干预神经传导等等药理活性的发现和利用成为研究热点；金属药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性(所谓ADMEPTox) 的行为不容忽视。
二、金属药物的应用
金属离子在生物学和医药学中起着非常重要的作用。金属化合物不仅作为生物大分子的结构和功能探针被引人生物系统中，而且也用作新型诊断和治疗药物。正因为这样，世界各国投入大量入力、物力来研究金属元素在生命过程、医药学甚至环境中的作用。目前金属配合物在医学和药学研究中已经得到广泛应用。
1. 用于诊断的金属药物。一些金属配合物已用作临床药物或诊断试剂，如根据癌变相关的早期因子可随尿液排出体外，并且可与某些离子发生络合反应，形成蓝色配合物这一原理，已经开发成早期肿瘤检测试纸。还可以用作MRI 造影剂：大多数MRI 造影剂中都含有较多未成对电子的Gd(Ⅲ) 、Mn(II)或Fe(Ⅲ) 离子，它们的电子自旋弛豫比较长，所以很容易检测到疾病；作为放射性药物：放射性药物是指起示踪或治疗作用的放射性核素，分放射性诊断与放射性治疗药物两类，均可作显像剂。如 99mTc(d1-hm-pao)用于大脑中风灌注显像，被大脑吸收，转化成亲水性更强的物质留在大脑里，有趣的是含d1．hm ．Pao 的异构体在大脑里的存留时间比含中间配体的配合物长得多。
2. 用于治疗的金属药物。可以用作金属酶的模拟：如超氧化歧化酶的模拟，超氧化歧化酶(SOD))是一切需氧生物体内重要的抗活性氧毒害
的酶。根据SOD 中心金属原子的不同分为CuZnSOD 、MnSOD 、FeSOD 、FeZnSOD 和NiSOD 等几种，前3种较常见；可作为胰岛素的模拟，作为胰岛素模拟物的金属钒化合物是通过刺激胰岛素受体激酶表现出类似胰岛素的作用来降低血糖的。还可以用作金属抗炎剂：银抗感染， 银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴注1％的AgN03溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。
Ag 的磺胺嘧啶化合物10作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起的细菌感染；锑抗寄生虫锑化合物用于医学有几百年的历史。N-甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用；以及铋抗溃疡、金抗关节炎等。此外还可以用作NO 调节剂，NO 调节剂包括NO 清除剂、NO 释放剂和NOS(NO合酶) 拮挽剡等。低自旋铁（Ⅱ）的配合物Na 3[Fe(CN)5(NO)]是惟一应用于临床的亚硝酰基配合物，作为NO 释放
剂起降血压作用，其降低血压的功效在注射后的几秒内非常明显，所期望的血压值常在一两分钟内出现。此外还可以作为光动力疗法中的感光剂；抗癌剂，如铂、钌、钛等的配合物在抗癌抗肿瘤中的应用；排毒剂如配体化学疗法利用配位体与金属离子间的络合作用排除体内Hg 、Pb 等有毒元素。
三、总结
通过姚老师的讲解，使我对金属药物有了进一步了了解，尤其是在金属药物的设计与应用方面，同时也引起我对此方面的极大兴趣，使知识得以扩充。了解到了金属离子与人的生命活动密不可分，而金
属药物又越来越广泛地应用于人类疾病的诊断和治疗。随着分子生物学和生物无机化学等方面知识的发展，设计金属药物时，了解金属离子与细胞膜、蛋自质、酶和DNA 的作用，从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒以及抗癌视理，对研究金属离子在生命体系中的作用至关重要。而科学技术在不断进步，机械设备等硬件设施的升级为探索人体内的微观世界创造了良好的条件。同时也为金属药物的作用机制的研究、模拟提供了很好的外部环境，为金属药物的临床应用提供了保障。金属药物的应用极大的提高了医疗水平，尤其抗癌类的金属药物的研究不断取得一些成果，为癌症患者带来了新的希望。
化学前沿综述
姓名： 陆小会 学号： 1132189