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・肾脏病临床・
遗传性淀粉样变性
曾彩虹 刘志红
关键词 遗传性疾病 淀粉样变性 诊断 治疗 淀粉样变性由Virchow在1853年命名,150多年的历史,,均包含β片层结构(),与丝的结构相类似(silk),这一构型具有高度不可溶性且不易被酶消化。淀粉样物质具有以下共同特点:在HE染色下表现为蜡样淡嗜伊红性,PAS弱阳性,刚果红染色阳性,偏振光下为绿色双折光,超微结构下为排列不规则的丝状物(直径为8～15nm)。除了丝状成分,淀粉样物质还包含有非纤维样的糖蛋白成分,这也是淀粉样物质呈PAS弱阳性之所在,这些物质包括:氨基葡聚糖(glycosaminoglycans),载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE),和淀粉样P物质(amyloidPcomponent)。淀粉样P物质是循环中的一种正常糖蛋白,与淀粉样物质的丝状成分具有高度的亲和性。淀粉样物质不易被降解,在细胞外积聚,造成组织器官功能障碍。
目前大约有25种淀粉样物质的化学成分被确
[1]
定(表1),但只有以下几种比较常见:(1)AL型淀粉样变性(系统性淀粉变性);(2)AA型淀粉样变性(继发性淀粉样变性);(3)淀粉样β22M淀粉样变性;(4)遗传性淀粉变性(hereditaryamyloidoses)。其中AL型占80%以上,随着基因诊断技术的不断改进,遗传性淀粉变性逐渐被人们所认识,本文将重点对遗传性淀粉变性进行综述。
遗传性淀粉样变性是由于某些分子基因突变导致相应蛋白变性,从而具备了淀粉样蛋白的特性在组织器官中沉积所致。目前已知因基因突变能造成遗传性淀粉样变性的物质有:甲状腺激素结合蛋白(transthyretin,TTR),胱抑素C(cystatinC),凝溶胶
[作者单位]南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所
1蛋白
ALAHATTR
前体物质免疫球蛋白轻链免疫球蛋白重链甲状腺激素结合蛋白β2微球蛋白
(Apo)血清AA蛋白
系统(S)或局灶(L)
S,LS,LSSSSSSSSSLLLLLLLLLLLLL
症状或受累组织原发性骨髓瘤相关原发性骨髓瘤相关家族性老年系统性血液透析相关继发性,反应性家族性家族性家族性家族性家族性家族性家族性痴呆家族性痴呆
Alzheimer病Spongioform脑病C细胞型甲状腺瘤
β2MA
AA
AapoA2Ⅰ载脂蛋白A2ⅠAapoA2Ⅱ载脂蛋白A2ⅡAGelALysAFibACysABriADan
凝溶蛋白溶菌酶
α链纤维蛋白原A胱抑素C
AbriPPAdanPP
βA
APrPACalAIAPPAANFAProAInsAMedAKerA(thn)ALac
β蛋白前体(AβPP)A
朊病毒蛋白质促降钙素胰岛淀粉样多肽心房利钠因子催乳素胰岛素
Lactaherin
胰岛心房
老年性垂体泌乳素瘤医源性老年主动脉角膜、家族性
Pindborg瘤
角膜上皮素待命名乳铁蛋白
角膜、家族性
(南京,210002)
蛋白(gelsolin),载脂蛋白AⅠ(apolipoproteinAⅠ,ApoAⅠ),载脂蛋白AⅡ(apolipoproteinAⅡ,Apo
α链(fi2AⅡ),溶菌酶(lysozyme),纤维蛋白原A2
brinogenAα2chain)。其遗传方式均为常染色体显性遗传,但外显率各有不同。发病年龄从10余岁至
・71・
需要肝移植的患者中其肾功能也仅轻度受累。此
外,淀粉样物质还可在眼球的玻璃体上沉积,导致视力异常,非常具有特征性。虽然甲状腺、脾脏和肾上腺也有淀粉样物质沉积,但常无临床症状;FAP在不同种族间均有发病报告,但主要集中在葡萄牙、日本和瑞典。FAP的临床表型变异较大,包括起病年龄、疾病进展程度、受累脏器,疾病的外显率,即使在同一家族中变异也较大FAP相关的,最常见的30被蛋氨酸所取代(,。英国人群中,最常见引起FAP的基因突变位点是60位的丙氨酸,常在50岁后起病,伴明显的心脏淀粉样变性。4%的非洲裔美国人基因突变位点是122位的异亮氨酸,临床类似于老年性淀粉样变性,比野生型TTR老年性淀粉样变性发病要早10～20年
[9]
老年不等,以中年起病多见。最常见的遗传性淀粉样变性当属TTR基因突变所致,临床淀粉样神经病变突出,表现为外周和自主神经病变,常同时伴明显的心脏受累。胱抑素C淀粉样变性主要表现为大脑淀粉样血管病,常常出现反复发作的脑出血,目前仅在冰岛的家族中发现。凝溶胶蛋白淀粉样变性也非常少见,仅出现于角膜神经营养不良和头颅神经病变,凝溶胶蛋白样淀粉样物质在肾脏也有大量沉积,但临床往往无症状。ApoAⅠ,ApoAⅡ,溶菌
α链淀粉样物质很少累及神经,酶,纤维蛋白原A2
以内脏受累为主,肾脏受累最常见,[2]
误诊为AL家族性淀粉样神经病变(familialamyloidoticpoly2neuropathy,FAP)
FAP是由于编码血浆中甲状腺激素结合蛋白(TTR)的基因发生突变所致,呈外显率可变的常染色体显性遗传特点。TTR是循环中的一种四聚体蛋白,主要转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白,近90%TTR由肝脏合成,少数由脉络丛和视网膜产生。TTR是一种致淀粉样变性的蛋白,目前有关TTR淀
。
溶菌酶性淀粉样变性(lysosymeamyloidosis)溶菌酶是一种普遍存在于分泌液中溶解细菌的酶,由巨噬细胞、胃肠道细胞和肝细胞合成,这也是溶菌酶性淀粉样变性易累及胃肠道和肝脏的原因所在。Pepys于1993年首先发现变异的溶菌酶与遗传性淀粉样变性相关,目前有关溶菌酶性淀粉样变性的文章不足10篇。
引起非神经病变系统性淀粉样变性的溶菌酶变异体共有四种,所有突变均位于溶菌酶基因的第二外显子区域:67位的组氨酸取代门冬氨酸(His67Asp),56位的苏氨酸取代异亮氨酸(Thr56Iso),64位的精氨酸取代色氨酸(Asp64Try),
[10,11]
57位的异亮氨酸取代苯丙氨酸(Iso57Phe)。溶菌酶基因突变外显率较高。目前尚未发现基因突变类型与临床表型之间的相关性联系。多数在中年起病,临床表现蛋白尿和缓慢进展的肾功能下降,数十年后进入终末期肾衰。溶菌酶性淀粉样变性累及的脏器广泛。
溶菌酶性淀粉样变性的胃肠道表现:几乎所有的溶菌酶性淀粉样变性均累及胃肠道,淀粉样物质沉积引起肝脾肿大较常见,症状表现轻重不一,包括腹部轻度不适,慢性腹痛,腹泻,重者表现为吸收障碍综合征引起体重明显下降。淀粉样物质在小肠沉积,引起叶酸吸收障碍,从而导致巨幼红细胞性贫血
[12]
粉样物质形成的机制如下:首先TTR四聚体解聚,形成单体,这一过程是淀粉丝形成的限速步骤。单体部分展开,形成致淀粉样变性的中间体,随后自我聚集形成淀粉丝。由于TTR基因突变,使得淀粉样物质更容易形成,在组织中沉积。但是野生型TTR和疾病相关突变的TTR其晶体结构仅有微细差别。已有大量研究发现分子的动力学和热力学稳定性在
[3～6]
其中起重要作用。TTR淀粉样物质可在外周神经的任何部位沉积,如神经干、神经丛、感觉和自主神经节,位于邻近神经鞘的神经内膜和胶原纤维,严重病例整个神经内膜均受累。FAP最先累及无髓鞘和小的有髓鞘纤维,造成轴突损失,晚期则影响大的纤维。这一过程发展缓慢,一般在30～70岁间出现
[7]
临床症状。以进展性的外周和自主神经病变为主要表现,感觉障碍是最先出现的症状之一,表现为痛觉和温度觉消失,随后出现动脉神经功能障碍,表现为消瘦和虚弱。同时伴有不同程度的内脏淀粉样变性。其中心脏淀粉样变性较严重且非常普遍,
[8]
Glu89Gln突变就表现为严重的心肌病变。肾脏淀粉样变性相当常见,但临床症状较轻,即使在有些
。胃肠道出血并非罕见,一旦出现胃肠道出血
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或穿孔则是致死的主要原因。在这些患者的胆囊、胰腺、肾上腺、甲状腺标本中发现有淀粉样物质的沉积。
肾脏表现 溶菌酶基因突变引起肾脏淀粉样变
[14]
性也较常见。Gillmor报道的His67Asp变异,13例受累成员均有肾脏累及,发病年龄自23至50岁不等。Valleix报道的一个家系中7个成员肾脏受
[11]
累,在50～70岁时进展为终末期肾脏疾病。肾脏受累的症状包括:高血压,蛋白尿甚至肾病综合征。肾脏病轻重不一,出现肾功能不全的时间从3个月至18年不等质及血管,皮质、这类患者接受肾移植治疗,有移植后复发的报道。
肝脏表现 溶菌酶基因突变引起肝脏淀粉样变性,肝脏脆性增强,易并发肝脏出血和破裂。而其它类型系统性淀粉样变性(如AL型)也常累及肝脏,但肝脏出血机会较少。溶菌酶性淀粉样物质在肝脏中沉积,导致肝脏中网状支架明显消失,而网状支架在维持肝脏的正常结构起着重要作用,可防止大量出血。大量淀粉样物质沉积于组织中易致脾和肝脏破裂,淋巴结破裂则罕见。有报道,在一个家系中三
[15]
代人均出现肝破裂。
出血是系统性淀粉样变性的常见并发症,如AL型淀粉样变性可出现凝血和纤溶的异常。而溶菌酶性淀粉样变性则未见类似报道。由于溶菌酶性淀粉样物质沉积于血管及血管周,易引起瘀斑、紫癜及胃肠道出血。虽然,溶菌酶性淀粉样变性可累及心脏,但报道较少。ApoAI淀粉样变性
ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。已知与
[13]
中性电荷与中性电荷的替代,该突变引起的临床症
[19]
状较独特,仅表现为皮肤淀粉样变性和心肌病。
有关ApoAI形成淀粉样变性的假说有三种。首先人们发现变异的ApoAI与正常相比带有更多的正电荷,正是这种电荷的改变使ApoAI具有形成淀粉丝的倾向。然而Leu90Pro变异的ApoAI与正
[19]
常相比无电荷的变化,对上述观点提出了质疑。其次,到目前为止,ApoAI),可插入至淀粉(或)暴露蛋白裂解位点。目前推测在蛋白的分解过程中,ApoAI裂解掉(螺旋羧基端残留的N端具有形成β片层结构的可能。而Arg173Pro的突变发生在C端似不支持上述
观点
[18]
。
遗传性ApoAI外显率较高,在临床症状出现之前内脏淀粉样变性已存在数年。绝大多数病例最终进展为终末期肾衰。虽然肝脏受累也较常见,但肝功能维持正常。神经受累仅限于Gly26Arg突变,临床主要表现外周神经病变,消化性溃疡和肾病综合征。Leu90Pro,Arg173Pro,Ala175Pro,Leu178His突变常造成喉头淀粉样变性,引起声嘶,皮肤和心脏淀粉样变性,易被误诊为AL型淀粉样变性。正常的ApoAI具有弱的致淀粉样变的特性,是大动脉粥
[16]
样硬化斑块中少量淀粉样物质沉积的前体。107位赖氨酸缺失使主动脉内膜淀粉样物质沉积易感性增强,引起缺血性心脏病。α链淀粉样变性纤维蛋白原A2
α链首次于1993年从淀粉丝中纤维蛋白原A2[26]
分离出来。迄今为止已在8个不相关的家系中发现有4种致淀粉样变性的基因突变,包括2种移框缺失突变:p522(c4897delT)和p524(c4904delG)[27,28]。一种554位亮氨酸被精氨酸替
[26]
代突变(Arg554Leu)和540位谷氨酸替代缬氨酸
[29,30]
α突变(Glu540Val)。最常见的纤维蛋白原A2链基因突变是526位谷氨酸替代缬氨酸
(Glu526Val)[31]。这种突变已在欧洲的数个家系中报道,外显率很高。英国皇家公立医院淀粉样变性研究中心(NationalAmyloidosisCentre,RoyalFreeHospital)发现在证实为获得性AL型淀粉样变性患
α链526位者中,有5%的患者由于纤维蛋白原A2
[17]
淀粉样变性相关的变异有11种,其中8种为单氨基
酸替代突变,2种为缺失突变,1种为缺失/插入突[16～25]变。根据突变的不同,患者可表现为内脏淀粉样变性,心肌病或FAP样症状。
大多数ApoAI的突变发生在蛋白结构的N端,与正常ApoAI相比带有更多的正电荷。替代型突
[20,24]
变Leu60Arg和Trp50Arg以肾脏受累为主。缺失型突变不仅肾脏累及明显,同时还伴明显的心脏
[21,23]
淀粉样变性。Pro90Leu突变与其它ApoAI突变不同,不会产生电荷从中性转为阳性的变化,只是
[2]
α基因突变所致。在北欧人群中,纤维蛋白原A2
链526位基因突变造成淀粉样变性的频率很高,但
α链引起外显率低。事实上,典型的纤维蛋白原A2
的淀粉样变性家族史并不突出,多在中年起病。因526位谷氨酸被缬氨酸取代所形成的淀粉丝有明显
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球,肾小管间质及血管罕见累及,这点与AL和AA型淀粉样变性血管受累非常突出明显不同,对于这些病例则应行纤维蛋白原染色及基因测序。对胃肠道受累非常突出的病例则应高度考虑溶菌酶性淀粉样变性。对非轻链型的淀粉样变性在高度怀疑为遗传性淀粉样变性后,需要对组织进行相应的染色,而
α对组织进行TTR、溶菌酶、ApoAI和纤维蛋白原A2
链染色之前,,首先是甲酸,。在此基段350例淀粉样变性患者中,31例最初被误诊为AL型淀粉样变性的患者经过基因测序,确诊为遗传性淀粉样变性,包括TTR,纤维蛋白原α链淀粉样变性[2]。本文对淀粉样变性的诊断及A2
分型流程总结见图1,希望通过对遗传性淀粉样变性的临床表现及病理特征有更深入的认识,有助于在今后的工作中对淀粉样变性的诊断越来越准确,从而避免不必要的治疗及其带来的不良反应
。
的组织趋向性,易在肾脏中,尤其选择性地在肾小球内沉积,肾小管间质和血管很少受累。少数病例可
[2]
累及脾脏,偶尔累及肝脏,心脏未见累及。最近
α链基因的复报道1例7岁韩国女孩纤维蛋白原A2
杂突变:2条等位基因中,一条为野生型,替代突变(C11636_1650del,1649)17个碱基的缺失和,[32]
早的终止密码子(p1X548)。
α链淀粉样变性临床主要表现纤维蛋白原A2
为蛋白尿或高血压,4～8年进展为终末期肾脏疾病。文献报道2例患者肾移植后6年因移植肾再次出现淀粉样变性而导致移植肾失功。遗传性淀粉样变性的诊断
淀粉样变性临床并不少见,经刚果红染色也易确诊。但是引起淀粉样变性的病因多种多样,已有20余种淀粉样物质的化学成分被确定(表1),不同性质的淀粉样变性其临床表现、治疗、预后存在明显差异。因此对于经刚果红染色确诊的淀粉样变性,必须进行分类,首先最简便易行的方法是采取高锰酸钾碱性刚果红染色。其原理是AA型淀粉样变性经高锰酸钾处理后,AA型淀粉样物质被降解,再行刚果红染色为阴性,称为高锰酸钾试验不抵抗,反之为高锰酸钾试验抵抗。在高锰酸钾试验的同时行A蛋白染色,阳性则提示为AA型淀粉样变性;如果高锰酸钾试验抵抗,A蛋白染色阴性,则考虑非AA型淀粉样变性。
对于非AA型淀粉样变性进一步行组织轻链染色,如果阳性,再结合临床及相应的检查比较容易确定,这一类型占淀粉样变性的80%以上。而对于组织轻链染色阴性的患者则可能为一些少见病因所致的淀粉样变性,对这些淀粉样变性的临床表现及病理特征必须有足够的了解(如上所述)。如遗传性TTR淀粉样变性临床主要表现神经病变和(或)心肌病,对于这些病例应常规进行组织TTR染色及其
α链淀粉样变性以肾脏基因测序。纤维蛋白原A2
受累最为突出,并具有特征性:病变主要累及肾小
图1 淀粉样变性的诊断及分类
遗传性淀粉样变性的治疗
肝移植是TTR基因突变引起的家族性淀粉样
神经病变的有效治疗方法,原因在于这些变异蛋白
[33]
主要由肝脏产生。已报道有上百例患者成功进行了肝移植,移植后外周神经病变改善不明显,维持
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稳定,但自主神经功能显著改善,内脏淀粉样物质的沉积有所减轻。有关肝移植的时机尚存争议,目前主张亦早进行。遗憾的是野生型TTR,不仅具有遗传性,而且具有弱的淀粉样蛋白特性,有些病例肝移植后能持续沉积于心脏和玻璃体中
[34]
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[39,40]
。纤维蛋白
原也在肝脏中合成,因此肝移植也是治疗遗传性纤
α链淀粉样变性的重要手段。但目前维蛋白原A2
仅有少数严重或起病较早的病例进行了肝移植,多数病例接受了肾脏支持疗法包括肾移植,生活质量也得到显著提高。遗传性ApoAI淀粉样变性最常见特点是临床进展缓慢,植。,但中长期观察发现肾脏和心脏很少发现淀粉样物质的沉积
[23,35]
。1例ApoAI精氨酸变异的淀粉样变性
患者出现肝衰和肾衰后成功进行了肝肾联合移植,由此证实50%的ApoAI及其变异体由肝脏产生
[36]
。遗传性溶菌酶性淀粉样变性临床进展缓慢,
肾衰后肾移植是最佳选择。新的治疗方法
随着对淀粉丝形成中蛋白折叠机制认识的不断加深,淀粉前体蛋白的相对不稳定性是淀粉丝形成的重要关键因素,为临床治疗提供新的选择。应用小分子、肽和氨基葡聚糖的类似物与淀粉丝前体物
质结合,或干扰蛋白的重新折叠和(或)聚集成交叉的结构,使之不能形成淀粉丝。这些物质在实验性鼠科AA型淀粉样变性动物模型中取得满意疗效。Hawkins等
[37]
研究治疗的重点,通过与SAP紧密结
合,从而干扰淀粉丝的形成;从淀粉沉积物中清除SAP有助于淀粉丝的清除;他们还发现一种药物能
抑制SAP淀粉丝的插入,目前在英国公立医院进行临床试验
[38]
Gut,
。
证实氟苯水杨酸、氟芬那酸
(diflunisal,flufenamicacid)介导的TTR的动力学稳
Sekijima等
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参
考
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献
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[收稿日期]2007201220
(本文编辑 心 平 丁大洪)
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遗传性淀粉样变性
曾彩虹 刘志红
关键词 遗传性疾病 淀粉样变性 诊断 治疗 淀粉样变性由Virchow在1853年命名,150多年的历史,,均包含β片层结构(),与丝的结构相类似(silk),这一构型具有高度不可溶性且不易被酶消化。淀粉样物质具有以下共同特点:在HE染色下表现为蜡样淡嗜伊红性,PAS弱阳性,刚果红染色阳性,偏振光下为绿色双折光,超微结构下为排列不规则的丝状物(直径为8～15nm)。除了丝状成分,淀粉样物质还包含有非纤维样的糖蛋白成分,这也是淀粉样物质呈PAS弱阳性之所在,这些物质包括:氨基葡聚糖(glycosaminoglycans),载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE),和淀粉样P物质(amyloidPcomponent)。淀粉样P物质是循环中的一种正常糖蛋白,与淀粉样物质的丝状成分具有高度的亲和性。淀粉样物质不易被降解,在细胞外积聚,造成组织器官功能障碍。
目前大约有25种淀粉样物质的化学成分被确
[1]
定(表1),但只有以下几种比较常见:(1)AL型淀粉样变性(系统性淀粉变性);(2)AA型淀粉样变性(继发性淀粉样变性);(3)淀粉样β22M淀粉样变性;(4)遗传性淀粉变性(hereditaryamyloidoses)。其中AL型占80%以上,随着基因诊断技术的不断改进,遗传性淀粉变性逐渐被人们所认识,本文将重点对遗传性淀粉变性进行综述。
遗传性淀粉样变性是由于某些分子基因突变导致相应蛋白变性,从而具备了淀粉样蛋白的特性在组织器官中沉积所致。目前已知因基因突变能造成遗传性淀粉样变性的物质有:甲状腺激素结合蛋白(transthyretin,TTR),胱抑素C(cystatinC),凝溶胶
[作者单位]南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所
1蛋白
ALAHATTR
前体物质免疫球蛋白轻链免疫球蛋白重链甲状腺激素结合蛋白β2微球蛋白
(Apo)血清AA蛋白
系统(S)或局灶(L)
S,LS,LSSSSSSSSSLLLLLLLLLLLLL
症状或受累组织原发性骨髓瘤相关原发性骨髓瘤相关家族性老年系统性血液透析相关继发性,反应性家族性家族性家族性家族性家族性家族性家族性痴呆家族性痴呆
Alzheimer病Spongioform脑病C细胞型甲状腺瘤
β2MA
AA
AapoA2Ⅰ载脂蛋白A2ⅠAapoA2Ⅱ载脂蛋白A2ⅡAGelALysAFibACysABriADan
凝溶蛋白溶菌酶
α链纤维蛋白原A胱抑素C
AbriPPAdanPP
βA
APrPACalAIAPPAANFAProAInsAMedAKerA(thn)ALac
β蛋白前体(AβPP)A
朊病毒蛋白质促降钙素胰岛淀粉样多肽心房利钠因子催乳素胰岛素
Lactaherin
胰岛心房
老年性垂体泌乳素瘤医源性老年主动脉角膜、家族性
Pindborg瘤
角膜上皮素待命名乳铁蛋白
角膜、家族性
(南京,210002)
蛋白(gelsolin),载脂蛋白AⅠ(apolipoproteinAⅠ,ApoAⅠ),载脂蛋白AⅡ(apolipoproteinAⅡ,Apo
α链(fi2AⅡ),溶菌酶(lysozyme),纤维蛋白原A2
brinogenAα2chain)。其遗传方式均为常染色体显性遗传,但外显率各有不同。发病年龄从10余岁至
・71・
需要肝移植的患者中其肾功能也仅轻度受累。此
外,淀粉样物质还可在眼球的玻璃体上沉积,导致视力异常,非常具有特征性。虽然甲状腺、脾脏和肾上腺也有淀粉样物质沉积,但常无临床症状;FAP在不同种族间均有发病报告,但主要集中在葡萄牙、日本和瑞典。FAP的临床表型变异较大,包括起病年龄、疾病进展程度、受累脏器,疾病的外显率,即使在同一家族中变异也较大FAP相关的,最常见的30被蛋氨酸所取代(,。英国人群中,最常见引起FAP的基因突变位点是60位的丙氨酸,常在50岁后起病,伴明显的心脏淀粉样变性。4%的非洲裔美国人基因突变位点是122位的异亮氨酸,临床类似于老年性淀粉样变性,比野生型TTR老年性淀粉样变性发病要早10～20年
[9]
老年不等,以中年起病多见。最常见的遗传性淀粉样变性当属TTR基因突变所致,临床淀粉样神经病变突出,表现为外周和自主神经病变,常同时伴明显的心脏受累。胱抑素C淀粉样变性主要表现为大脑淀粉样血管病,常常出现反复发作的脑出血,目前仅在冰岛的家族中发现。凝溶胶蛋白淀粉样变性也非常少见,仅出现于角膜神经营养不良和头颅神经病变,凝溶胶蛋白样淀粉样物质在肾脏也有大量沉积,但临床往往无症状。ApoAⅠ,ApoAⅡ,溶菌
α链淀粉样物质很少累及神经,酶,纤维蛋白原A2
以内脏受累为主,肾脏受累最常见,[2]
误诊为AL家族性淀粉样神经病变(familialamyloidoticpoly2neuropathy,FAP)
FAP是由于编码血浆中甲状腺激素结合蛋白(TTR)的基因发生突变所致,呈外显率可变的常染色体显性遗传特点。TTR是循环中的一种四聚体蛋白,主要转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白,近90%TTR由肝脏合成,少数由脉络丛和视网膜产生。TTR是一种致淀粉样变性的蛋白,目前有关TTR淀
。
溶菌酶性淀粉样变性(lysosymeamyloidosis)溶菌酶是一种普遍存在于分泌液中溶解细菌的酶,由巨噬细胞、胃肠道细胞和肝细胞合成,这也是溶菌酶性淀粉样变性易累及胃肠道和肝脏的原因所在。Pepys于1993年首先发现变异的溶菌酶与遗传性淀粉样变性相关,目前有关溶菌酶性淀粉样变性的文章不足10篇。
引起非神经病变系统性淀粉样变性的溶菌酶变异体共有四种,所有突变均位于溶菌酶基因的第二外显子区域:67位的组氨酸取代门冬氨酸(His67Asp),56位的苏氨酸取代异亮氨酸(Thr56Iso),64位的精氨酸取代色氨酸(Asp64Try),
[10,11]
57位的异亮氨酸取代苯丙氨酸(Iso57Phe)。溶菌酶基因突变外显率较高。目前尚未发现基因突变类型与临床表型之间的相关性联系。多数在中年起病,临床表现蛋白尿和缓慢进展的肾功能下降,数十年后进入终末期肾衰。溶菌酶性淀粉样变性累及的脏器广泛。
溶菌酶性淀粉样变性的胃肠道表现:几乎所有的溶菌酶性淀粉样变性均累及胃肠道,淀粉样物质沉积引起肝脾肿大较常见,症状表现轻重不一,包括腹部轻度不适,慢性腹痛,腹泻,重者表现为吸收障碍综合征引起体重明显下降。淀粉样物质在小肠沉积,引起叶酸吸收障碍,从而导致巨幼红细胞性贫血
[12]
粉样物质形成的机制如下:首先TTR四聚体解聚,形成单体,这一过程是淀粉丝形成的限速步骤。单体部分展开,形成致淀粉样变性的中间体,随后自我聚集形成淀粉丝。由于TTR基因突变,使得淀粉样物质更容易形成,在组织中沉积。但是野生型TTR和疾病相关突变的TTR其晶体结构仅有微细差别。已有大量研究发现分子的动力学和热力学稳定性在
[3～6]
其中起重要作用。TTR淀粉样物质可在外周神经的任何部位沉积,如神经干、神经丛、感觉和自主神经节,位于邻近神经鞘的神经内膜和胶原纤维,严重病例整个神经内膜均受累。FAP最先累及无髓鞘和小的有髓鞘纤维,造成轴突损失,晚期则影响大的纤维。这一过程发展缓慢,一般在30～70岁间出现
[7]
临床症状。以进展性的外周和自主神经病变为主要表现,感觉障碍是最先出现的症状之一,表现为痛觉和温度觉消失,随后出现动脉神经功能障碍,表现为消瘦和虚弱。同时伴有不同程度的内脏淀粉样变性。其中心脏淀粉样变性较严重且非常普遍,
[8]
Glu89Gln突变就表现为严重的心肌病变。肾脏淀粉样变性相当常见,但临床症状较轻,即使在有些
。胃肠道出血并非罕见,一旦出现胃肠道出血
・72・
或穿孔则是致死的主要原因。在这些患者的胆囊、胰腺、肾上腺、甲状腺标本中发现有淀粉样物质的沉积。
肾脏表现 溶菌酶基因突变引起肾脏淀粉样变
[14]
性也较常见。Gillmor报道的His67Asp变异,13例受累成员均有肾脏累及,发病年龄自23至50岁不等。Valleix报道的一个家系中7个成员肾脏受
[11]
累,在50～70岁时进展为终末期肾脏疾病。肾脏受累的症状包括:高血压,蛋白尿甚至肾病综合征。肾脏病轻重不一,出现肾功能不全的时间从3个月至18年不等质及血管,皮质、这类患者接受肾移植治疗,有移植后复发的报道。
肝脏表现 溶菌酶基因突变引起肝脏淀粉样变性,肝脏脆性增强,易并发肝脏出血和破裂。而其它类型系统性淀粉样变性(如AL型)也常累及肝脏,但肝脏出血机会较少。溶菌酶性淀粉样物质在肝脏中沉积,导致肝脏中网状支架明显消失,而网状支架在维持肝脏的正常结构起着重要作用,可防止大量出血。大量淀粉样物质沉积于组织中易致脾和肝脏破裂,淋巴结破裂则罕见。有报道,在一个家系中三
[15]
代人均出现肝破裂。
出血是系统性淀粉样变性的常见并发症,如AL型淀粉样变性可出现凝血和纤溶的异常。而溶菌酶性淀粉样变性则未见类似报道。由于溶菌酶性淀粉样物质沉积于血管及血管周,易引起瘀斑、紫癜及胃肠道出血。虽然,溶菌酶性淀粉样变性可累及心脏,但报道较少。ApoAI淀粉样变性
ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。已知与
[13]
中性电荷与中性电荷的替代,该突变引起的临床症
[19]
状较独特,仅表现为皮肤淀粉样变性和心肌病。
有关ApoAI形成淀粉样变性的假说有三种。首先人们发现变异的ApoAI与正常相比带有更多的正电荷,正是这种电荷的改变使ApoAI具有形成淀粉丝的倾向。然而Leu90Pro变异的ApoAI与正
[19]
常相比无电荷的变化,对上述观点提出了质疑。其次,到目前为止,ApoAI),可插入至淀粉(或)暴露蛋白裂解位点。目前推测在蛋白的分解过程中,ApoAI裂解掉(螺旋羧基端残留的N端具有形成β片层结构的可能。而Arg173Pro的突变发生在C端似不支持上述
观点
[18]
。
遗传性ApoAI外显率较高,在临床症状出现之前内脏淀粉样变性已存在数年。绝大多数病例最终进展为终末期肾衰。虽然肝脏受累也较常见,但肝功能维持正常。神经受累仅限于Gly26Arg突变,临床主要表现外周神经病变,消化性溃疡和肾病综合征。Leu90Pro,Arg173Pro,Ala175Pro,Leu178His突变常造成喉头淀粉样变性,引起声嘶,皮肤和心脏淀粉样变性,易被误诊为AL型淀粉样变性。正常的ApoAI具有弱的致淀粉样变的特性,是大动脉粥
[16]
样硬化斑块中少量淀粉样物质沉积的前体。107位赖氨酸缺失使主动脉内膜淀粉样物质沉积易感性增强,引起缺血性心脏病。α链淀粉样变性纤维蛋白原A2
α链首次于1993年从淀粉丝中纤维蛋白原A2[26]
分离出来。迄今为止已在8个不相关的家系中发现有4种致淀粉样变性的基因突变,包括2种移框缺失突变:p522(c4897delT)和p524(c4904delG)[27,28]。一种554位亮氨酸被精氨酸替
[26]
代突变(Arg554Leu)和540位谷氨酸替代缬氨酸
[29,30]
α突变(Glu540Val)。最常见的纤维蛋白原A2链基因突变是526位谷氨酸替代缬氨酸
(Glu526Val)[31]。这种突变已在欧洲的数个家系中报道,外显率很高。英国皇家公立医院淀粉样变性研究中心(NationalAmyloidosisCentre,RoyalFreeHospital)发现在证实为获得性AL型淀粉样变性患
α链526位者中,有5%的患者由于纤维蛋白原A2
[17]
淀粉样变性相关的变异有11种,其中8种为单氨基
酸替代突变,2种为缺失突变,1种为缺失/插入突[16～25]变。根据突变的不同,患者可表现为内脏淀粉样变性,心肌病或FAP样症状。
大多数ApoAI的突变发生在蛋白结构的N端,与正常ApoAI相比带有更多的正电荷。替代型突
[20,24]
变Leu60Arg和Trp50Arg以肾脏受累为主。缺失型突变不仅肾脏累及明显,同时还伴明显的心脏
[21,23]
淀粉样变性。Pro90Leu突变与其它ApoAI突变不同,不会产生电荷从中性转为阳性的变化,只是
[2]
α基因突变所致。在北欧人群中,纤维蛋白原A2
链526位基因突变造成淀粉样变性的频率很高,但
α链引起外显率低。事实上,典型的纤维蛋白原A2
的淀粉样变性家族史并不突出,多在中年起病。因526位谷氨酸被缬氨酸取代所形成的淀粉丝有明显
・73・
球,肾小管间质及血管罕见累及,这点与AL和AA型淀粉样变性血管受累非常突出明显不同,对于这些病例则应行纤维蛋白原染色及基因测序。对胃肠道受累非常突出的病例则应高度考虑溶菌酶性淀粉样变性。对非轻链型的淀粉样变性在高度怀疑为遗传性淀粉样变性后,需要对组织进行相应的染色,而
α对组织进行TTR、溶菌酶、ApoAI和纤维蛋白原A2
链染色之前,,首先是甲酸,。在此基段350例淀粉样变性患者中,31例最初被误诊为AL型淀粉样变性的患者经过基因测序,确诊为遗传性淀粉样变性,包括TTR,纤维蛋白原α链淀粉样变性[2]。本文对淀粉样变性的诊断及A2
分型流程总结见图1,希望通过对遗传性淀粉样变性的临床表现及病理特征有更深入的认识,有助于在今后的工作中对淀粉样变性的诊断越来越准确,从而避免不必要的治疗及其带来的不良反应
。
的组织趋向性,易在肾脏中,尤其选择性地在肾小球内沉积,肾小管间质和血管很少受累。少数病例可
[2]
累及脾脏,偶尔累及肝脏,心脏未见累及。最近
α链基因的复报道1例7岁韩国女孩纤维蛋白原A2
杂突变:2条等位基因中,一条为野生型,替代突变(C11636_1650del,1649)17个碱基的缺失和,[32]
早的终止密码子(p1X548)。
α链淀粉样变性临床主要表现纤维蛋白原A2
为蛋白尿或高血压,4～8年进展为终末期肾脏疾病。文献报道2例患者肾移植后6年因移植肾再次出现淀粉样变性而导致移植肾失功。遗传性淀粉样变性的诊断
淀粉样变性临床并不少见,经刚果红染色也易确诊。但是引起淀粉样变性的病因多种多样,已有20余种淀粉样物质的化学成分被确定(表1),不同性质的淀粉样变性其临床表现、治疗、预后存在明显差异。因此对于经刚果红染色确诊的淀粉样变性,必须进行分类,首先最简便易行的方法是采取高锰酸钾碱性刚果红染色。其原理是AA型淀粉样变性经高锰酸钾处理后,AA型淀粉样物质被降解,再行刚果红染色为阴性,称为高锰酸钾试验不抵抗,反之为高锰酸钾试验抵抗。在高锰酸钾试验的同时行A蛋白染色,阳性则提示为AA型淀粉样变性;如果高锰酸钾试验抵抗,A蛋白染色阴性,则考虑非AA型淀粉样变性。
对于非AA型淀粉样变性进一步行组织轻链染色,如果阳性,再结合临床及相应的检查比较容易确定,这一类型占淀粉样变性的80%以上。而对于组织轻链染色阴性的患者则可能为一些少见病因所致的淀粉样变性,对这些淀粉样变性的临床表现及病理特征必须有足够的了解(如上所述)。如遗传性TTR淀粉样变性临床主要表现神经病变和(或)心肌病,对于这些病例应常规进行组织TTR染色及其
α链淀粉样变性以肾脏基因测序。纤维蛋白原A2
受累最为突出,并具有特征性:病变主要累及肾小
图1 淀粉样变性的诊断及分类
遗传性淀粉样变性的治疗
肝移植是TTR基因突变引起的家族性淀粉样
神经病变的有效治疗方法,原因在于这些变异蛋白
[33]
主要由肝脏产生。已报道有上百例患者成功进行了肝移植,移植后外周神经病变改善不明显,维持
・74・
稳定,但自主神经功能显著改善,内脏淀粉样物质的沉积有所减轻。有关肝移植的时机尚存争议,目前主张亦早进行。遗憾的是野生型TTR,不仅具有遗传性,而且具有弱的淀粉样蛋白特性,有些病例肝移植后能持续沉积于心脏和玻璃体中
[34]
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[39,40]
。纤维蛋白
原也在肝脏中合成,因此肝移植也是治疗遗传性纤
α链淀粉样变性的重要手段。但目前维蛋白原A2
仅有少数严重或起病较早的病例进行了肝移植,多数病例接受了肾脏支持疗法包括肾移植,生活质量也得到显著提高。遗传性ApoAI淀粉样变性最常见特点是临床进展缓慢,植。,但中长期观察发现肾脏和心脏很少发现淀粉样物质的沉积
[23,35]
。1例ApoAI精氨酸变异的淀粉样变性
患者出现肝衰和肾衰后成功进行了肝肾联合移植,由此证实50%的ApoAI及其变异体由肝脏产生
[36]
。遗传性溶菌酶性淀粉样变性临床进展缓慢,
肾衰后肾移植是最佳选择。新的治疗方法
随着对淀粉丝形成中蛋白折叠机制认识的不断加深,淀粉前体蛋白的相对不稳定性是淀粉丝形成的重要关键因素,为临床治疗提供新的选择。应用小分子、肽和氨基葡聚糖的类似物与淀粉丝前体物
质结合,或干扰蛋白的重新折叠和(或)聚集成交叉的结构,使之不能形成淀粉丝。这些物质在实验性鼠科AA型淀粉样变性动物模型中取得满意疗效。Hawkins等
[37]
研究治疗的重点,通过与SAP紧密结
合,从而干扰淀粉丝的形成;从淀粉沉积物中清除SAP有助于淀粉丝的清除;他们还发现一种药物能
抑制SAP淀粉丝的插入,目前在英国公立医院进行临床试验
[38]
Gut,
。
证实氟苯水杨酸、氟芬那酸
(diflunisal,flufenamicacid)介导的TTR的动力学稳
Sekijima等
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参
考
文
献
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[收稿日期]2007201220
(本文编辑 心 平 丁大洪)