骨骼肌衰老的机制与干预方法研究进展
孟思进
武汉体育学院健康科学学院（430079）
E-mail ：摘 要：目前研究表明，在自然增龄过程中多因素作用于神经肌肉链一个或多个环节，造成骨骼肌质量减少，力量和机能减退，即骨骼肌衰老。骨骼肌衰老对老年人生活质量有着极大的负面影响。激素疗法、中国传统医药、运动锻炼均可有效地干预骨骼肌衰老。
关键词：骨骼肌衰老；机制；干预方法；综述
中图分类号：R493
1. 引言
2005年我国人口中60岁及以上人口为14408万人，占总人口11.03%，与第五次全国人口普查相比，上升了0.76个百分点[1]。随着老龄人口日益增加，老年疾病带来的社会经济问题也日益严重。老年人骨骼肌肉系统的衰退会造成肌肉萎缩，骨质减少，进而引起运动能力下降，平衡能力下降，肌力减退，步行缓慢，骨脆性增大，易骨折，最终老年人穿衣、洗澡困难，难以完成日常活动，参与社会活动能力下降，生命质量下降[2][3]。更严重者甚至失去独立生活能力，需要家庭护理，这对个人、家庭、社会都会造成相当大的负担。目前，医学界对骨质疏松的基础、临床研究相当多，虽然仍有很多问题尚未满意地解决，但所取得的成果已经为患者的康复带来了极大的利益。近年来，人们对骨骼肌衰老的认识日益增多。实际上，骨骼肌和骨的衰退过程是两个并行的过程，而且相互影响，至少人们已认识到骨骼肌的活动减少会加速骨质的丢失。因此，对骨骼肌衰退的研究也逐渐增多。目前对骨骼肌衰退的研究主要集中在两个方面：一是骨骼肌衰老的机制；一是骨骼肌衰老的干预手段。
2. 骨骼肌衰老概念的提出
在人体从成熟到衰老过程中，神经肌肉系统的机能和表现显著下降[3-6]。其特征就是即使是健康的老年人也会不可避免地发生骨骼肌质量下降及肌力减退。Rosenberg 首先引用希腊语词汇“sarcopenia”来描述与年龄相关的骨骼肌质量下降，“sarcopenia”原义就是指缺少肌
，临床上也称之为“骨骼肌减少症”或肉[7]。国内有学者将“sarcopenia”称为“肌肉减少症”
“老年骨骼肌减少症”[8]。也有人提出了“骨骼肌衰老”一词[9]。相关的词汇还有“skeletal muscle wastness”, “skeletal muscle wasting”，“aging skeletal muscle”。
现在“sarcopenia”一词一般是用来描述发生在骨骼肌内的与年龄相关的变化，不仅表现在骨骼肌本身的质量和力量下降，而且还涉及到复杂的机制，包括中枢和外周神经系统神经支配的变化，激素水平的变化，炎症和免疫反应，以及热量和蛋白质摄入的变化等。这些多种因素综合作用导致sarcopenia ，并且表现出骨骼肌萎缩和衰退，其临床后果是使许多老年人更加脆弱，失去活动能力，以及独立生活能力[10][11]。也有人认为sarcopenia 并不是一种疾病，而是正常的衰老现象，况且在许多疾病条件下，比如癌症恶液质，脓毒症，神经损伤及失神经支配，糖尿病，烧伤以及在失重、去负荷条件下，骨骼肌也会出现质量减少和肌力下降[12]。为了区别疾病引起的骨骼肌质量下降和力量减少，将与衰老相关的骨骼肌质量下降和力量减退称为“骨骼肌衰老”。另外，国内目前对此并没有确切的概念。
3. 骨骼肌衰老的流行病学研究现状
目前临床上常用相对骨骼肌指数(RMSI)作为参数。相对骨骼肌指数是指肢体骨骼肌质量/身高的平方. 肢体骨骼肌质量采用双能X 线吸收谱(DEXA)测定。判断骨骼肌衰老的标准[13]:女子RSMI 低于5.45kg/m2,男子RSMI 低于7.26kg/m2。其它指标也可用于判断骨骼肌衰老:去脂体重, 肌力, 握力, 体重指数等。研究发现骨骼肌衰老的流行率随年龄增大[14]（表1）。
表1. 骨骼肌衰老的流行率随年龄增大
年龄 女性流行率 男性流行率
70–74 33.3% 19.8%
75–80 35.9% 26.7%
>80 43.2% 52.6%
4. 骨骼肌衰老机制研究现状
许多相互联系的因素会导致骨骼肌衰老的发生和发展。一方面是机体内的增龄性改变，神经、激素、代谢、免疫因子以及骨骼肌本身的运动单位数量、肌纤维类型、肌纤维数量、兴奋收缩耦联、蛋白质合成和分解代谢、基因表达等的变化都会在不同水平和程度上影响肌质量和肌力[15]。另一方面是生活方式的变化，体力活动和营养水平与骨骼肌衰老无疑有着关联。随着衰老体力活动水平降低，生理系统机能会适应性下降，运动能力会进一步下降[16]。这可能会导致恶性循环。体力活动和营养是干预和延缓骨骼肌衰老的有效手段。机体自然增龄性变化及生活方式的改变作用于神经肌肉链的一个和多个环节，使其机能下降，结果导致肌质量和肌力，肌耐力下降。神经肌肉链是指从中枢运动神经元、外周运动神经到神经肌肉接头、肌膜T 小管-肌质网（兴奋收缩耦联）、线粒体、肌节相关蛋白、肌球蛋白横桥、肌动蛋白等一系列结构，也就是中枢发出神经冲动到肌纤维并引起收缩的功能结构链。
神经因素的改变发生在脊髓运动神经元、外周神经和神经肌肉接头。有研究表明，衰老骨骼肌神经支配的改变，包括去神经支配和恢复神经支配、运动单位重塑和丢失[17]。衰老骨骼肌运动单位重塑会导致纤维类型组成的改变。与年龄相关的运动单位重塑涉及到快肌纤维去神经支配，并由支配慢肌纤维的轴突恢复神经支配[18-21]。这种变化必然导致肌力下降，运动速度下降。去神经支配还会显著降低双氢吡啶受体（DHPR ）和莱恩素受体（RyR1）表达，降低兴奋收缩耦联效率[22]。
骨骼肌衰老的影响因素中包含激素、生长因子、细胞因子的改变。糖皮质激素就参与了增龄性肌萎缩的发生，这些激素会干扰其它合成激素比如胰岛素或胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的作用[23][24]。衰老过程中，生长因子如IGF-1的合成显著下降。一些细胞因子，如IL-1，TNF ，IL-15和CNTF ，都对肌蛋白质合成和分解有着强烈的影响[25]。老年性胰岛素抵抗现象也可能会改变骨骼肌蛋白质合成速率[26]。
线粒体DNA 的氧化损伤是自由基引起衰老的分子基础。应用PCR 技术检测恒河猴、小鼠和大鼠骨骼肌组织匀浆中与年龄相关的线粒体DNA(mtDNA)缺失突变[27-29]。进一步研究还证明，mtDNA 缺失突变是以点和镶嵌式存在于一块骨骼肌中，并不是均匀地分布在每一条肌纤维中，而且在某一亚型肌纤维积累到高水平，最终导致其中的纤维优先萎缩甚至丢失
[30]。在此基础上，Aiken 等（2002）提出假设认为，mtDNA 缺失突变导致受影响的肌纤维片段内电子传递系统机能下降，从而引起局部能量不足，接着会导致受影响的肌纤维局部萎缩，
逐渐出现纤维断裂，然后会引起衰老时出现的肌纤维丢失[31]。
在衰老骨骼肌中凋亡水平升高的第一项证据来自对横纹肌纤维括约肌的研究，在该肌内肌细胞随衰老显着减小而且表现出TUNEL 阳性核年龄依赖性增多[32]。由于肌纤维是多核细胞，其凋亡不同于单核细胞。对人体和大鼠有研究表明，肌核数量并未随衰老而减少，衰老肌肉却表现出更小的肌核域（一个肌核所控制的肌细胞质量），说明随着衰老肌核域的调节
紊乱[33]。然而，肌核域大小是如何被控制的，以及什么信号诱发凋亡性核死亡仍然不清楚。
国外学者Lee 等、Welle 等、Giresi 等分别应用不同密度的基因芯片观察了衰老骨骼肌内的转录变化，发现参与线粒体电子传递和ATP 合成的基因表达下调，而参与氧化应激反应、肌纤维恢复神经支配和炎症反应或免疫反应的几类基因表达增强[34-36]。Welle 等还发现，激素/细胞因子/生长因子信号通路，控制细胞周期和凋亡，以及转录调节的许多基因表达均受到衰老的影响而发生改变。Giresi 等还设计了一套检测骨骼肌衰老的分子标记[37]。
5. 骨骼肌衰老干预手段研究现状
这些研究成果无疑增加了对骨骼肌衰老的认识，将对开发有效的干预方法起到重要作用。国外有研究提出经老年人补充睾酮、GH/IGF-1等激素疗法可以延缓骨骼肌衰老，然而这两种方法均会带来一定副作用，而应用促生长激素分泌因子、IGF-1/IGFBP则相对安全而且效果更好[38]。还有人提出应用神经营养因子、生长分化因子(GDF-8)、β激动剂、蛋白质激酶抑制剂等延缓骨骼肌衰老，但目前还缺乏直接的证据。
中国传统医药在干预骨骼肌衰老进程中有着独特的作用。静力训练结合推拿手法对老年骨骼肌蛋白质增龄下降有逆转作用[39]。补肾防衰方能明显提高增龄骨骼肌线粒体氧化磷酸化效率和呼吸控制率，改善线粒体功能或减轻线粒体老化的结构改变[40]。五子衍宗丸及其拆方枸杞子、菟丝子对老年大鼠骨骼肌线粒体DNA 氧化损伤有保护作用[41]。从传统医学宝库开发有效干预骨骼肌衰老的单味药、方剂，开发新的组方应该有广阔的前景。
体力活动是一种有力的干预，可能会赋予肌肉机能长期的利益，减少摔倒风险，促进老年人独立性和高质量生活[42]。大量的研究认为，运动仍然是保持肌肉整体机能最有效的方法。美国著名的FAST （Fitness,Arthritis,and Seniors Trial）试验中，有氧运动和抗阻运动对身体机能都有益。但是抗阻运动训练是唯一能显着提高肌肉质量的运动方式。有氧运动训练是需要的，因为它能增强肌肉耐力水平，而且明显地有利于心血管健康，但是它并不能增加肌质量和力量[43]。Latham 等综述了老年人渐增抗阻运动的效果，分析了41项随机对照实验，发现中等到大的力量增加通常是可以获得的[42]。抗阻训练能使社区老年人和家庭护理老年人产生相当大的力量增加。有些医生不愿给老年人开出高强度的抗阻运动处方，但是，大多数研究表明抗阻训练对老年人来讲是安全的。美国运动医学会（ACSM ）建议，要提高肌力和肌耐力，每周完成2-3次力量训练，每次至少每组8-12次最大重复运动。50-60岁才开始力量训练的人和虚弱的个体可以采用略低的负荷，以最大重复次数为10-15次的负荷为宜
[44]。
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Review on Mechanisms and Intervening Methods
of Sarcopenia
Meng Sijin
Department of Health Science, Wuhan Institute of Physical Education, Wuhan, PRC (430079)
Abstract
It is currently reported that with aging, one or several parts of the neuromuscular chains are influenced by multifactors, such as lifestyle, physical activity, nutrition, oxidative damage, et al. so the age-related loss of muscle mass, strength and function begins, develops, eventually accelerates, e.g. sarcopenia. Sarcopenia has enormously negnative effects on the quality of life of the elderly. Hormone therapy, Chinese traditional medicine ,exercise all effectively intervene sarcopenia.
Keywords: sarcopenia; mechanism; intervening method; review
作者简介：孟思进，男，1968年生，副教授，硕士生导师，主要研究方向是运动生理学。
骨骼肌衰老的机制与干预方法研究进展
孟思进
武汉体育学院健康科学学院（430079）
E-mail ：摘 要：目前研究表明，在自然增龄过程中多因素作用于神经肌肉链一个或多个环节，造成骨骼肌质量减少，力量和机能减退，即骨骼肌衰老。骨骼肌衰老对老年人生活质量有着极大的负面影响。激素疗法、中国传统医药、运动锻炼均可有效地干预骨骼肌衰老。
关键词：骨骼肌衰老；机制；干预方法；综述
中图分类号：R493
1. 引言
2005年我国人口中60岁及以上人口为14408万人，占总人口11.03%，与第五次全国人口普查相比，上升了0.76个百分点[1]。随着老龄人口日益增加，老年疾病带来的社会经济问题也日益严重。老年人骨骼肌肉系统的衰退会造成肌肉萎缩，骨质减少，进而引起运动能力下降，平衡能力下降，肌力减退，步行缓慢，骨脆性增大，易骨折，最终老年人穿衣、洗澡困难，难以完成日常活动，参与社会活动能力下降，生命质量下降[2][3]。更严重者甚至失去独立生活能力，需要家庭护理，这对个人、家庭、社会都会造成相当大的负担。目前，医学界对骨质疏松的基础、临床研究相当多，虽然仍有很多问题尚未满意地解决，但所取得的成果已经为患者的康复带来了极大的利益。近年来，人们对骨骼肌衰老的认识日益增多。实际上，骨骼肌和骨的衰退过程是两个并行的过程，而且相互影响，至少人们已认识到骨骼肌的活动减少会加速骨质的丢失。因此，对骨骼肌衰退的研究也逐渐增多。目前对骨骼肌衰退的研究主要集中在两个方面：一是骨骼肌衰老的机制；一是骨骼肌衰老的干预手段。
2. 骨骼肌衰老概念的提出
在人体从成熟到衰老过程中，神经肌肉系统的机能和表现显著下降[3-6]。其特征就是即使是健康的老年人也会不可避免地发生骨骼肌质量下降及肌力减退。Rosenberg 首先引用希腊语词汇“sarcopenia”来描述与年龄相关的骨骼肌质量下降，“sarcopenia”原义就是指缺少肌
，临床上也称之为“骨骼肌减少症”或肉[7]。国内有学者将“sarcopenia”称为“肌肉减少症”
“老年骨骼肌减少症”[8]。也有人提出了“骨骼肌衰老”一词[9]。相关的词汇还有“skeletal muscle wastness”, “skeletal muscle wasting”，“aging skeletal muscle”。
现在“sarcopenia”一词一般是用来描述发生在骨骼肌内的与年龄相关的变化，不仅表现在骨骼肌本身的质量和力量下降，而且还涉及到复杂的机制，包括中枢和外周神经系统神经支配的变化，激素水平的变化，炎症和免疫反应，以及热量和蛋白质摄入的变化等。这些多种因素综合作用导致sarcopenia ，并且表现出骨骼肌萎缩和衰退，其临床后果是使许多老年人更加脆弱，失去活动能力，以及独立生活能力[10][11]。也有人认为sarcopenia 并不是一种疾病，而是正常的衰老现象，况且在许多疾病条件下，比如癌症恶液质，脓毒症，神经损伤及失神经支配，糖尿病，烧伤以及在失重、去负荷条件下，骨骼肌也会出现质量减少和肌力下降[12]。为了区别疾病引起的骨骼肌质量下降和力量减少，将与衰老相关的骨骼肌质量下降和力量减退称为“骨骼肌衰老”。另外，国内目前对此并没有确切的概念。
3. 骨骼肌衰老的流行病学研究现状
目前临床上常用相对骨骼肌指数(RMSI)作为参数。相对骨骼肌指数是指肢体骨骼肌质量/身高的平方. 肢体骨骼肌质量采用双能X 线吸收谱(DEXA)测定。判断骨骼肌衰老的标准[13]:女子RSMI 低于5.45kg/m2,男子RSMI 低于7.26kg/m2。其它指标也可用于判断骨骼肌衰老:去脂体重, 肌力, 握力, 体重指数等。研究发现骨骼肌衰老的流行率随年龄增大[14]（表1）。
表1. 骨骼肌衰老的流行率随年龄增大
年龄 女性流行率 男性流行率
70–74 33.3% 19.8%
75–80 35.9% 26.7%
>80 43.2% 52.6%
4. 骨骼肌衰老机制研究现状
许多相互联系的因素会导致骨骼肌衰老的发生和发展。一方面是机体内的增龄性改变，神经、激素、代谢、免疫因子以及骨骼肌本身的运动单位数量、肌纤维类型、肌纤维数量、兴奋收缩耦联、蛋白质合成和分解代谢、基因表达等的变化都会在不同水平和程度上影响肌质量和肌力[15]。另一方面是生活方式的变化，体力活动和营养水平与骨骼肌衰老无疑有着关联。随着衰老体力活动水平降低，生理系统机能会适应性下降，运动能力会进一步下降[16]。这可能会导致恶性循环。体力活动和营养是干预和延缓骨骼肌衰老的有效手段。机体自然增龄性变化及生活方式的改变作用于神经肌肉链的一个和多个环节，使其机能下降，结果导致肌质量和肌力，肌耐力下降。神经肌肉链是指从中枢运动神经元、外周运动神经到神经肌肉接头、肌膜T 小管-肌质网（兴奋收缩耦联）、线粒体、肌节相关蛋白、肌球蛋白横桥、肌动蛋白等一系列结构，也就是中枢发出神经冲动到肌纤维并引起收缩的功能结构链。
神经因素的改变发生在脊髓运动神经元、外周神经和神经肌肉接头。有研究表明，衰老骨骼肌神经支配的改变，包括去神经支配和恢复神经支配、运动单位重塑和丢失[17]。衰老骨骼肌运动单位重塑会导致纤维类型组成的改变。与年龄相关的运动单位重塑涉及到快肌纤维去神经支配，并由支配慢肌纤维的轴突恢复神经支配[18-21]。这种变化必然导致肌力下降，运动速度下降。去神经支配还会显著降低双氢吡啶受体（DHPR ）和莱恩素受体（RyR1）表达，降低兴奋收缩耦联效率[22]。
骨骼肌衰老的影响因素中包含激素、生长因子、细胞因子的改变。糖皮质激素就参与了增龄性肌萎缩的发生，这些激素会干扰其它合成激素比如胰岛素或胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的作用[23][24]。衰老过程中，生长因子如IGF-1的合成显著下降。一些细胞因子，如IL-1，TNF ，IL-15和CNTF ，都对肌蛋白质合成和分解有着强烈的影响[25]。老年性胰岛素抵抗现象也可能会改变骨骼肌蛋白质合成速率[26]。
线粒体DNA 的氧化损伤是自由基引起衰老的分子基础。应用PCR 技术检测恒河猴、小鼠和大鼠骨骼肌组织匀浆中与年龄相关的线粒体DNA(mtDNA)缺失突变[27-29]。进一步研究还证明，mtDNA 缺失突变是以点和镶嵌式存在于一块骨骼肌中，并不是均匀地分布在每一条肌纤维中，而且在某一亚型肌纤维积累到高水平，最终导致其中的纤维优先萎缩甚至丢失
[30]。在此基础上，Aiken 等（2002）提出假设认为，mtDNA 缺失突变导致受影响的肌纤维片段内电子传递系统机能下降，从而引起局部能量不足，接着会导致受影响的肌纤维局部萎缩，
逐渐出现纤维断裂，然后会引起衰老时出现的肌纤维丢失[31]。
在衰老骨骼肌中凋亡水平升高的第一项证据来自对横纹肌纤维括约肌的研究，在该肌内肌细胞随衰老显着减小而且表现出TUNEL 阳性核年龄依赖性增多[32]。由于肌纤维是多核细胞，其凋亡不同于单核细胞。对人体和大鼠有研究表明，肌核数量并未随衰老而减少，衰老肌肉却表现出更小的肌核域（一个肌核所控制的肌细胞质量），说明随着衰老肌核域的调节
紊乱[33]。然而，肌核域大小是如何被控制的，以及什么信号诱发凋亡性核死亡仍然不清楚。
国外学者Lee 等、Welle 等、Giresi 等分别应用不同密度的基因芯片观察了衰老骨骼肌内的转录变化，发现参与线粒体电子传递和ATP 合成的基因表达下调，而参与氧化应激反应、肌纤维恢复神经支配和炎症反应或免疫反应的几类基因表达增强[34-36]。Welle 等还发现，激素/细胞因子/生长因子信号通路，控制细胞周期和凋亡，以及转录调节的许多基因表达均受到衰老的影响而发生改变。Giresi 等还设计了一套检测骨骼肌衰老的分子标记[37]。
5. 骨骼肌衰老干预手段研究现状
这些研究成果无疑增加了对骨骼肌衰老的认识，将对开发有效的干预方法起到重要作用。国外有研究提出经老年人补充睾酮、GH/IGF-1等激素疗法可以延缓骨骼肌衰老，然而这两种方法均会带来一定副作用，而应用促生长激素分泌因子、IGF-1/IGFBP则相对安全而且效果更好[38]。还有人提出应用神经营养因子、生长分化因子(GDF-8)、β激动剂、蛋白质激酶抑制剂等延缓骨骼肌衰老，但目前还缺乏直接的证据。
中国传统医药在干预骨骼肌衰老进程中有着独特的作用。静力训练结合推拿手法对老年骨骼肌蛋白质增龄下降有逆转作用[39]。补肾防衰方能明显提高增龄骨骼肌线粒体氧化磷酸化效率和呼吸控制率，改善线粒体功能或减轻线粒体老化的结构改变[40]。五子衍宗丸及其拆方枸杞子、菟丝子对老年大鼠骨骼肌线粒体DNA 氧化损伤有保护作用[41]。从传统医学宝库开发有效干预骨骼肌衰老的单味药、方剂，开发新的组方应该有广阔的前景。
体力活动是一种有力的干预，可能会赋予肌肉机能长期的利益，减少摔倒风险，促进老年人独立性和高质量生活[42]。大量的研究认为，运动仍然是保持肌肉整体机能最有效的方法。美国著名的FAST （Fitness,Arthritis,and Seniors Trial）试验中，有氧运动和抗阻运动对身体机能都有益。但是抗阻运动训练是唯一能显着提高肌肉质量的运动方式。有氧运动训练是需要的，因为它能增强肌肉耐力水平，而且明显地有利于心血管健康，但是它并不能增加肌质量和力量[43]。Latham 等综述了老年人渐增抗阻运动的效果，分析了41项随机对照实验，发现中等到大的力量增加通常是可以获得的[42]。抗阻训练能使社区老年人和家庭护理老年人产生相当大的力量增加。有些医生不愿给老年人开出高强度的抗阻运动处方，但是，大多数研究表明抗阻训练对老年人来讲是安全的。美国运动医学会（ACSM ）建议，要提高肌力和肌耐力，每周完成2-3次力量训练，每次至少每组8-12次最大重复运动。50-60岁才开始力量训练的人和虚弱的个体可以采用略低的负荷，以最大重复次数为10-15次的负荷为宜
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Review on Mechanisms and Intervening Methods
of Sarcopenia
Meng Sijin
Department of Health Science, Wuhan Institute of Physical Education, Wuhan, PRC (430079)
Abstract
It is currently reported that with aging, one or several parts of the neuromuscular chains are influenced by multifactors, such as lifestyle, physical activity, nutrition, oxidative damage, et al. so the age-related loss of muscle mass, strength and function begins, develops, eventually accelerates, e.g. sarcopenia. Sarcopenia has enormously negnative effects on the quality of life of the elderly. Hormone therapy, Chinese traditional medicine ,exercise all effectively intervene sarcopenia.
Keywords: sarcopenia; mechanism; intervening method; review
作者简介：孟思进，男，1968年生，副教授，硕士生导师，主要研究方向是运动生理学。