脂质代谢紊乱和骨质疏松

428・综述・

脂质代谢紊乱和骨质疏松

厉婷　崔燎

中图分类号:R58912;R681　　文献标识码:A 　　文章编号:100627108(2008) 0620428205

摘要:骨质疏松或骨量减少与脂质代谢紊乱常并存, 它们之间的关系日益受到研究者的关注γ) 研究提示, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR

用, 乱和骨质疏松的关系进行简要综述。

关键词:脂质代谢; 骨质疏松; Lipid and 　LI Ting , CUI Liao . Department o f Pharmacology , Guangdong Medical College , 524023,China

Abstract :M ore and m ore people pay close attention to the relationship between osteoporosis or osteopenia and lipid metabolism dis orders ,because they are intercurrent. Recently , research shows that peroxis ome proliferators 2

γ(PPAR γ) maybe take key role in osteoporosis or ostepenia and lipid metabolism dis orders. Bone activated receptor

marrow fat cell caused by lipid metabolism dis orders may be the im portant material with respect to bone marrow microcirculation and osteopenia. I t is one of hot spots in pharmacology that drug can rectify lipid metabolism dis orders and prevention and cure osteoporosis together.

γ; Bone marrow microcirculation K ey w ords :Lipid metabolism ; Osteoporosis ; PPAR

　　近年来, 社会人口呈现老龄化, 许多影响老年人

生存质量的疾病已成为关注热点, 特别是骨质疏松症, 发生率逐年上升, 已成为中老年骨痛、骨折及骨折致残的主要原因之一。而最近研究发现, 各种原因导致的骨质疏松和骨量减少常伴发脂质代谢紊乱所致的相关疾病, 而在对骨质疏松症的治疗过程中, 脂质代谢紊乱往往也得以逆转, 提示脂质代谢紊乱与骨质疏松症可能有着密切的关系。笔者将对脂质代谢紊乱和骨质疏松关系的研究进展进行综述。

蛋白(a ) 等。目前认为, 血浆甘油三酯增高, 高密度脂蛋白降低, 低密度脂蛋白及胆固醇偏高即为脂质代谢紊乱综合征。脂质代谢紊乱是高脂血症、动脉粥样硬化的主要致病因素, 血清中T C 和LD L 2C 升高能导致冠心病、脑梗塞等发病率增加骨质疏松症也有密切的联系。

[1]

。近年来

研究发现高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病与

2　骨质疏松症(osteoporosis ,OP)

骨质疏松症是以单位体积内骨量减少, 骨的微结构退化, 骨皮质变薄, 骨小梁数目减少, 骨髓腔增宽, 骨强度降低, 易于骨折等为特征的系统性疾病。临床常见的骨质疏松症可根据病因学分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症又分为Ⅰ型(绝经后骨质疏松症) 和Ⅱ型(老年性骨质疏松症) , 是临床最常见的类型。而继发性骨质疏松症是指由于某些疾病或某些原因诱发的骨质疏松, 其病因如影响内分泌系统的疾病、长期使用影响骨代谢的药物(如大剂量使用糖皮质激素) 、营养摄入和吸收障碍等。已有学者研究发现, 患有骨质疏

1　脂质代谢紊乱disorders)

(Lipid metabolism

　　脂质代谢紊乱的定义较为广泛和复杂, 其观测

指标除临床常用的血浆总胆固醇(T C ) 、甘油三酯(TG ) 、低密度脂蛋白胆固醇(LD L 2C ) 、高密度脂蛋白胆固醇(H D L 2C ) 、极低密度脂蛋白胆固醇(V LD L 2C ) 和乳糜微粒外, 还包括脂蛋白亚组分、载脂蛋白和脂

作者单位:524023　湛江, 广东医学院药理教研室通讯作者:厉婷,Email :ting9892@163. com

429

松症的绝经后妇女以及大剂量使用糖皮质激素的患

[2,3]

者往往都伴有脂质代谢紊乱, 且高脂血症与骨质疏松症成为并发于老年人群的主要疾病, 两者在发病机制及临床治疗方面都密切相关。

3　脂质代谢紊乱与骨质疏松症的病因学

联系　　

　　脂质代谢紊乱与骨质疏松症在病因学上的关系已经引起人们越来越多的关注。有学者在对绝经后妇女进行调查时发现骨量的丢失与血脂水平升高相伴随。Y amaguchi 等调查了214例绝经后妇女血脂水平与骨质疏松的相关性, [6]

与骨量和骨脆性密切相关。Masse , 大鼠其T C 、LD L , [7质密度是降低的。在实验性激素股骨头坏死模型的研究中发现, 糖皮质激素首先是引起高脂血症, 其

[8]

次才引起骨质变化。而在以高脂高糖饮食饲养大鼠引起糖尿病的模型中, 大鼠血三酰甘油显著升高伴有高密度脂蛋白下降, 同时出现了明显的骨量丢[9]

失。也有学者调查发现绝经后妇女的血清甘油三酯与股骨颈骨密度(BMD ) 呈正相关, 而与腰椎BMD 无相关性, 胆固醇水平和股骨颈及腰椎BMD 没有明

[10]

显的相关性。因此有关脂质代谢紊乱和骨质疏松的病因学关系还有待更进一步的研究探讨。

[4]

[5]

在骨量减少和骨髓脂肪增加的现象。而骨髓中的成骨与成脂是交互相关的, 在骨质疏松患者骨髓中, 骨

γ介导下向脂肪细胞分髓基质细胞(MSCs ) 在PPAR

化增多, 而成骨细胞分化受到抑制。高脂饮食使体

γ的内源性激内游离脂肪酸含量增高, 而作为PPAR

γ的表达[12]。这也就是活物, 脂肪酸可以上调PPAR

高脂血症患者体内骨髓基质细胞的成脂增多, 成骨

减少, 。人们在研究, 超生, , , 脂肪酸增多, 胆, 形成高胆固醇血症, 引起体内脂肪沉积。同时糖皮质激素诱导骨髓基质细胞向脂肪分

[13]

γ化, 其机制也与PPAR 2基因转录有关。糖皮质激素激活了一种促脂肪转录因子CC AAT Π增强子结

δ) ,C Πδ能特异性连接在PPAR γ启合蛋白(C ΠE BP E BP

γ的表达, 从而诱导骨髓基动子的位点上激活PPAR

质细胞分化为脂肪细胞, 使骨髓腔中脂肪细胞堆积, 抑制骨形成。412　瘦素(Leptin ) 在骨代谢及脂质代谢中的作用瘦素在骨代谢及脂质代谢两者中的作用是目前研究热点之一。瘦素是肥胖基因(OB ) 的表达产物, 由167个氨基酸组成, 其氨基端为21个氨基酸组成的信号肽, 相对分子量为16kD 。瘦素于1994年被发现, 最初瘦素基因仅被发现在白色脂肪组织中表达, 但后来研究显示, 其他细胞如胃黏膜细胞、骨骼肌细胞、骨髓基质细胞、垂体细胞和原代培养的成骨

[14]

细胞也能够合成和分泌大量瘦素蛋白。人的瘦素受体(OB 2R ) 长为70kD , 由20个外显子和19个内含子组成。OB 2R 广泛存在于机体各种组织中, 提示瘦素在体内可能参与多种代谢的调节。

瘦素对骨代谢的影响表现在外周和中枢两个方面。一方面, 瘦素在外周具有明显的直接促进成骨作用。有研究者向进入矿化期的原代培养正常人成骨细胞或骨肉瘤细胞培养液中加入瘦素, 可显著增加骨细胞的矿化结节。另外, 瘦素的外周促成骨作用还表现在, 可能通过抑制过量骨吸收而对骨重

[16]

构起到保护性作用, 还可促进骨髓成骨祖细胞向成骨细胞转化, 并抑制向脂肪细胞转化。另一方面,

[17]

Ducy 等在瘦素缺乏小鼠和正常小鼠的下丘脑室内注入极少量的瘦素, 发现其骨量下降, 而在外周给予相同剂量的瘦素则没有效果, 从而推断下丘脑是瘦素调控骨量的高级中枢, 瘦素的中枢作用表现为

[15]

4　脂质代谢紊乱与骨质疏松症在发病机制

方面的联系

γ) 的411　过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR 作用　　

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR ) 是核内受体, 与核内受体维甲酸X 受体(retinoid X receptor , RXR ) 形成异二聚体, 作为转录因子活化多种靶基

α、β、因。PPAR 以3种亚型存在, 分别是PPAR PPAR

γ。其中PPAR γ主要存在于脂肪组织, 免疫组PPAR

γ蛋白化实验在脂肪丰富的骨髓中也检测出PPAR 的存在。某些脂肪酸及其代谢产物, 贝特

(Fibrate ) 类降脂药物(苯氧芳酸) 和胰岛素增敏剂噻

γ的特异配体。已唑烷二酮类(TZ D ) 降糖药是PPAR

γ是脂肪细胞分化关键性的调节因子, 当它知PPAR

被激活后引起成脂相关基因终末分化的表达和脂肪

生成。在对骨质疏松发生机制的研究过程中, 人们发现增龄、去卵巢及其他原因造成的骨质疏松都存

[11]

430

[18]

抑制骨形成。T akeda 等进一步发现, 瘦素的中枢

作用是通过交感神经介导的, 其激活中枢下丘脑神经元, 继而激活交感神经系统, 再通过激活成骨细胞表面的β2肾上腺素能受体而抑制骨形成。综上所述, 瘦素在外周刺激骨形成, 在中枢则抑制骨形成, 对骨代谢的最终作用可能为两方面综合调节的结果。　　

现已证实, 体内存在“脂肪2胰岛素轴”, 而瘦素在脂肪组织和胰岛素间起负反馈的信号传导作用。胰岛素是控制脂肪组织摄取和利用葡萄糖及从糖合成脂肪的主要生理因素, 是主要的生脂激素。在生理情况下, 胰岛素引起脂肪合成, [19]

引起脂肪组织产生瘦素, , 摄食, ; 胰岛β细胞也有瘦素受体, β细胞的受体结合, , 减少脂肪同化作用, 降低脂肪的储存。而在病理情况下, 由于下丘脑瘦素受体对瘦素不敏感, 即使高水平的瘦素也不能使其发挥作用, 故产生了瘦素抵抗, 瘦素抑制胰岛素的能力的下降, 使正常的“脂肪2胰岛素轴”反馈机制破坏, 导致高胰岛素血症, 引起脂肪堆积, 进一步导致胰岛素抵抗, 肥大的脂肪细胞上胰岛素受体对胰岛素不敏感, 受体数减少, 依赖胰岛素的脂蛋白酯酶(LP L ) 活性下降[20], 使V LD L 分解减少, 清除障碍, 使肥胖者的低密度脂蛋白(LD L ) 容易形成小而致密的颗粒, 并容易迅速氧化, 不利于清除, 最终产生脂质

[21]

代谢紊乱。呼金田等对冠心病患者血清瘦素水平及血脂指标的相关性研究发现, 冠心病患者血清瘦素水平显著高于对照组, 且与TG 、T C 、LD L 2C 呈正相关, 与H D L 2C 呈负相关, 进一步证明了瘦素在病理情况下与脂质代谢紊乱密切相关。

瘦素与体重、体质量指数[body mass index ,BMI

=体质量(kg ) Π身高(m ) ]、体脂、体脂百分比呈正

[22]

相关。有研究表明血清瘦素与骨密度(BMD ) 可

[23][22,24]

呈正相关, 但也有学者报道两者呈负相关甚

[25,26]

至不相关, 因此血清瘦素水平与骨密度关系目前尚无一致的结论。造成上述研究结论不一致的原因可能与研究方法、研究对象的性别、年龄及种族差异有关。总之, 瘦素对脂质代谢及骨代谢的调节机制是复杂的, 受到多种因素的影响。瘦素在二者之间的调控作用机制还需进一步研究探讨。413　骨髓脂肪、骨髓微循环及骨量的关系

人们在研究骨质疏松症的过程中, 发现在骨质

疏松症患者的骨组织中, 一方面, 骨髓脂肪细胞与成骨细胞的生成有着此消彼长的关系; 另一方面, 骨髓微循环也与骨髓成脂, 成骨密切相关。在各种原因导致的骨质疏松症的发生过程中, 几乎均可见到不同程度的骨髓脂肪堆积及微循环障碍。有学者在高脂血症模型动物实验中观察到骨髓腔脂肪面积增多, 细胞构成发生改变, 脂肪细胞增多, 血窦面积明

[27][28]

显减少。也有研究发现, 脂肪含量增加24%, 112倍,

[29]

。王海彬等。血管受压、血细胞聚集造成骨。有关脂质代谢紊乱引起的骨髓微循环障碍及骨量变化的发生机制, 目前研究认为可能与以下因素有关:①脂质代谢紊乱、血脂增高导致高脂血症, 其血管内皮合成一氧化氮(nitric oxide , NO ) 能力下降,NO 作为血管内皮细胞释放的血管舒张因子与内皮细胞素(endothelin , ET ) 共同协调血管舒缩功能。NO 合成下降,ET 增多, 导致血管舒缩功能紊乱, 内皮受损, 通透性改变, 更易发生血栓, 引起骨髓微循环障碍; ②各种原因, 尤其是长期大量使用激素, 导致血中甘油三酯(TG ) 、总胆固醇(T C ) 含量明显增高, 尤以TG 升高明显, 超过肝脏将TG 转化为V LD L 的能力, 使TG 堆积在肝细胞内, 形成脂肪肝, 使血内极低密度前β脂蛋白乳化不全, 脂肪球相互结合形成直径大于6μm 的颗粒, 在外周血中构成脂肪栓子, 阻塞骨微血管, 引起骨内压升高, 可引起

[30]

骨内微循环障碍; ③高脂血症、长期大量应用糖皮质激素等原因都可引起血液黏滞度增加, 红细胞变形能力下降, 出现微循环淤血, 另外红细胞膜脂增加, 使氧输送能力受影响, 加重骨髓微循环障碍及组织缺氧; ④在骨髓脂肪细胞增多的情况下, 骨髓成骨减少, 同时, 骨髓微循环受压, 使骨髓组织缺血、缺氧、代谢紊乱和水肿, 产生继发性骨内压升高, 进一步加重缺血缺氧, 形成恶性循环, 骨骼失养, 骨细胞代谢能力下降, 骨脆性增加, 发生骨量丢失, 最终形成骨质疏松。

5　抗脂质代谢紊乱的药物与骨质疏松

511　西药治疗

51111　他汀类药物:他汀类药物属于32羟基23甲基

戊二酰辅酶A (32hydroxy 23methylglutaryl 2coenzyme A , H MG 2C oA ) 还原酶抑制剂。H MG 2C oA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶, 他汀类药物通过对其的抑

431

[40]

[27]

制作用, 使胆固醇合成减少, 促进低密度脂蛋白(LD L ) 受体活性提高, 加速LD L 的分解代谢, 并能减少极低密度脂蛋白(V LD L ) 生成, 使V LD L 转换成LD L 减少, 从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LD L 2C ) 水平, 故他汀类药物能显著降低胆固醇和低密度脂蛋白水平。近年来研究发现, 他汀类药物在治疗骨质疏松症中也起到明显的作用。Maeda T [31]

等研究了他汀类药物对体外培养的前成骨细胞系(MC3T 32E1) 的作用, 发现辛伐他汀(simavastatin ) 通过促进胞外矿化及碱性磷酸酶(A LP ) 活性, 并增加骨形态发生蛋白22(BMP 22) 、血管内皮生长因子(VEG F ) 、骨涎蛋白及骨钙素的基因表达, 抑制了Ⅰ型、Ⅲ, 细胞分化, 伐他汀() 2D1细胞系的作用A 诱导的高转换骨(cerivastatin ) , 在上述学者的研究中均提示他汀类药物有促进成骨, 增

[34]

加骨量, 并可能有抑制骨吸收的作用。S olom on 等在临床研究中发现应用他汀类药物可使绝经后妇女的髋部BMD 明显升高。故他汀类药物有望成为治疗骨质疏松症的有效药物之一。51112　其他:双膦酸盐具有抑制骨溶解, 增加骨强度的作用。可通过抑制胆固醇合成过程中甲羟戊酸合成途径的中间产物焦膦酸法尼酯等合成, 使细胞内信号传导通路受阻, 最终抑制破骨细胞的分化、增殖和成熟, 还能够使成熟的破骨细胞程序性凋亡的时间间隔缩短, 起到干扰破骨细胞功能并诱导其凋

[35]

亡的作用。而在应用双膦酸盐的过程中, 血浆低密度脂蛋白明显降低而高密度脂蛋白有所升高, 从

[36]

而也有降低动脉粥样硬化程度的作用。故双膦酸盐对骨质疏松及脂质代谢紊乱均有一定疗效。

雌激素作为骨转换抑制剂, 常被应用于Ⅰ型即绝经后骨质疏松症患者的治疗, 可以抑制绝经后的快速骨量丢失, 明显减少骨折的发生。而绝经后女性出现的脂质代谢紊乱(表现为LD L 2C 升高,H D L 2C

[37]

降低) , 也可被雌激素所逆转。有研究表明, 雌激素可以作用于某些脂质和脂蛋白的代谢, 从而降低血浆中T C 、LD L 2C 、LP (a ) 等成分的浓度, 增加H D L 2C 的浓度尤其是H D L 2亚基的浓度512　中药治疗

[39]

[38]

可靠的预防作用。刘国雄、尤婷婷研究发现中

药制剂复方丹参合剂(其组方为丹参、黄芪、白术、淫羊藿) , 可以预防糖皮质激素及高脂血症导致的大鼠骨量丢失, 有促进骨形成的作用, 并显示可明显升高

[41]

大鼠H D L 2C , 有利于胆固醇的清除。田泉等发现葛根素可改善去卵巢大鼠的骨质量, 有助于降低骨折风险和绝经后骨质疏松的发生, 并可提高H D L 2C 水平, 降低LD L 2C , 有助于预防脂质代谢紊乱相关疾病的发生。, 乱和骨质疏松中, 给我们提供了新的思路和方法, 并取得了一定的成果, 这也将是今后研究的热点之一。

【

参

考

文

献

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(收稿日期:2007212228)