1749
血栓专栏
抗凝药物在慢性肾脏疾病患者中的应用
史旭波, 杨 毅, 胡大一
(首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心, 北京100730)
关键词:冠状动脉疾病; 抗凝药; 肾功能不全; 出血中图分类号:R541. 4文献标识码:A
文章编号:1004 583X (2009) 20 1749 04
M DRD) 公式对患者GF R 进行评估[2]。这两个公式考虑了血肌酐(S Cr ) 、年龄、性别、体质量等的影响, 对临床有较好的指导意义。C G 公式:内生肌酐清除率(CCr ) (ml/min ) =[(140-年龄) 体质量 (0. 85女性) ]/(72 SCr ) , 简化MDRD 公式:GFR
(ml min -1 1. 73m -2) =186 (SCr ) -1. 154 (年龄) -0. 203 (0. 742女性) 。
M DRD 公式在大量的CK D 患者中得到发展和验证, 通常认为MDR D 公式比C G 公式更精确, 后者常常高估GFR 。但肾功能受损的患者应用抗凝药物安全性的相关临床试验数据几乎均来源于C G 公式。因此, 目前推荐使用MDRD 公式来评定CK D 分期, 但不能够用于药物剂量的调整。与使用C G 公式相比, MDRD 公式可能会低估GFR , 这可能会使有较高GFR 的患者过度减少药物使用剂量, 从而导致用药剂量不足。在更多的基于M DRD 公式的药物剂量研究数据出来前, 临床医生应该谨慎地应用该公式来调整肾功能受损的患者抗凝药物的使用剂量。
2 住院患者肾功能不全的发生率
与普通人群中相似, 肾功能受损的住院患者中大多数为轻至中度的肾功能不全。中国所进行的一项流行病学研究显示, 心内科行经皮冠状动脉介入治疗的A CS 患者超过60%存在不同程度肾功能不全, 其中49. 5%的患者CCr 轻度异常(60~90ml/min) , 12. 1%的患者CCr 中度异常(30~60ml/min) , 1%的患者CCr 重度异常(75岁的患者80%以上存在不同程度肾功能不全。3 肾衰竭患者中药物的使用剂量
有CK D 的患者药物剂量可能需要依据常规负荷剂量和维持剂量来作出调整
[3]
几种新型抗凝药物已经替代了传统的抗凝药物用来预防和治疗深静脉血栓(VTE ) 和急性冠状动脉综合征(A CS ) 。大多数抗凝药物主要通过肾脏清除, 在严重肾功能不全的患者中应用时有蓄积的可能, 从而增加出血的风险
[1]
。
抗凝治疗增加患者出血的风险是一个令人忧虑的问题。在一项住院患者抗凝治疗相关大出血的研究中, 与正常抗凝治疗的患者相比, 过度抗凝治疗的患者60天的病死率增加2倍。而另一项入选3万多例患者的荟萃分析显示, A CS 患者如果发生出血并发症其35天病死率将较未发生出血的患者增加3~5倍。临床医生也可能因为安全考虑而不恰当的终止肾功能不全患者的抗凝治疗, 从而增加血栓事件的风险。肾功能受损患者的抗凝治疗需要仔细平衡患者的血栓风险和出血风险。1 肾功能的定量评价
所有患者应用抗凝治疗前都应该评估肾功能。美国胸科医师协会(A CCP) 建议当抗凝药物通过肾脏清除时, 应该考虑肾功能受损的情况, 特别是在老年患者和高出血风险的患者。肾小球滤过率(GFR ) 是目前广泛接受的评价整体肾功能的指标。美国肾脏病协会肾脏疾病临床协作组制定了慢性肾脏疾病(CK D ) 分类的标准, 在评价GFR 的基础上将CK D 分为5个阶段。美国成年人CK D 的整体患病率大约为11%, 估计有1920万人。CK D 在高血压和糖尿病患者中的发病率较高, 普通人群中随着年龄的增加而增长。
因为血尿素氮水平及血肌酐水平均不能很好反映个体患者的GFR 水平, 而以99m T c DT PA 同位素测定的GFR 虽然准确, 但临床实践中并不实用。因此, 人们常用C G (Cock crof t G ault ) 公式和肾脏病。虽然在CK D 患
者中大多数药物可以应用常规剂量, 但有些药物的起始剂量(例如来匹卢定) 应该减少。一旦治疗开始, CK D 的患者可能需要通过增加给药间隔, 减少给药剂量, 或两者相结合来调整用药。
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加出血的独立风险因素。在CK D 患者中, 抗凝药物的剂量调整策略主要基于患者的GFR 。然而, 一些其他的因素也可能在制订这些患者恰当的给药剂量中发挥重要的作用。在CK D 的患者中观察到, 肾脏和非肾脏途径均影响药物清除率。由于肾小管分泌和重吸收作用的改变以及G FR 的改变, 肾脏的药物清除作用可能发生变化。尿毒症期血浆蛋白的结合力常常发生变化, 这也可能影响许多药物的分布容积。肾脏的代谢功能接近肝脏的15%, 而尿毒症期肝脏和肾脏的代谢功能均会发生变化。多种疾病并存及合用多种药物使药物之间相互作用的可能性增加, 也影响药物的代谢。4 VTE 栓塞和抗凝治疗
VT E 预防和治疗的抗凝药物包括普通肝素, 低分子肝素(L M WH s) 和#a 因子抑制剂。目前用于VT E 预防和治疗的3种低分子肝素是:依诺肝素、达肝素和那屈肝素。这些肝素可以皮下注射, 不用监测部分活化凝血活酶时间(AP TT ) , 在大多数情况下它们可以替代普通肝素。
在美国, 磺达肝素是目前唯一应用于临床的静脉间接#a 因子抑制剂。磺达肝素是一种人工合成的戊糖, 它通过抗凝血酶(A T) 选择性抑制#a 因子, 进而抑制凝血酶的产生。磺达肝素可以皮下注射, 在临床试验中, 磺达肝素用于VT E 预防和治疗已经被证明至少和L M WH s 同样有效。另一种间接#a 因子抑制剂idr abiotap arinux , 正在进行VTE 预防和治疗的临床试验。磺达肝素和idr abiotap arinux 都主要通过肾脏清除, 但是由于idr abiotap arinux 比磺达肝素(17~21小时) 有更长的半衰期(120小时) , 它不太适合肾功能受损患者使用。
利伐沙班是一种口服直接#a 因子抑制剂, 已被批准用于骨科大手术(髋关节和膝关节置换术) 静脉系统血栓的预防。利伐沙班对#a 因子活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关, 随剂量增加凝血酶原时间(P T ) 逐渐延长。利伐沙班口服10mg , 3小时后可达到对#a 因子的最大抑制。利伐沙班的口服生物利用度很高, 在服药后2. 5~4小时可以达到最大的血浆浓度。它有两种清除模式, 2/3在肝脏中代谢, 1/3以原型通过肾脏排泄, 严重肾功能不全的患者仍有蓄积的风险。
直接凝血酶抑制剂(DTI ) 是另外一种抗凝药物, 它已经用于预防和治疗VT E 。地西卢定, 是目前和治疗的DTI 。来匹卢定, 是另一种DT I , 它的结构与地西卢定相似, 而且静脉给药, 地西卢定已被批准用于肝素诱导的血小板减少症(H I T ) 。阿加曲班(一种小分子的DT I ) , 可以静脉注射给药, 其适应证为H I T 患者血栓栓塞的预防和治疗。5 AC S 患者的抗凝治疗
L M WH s 已被广泛用于A CS 的治疗。伊诺肝素和达肝素已经批准用于不稳定型心绞痛和非Q 波心肌梗死(M I ) 患者缺血并发症的防治。亭扎肝素也已经被用于A CS 患者治疗的研究中。然而, 在最近的一项研究中, 与接受伊诺肝素治疗的患者相比, 接受亭扎肝素治疗的非S T 段抬高A CS 患者再缺血事件发生率显著升高。亭扎肝素目前不被推荐用于A CS 的治疗。
比伐卢定可用于A CS 患者。比伐卢定可以静脉使用, 最初仅可以用于行经皮冠状动脉腔内成形术(PT CA ) 的不稳定型心绞痛患者, 但是最近被批准用于行经皮冠状动脉介入治疗(P CI ) 的患者。比伐卢定和阿加曲班也可用于行PCI 治疗时有H I T 风险的患者。与其他新型抗凝药物一样, 比伐卢定也是通过肾脏清除。由于阿加曲班主要通过肠道排泄, 因此在肾功能不全的患者中比使用比伐卢定更安全。
磺达肝素目前被推荐用于A CS 患者的治疗。OAS I S 5研究的数据表明磺达肝素可以用于减少不稳定型心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死(N ST EMI ) 发生缺血并发症的风险。由于磺达肝素主要从肾脏排泄, 对于严重肾功能不全的患者(CCr
6 肾功能受损患者抗凝治疗的安全性
现在使用的L M WH s, 间接#a 因子抑制剂和DI T s (包括阿加曲班) 都主要被肾脏所清除。因此, 肾功能受损的患者中这些药物的清除率下降。在严重肾功能受损的患者中, 有报道称磺达肝素和伊诺肝素的清除率各自下降大约44%和55%。普通肝素的肾脏清除比例是最低的, 因此普通肝素是肾功能受损患者的较好的抗凝治疗选择, 早已被作为抗凝药物用于动脉和静脉血栓疾病的预防和治疗。然而, 它的高度变异的药物代谢动力学特性限制了它的使用。此外, 一些研究表明普通肝素的出血风险随剂量和年龄增加。尽管A PT T 值和出血并发症之间缺少相关性, 但是在给于普通肝素治疗时, 或给于时,
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全患者中应用一般都推荐密切监测A PT T 值。阿加曲班的肾脏清除很少, 肾功能不全对它的药代动力学和药效学影响比较小。因此, 阿加曲班可能是肾功能不全患者使用DT I 类药物的首选。7 严重肾功能损伤患者的抗凝治疗
7. 1 L M WH s 伊诺肝素、达肝素和亭扎肝素均可谨慎应用于严重肾功能损伤者。目前对该3种抗凝药物在严重肾功能损伤者的应用尚无推荐的剂量调整方案。与依诺肝素相比, 达肝素和亭扎肝素有关抗#a 因子活性与肾功能关系的数据较少。但从基础研究看, 肝素类药物代谢主要依赖两个途径, 大分子片段主要被网状内皮系统吞噬而清除, 小分子片段主要从肾脏原型排泄。因此, 相对分子质量越小的肝素片段越容易受到肾功能不全的影响。达肝素与亭扎肝素平均相对分子质量较伊诺肝素均大一些, 受肾功能影响要小一些, 在肾功能不全患者中应用可能更安全一些。
LM WH s 用于肾功能不全的患者尚无标准的剂量调整方案, 下面的建议仅仅是专家推荐, 没有经过大规模临床试验的验证, 仅供临床医师参考:如果CCr 在90ml/m in 以上, L M WH s 正常使用, 无需调整剂量; CCr 60~90ml /min, 密切观察临床有无出血倾向, 无需调整剂量; CCr 30~60ml /min, 建议使用推荐剂量的75%; CCr
7. 2 #a 因子抑制剂 磺达肝素主要从肾脏排泄, 用于严重肾功能损伤的数据有限。磺达肝素VT E 的∃期临床试验中, 2238例患者中有55例有严重肾功能损伤, 其中7. 3%出现较大的出血。近期公布的非S T 段抬高心肌梗死的OA S I S 试验[5], 应用磺达肝素治疗的10057例患者中265例有严重肾功能损伤, 其中2. 4%出现较大的出血。这些试验中肾功能损害的患者应用磺达肝素并未调整剂量。
近期的一个药代动力学及模拟研究中, 严重肾功能损伤的患者隔日接受磺达肝素钠2. 5mg , 其血清磺达肝素浓度与轻度肾功能损伤并接受每日2. 5mg 磺达肝素钠的患者相似。因此, 延长磺达肝素的给药间隔可能是严重肾功能损害患者剂量调整的合理策略; 但是根据目前的处方信息, CCr
利伐沙班虽然肝肾双通道排泄, 但在重度肾损害(CCr
7. 3 DT I s 来匹卢定、地西卢定、比伐卢定及阿加曲班被美国食品药品监督管理局(FD A) 批准用于严重肾功能损害患者。推荐在严重肾功能损害患者应用来匹卢定、地西卢定、比伐卢定时加强抗凝监测并减少剂量。阿加曲班应用于严重肾功能损伤患者无需减量, 因为它极少经肾脏排泄。
应用来匹卢定时, CCr 15~29ml/min 的患者中滴注速率应减至标准起始滴注速率的15%; 如果CCr
应用地西卢定时, CCr
用于VT E 和A CS 的抗凝药物中大多数是靠肾脏清除的。因此在抗凝药物应用之前评估患者是否存在肾功能损害是很重要的。在临床试验中, 肾功能损害的检测通常是靠估测的GFR 。
在严重肾功能损伤的患者, 大多抗凝药物的应用都特别困难, 且需要医务人员的经验及不断的评估, 达肝素和亭扎肝素可谨慎应用, 或适当调整剂量, 而磺达肝素应避免用于严重肾功损伤(CCr
:
-1
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[6]
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renal in sufficiency[J]. Ann Intern M ed, 2006, 144:673 684. [5] Yusu f S, M ehta S R, Ch rolavicius S, et al. Comparis on of
fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syn dromes [J]. N Engl J M ed, 2006, 354(14) :1464 1476.
[6] M u rray PT , Reddy BV, Gros sman EJ, et al. A p rospective
com paris on of th ree argatroban treatmen t regimen s du ring hemodialysis in end stage ren al dis ease[J]. Kidney In t, 2004, 66(6) :2446 2453.
收稿日期:2009 08 04 编辑:武峪峰
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patien ts w ith chronic r enal impairment [J ]. Am J Cardiovasc Drugs, 2005, 5(5) :291 305.
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[4] Lim W, Dentali F, E ikelboom JW , et al. M eta analysis:low
m olecular w eight heparin and bleeding in patients with s evere
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病例报告
D 二聚体阴性的静脉血栓栓塞症3例
杨清波, 吴琼皎, 赵 强, 张华贞, 江万仓
(三门峡市中心医院心内科, 河南三门峡472000)
关键词:肺栓塞; 静脉血栓形成; 嘧啶二聚体; 诊断
中图分类号:R563. 5文献标识码:B
文章编号:1004 583X (2009) 20 1752 01
例1, 女, 16岁, 因胸闷气短、低热1周, 右侧胸痛2天于2007年9月10日入院。近期无手术、外伤及长期卧床史。查体:体温36. 8%, 脉搏102次/min, 呼吸20次/min, 血压90/65mm H g(1mm H g=0. 133kP a) 。口唇无发绀, 颈静脉无怒张。听诊右下肺呼吸音低, 未闻及胸膜摩擦音。双下肢周径对等、无水肿。心电图:&导联可见s 波, ∃导联可见q 波及T 波倒置。胸片示右下肺外带处有一片状阴影。动脉血二氧化碳分压(P aCO 2) 28mm Hg , 动脉血氧分压(PaO 2) 69mm Hg 。D 二聚体
例2, 女, 20岁, 因颜面及双下肢水肿半年余于2008年12月8日入院。当地医院查尿常规:蛋白(+++) , 潜血(+++) 。查体:体温36. 6%, 脉搏104次/min, 呼吸21次/min, 血压120/80mm H g 。颜面轻度水肿, 口唇无发绀, 颈静脉无怒张。各瓣膜听诊区未闻及杂音。无腹壁静脉曲张, 肝脾肋下未触及, 移动性浊音阴性。双下肢轻度指凹性水肿、周径对等。血液生化检查:总蛋白36. 8g /L , 白蛋白21. 4g /L , 球蛋白15. 4g /L 。血尿素氮2. 97mmol/L , 肌酐34. 5 mol/L 。甘油三酯3. 09mmol/L , 总胆固醇5. 97mmol/L, 高密度脂蛋白胆固醇1. 52mmol/L , 低密度脂蛋白胆固醇2. 27mmo l/L 。超声显示下腔静脉上段至入右心房口处可见长条状偏强回声物, 大小11. 2cm 1. 4cm 1. 2cm, 在管腔中漂移, 可见部分血流通过; 双肾体积增大, 实质回声增强, 集合系统未见异常。10排螺旋CT 造影显示肝段 肾静脉平面下腔静脉血栓形成(不完全性阻塞, 长约11cm) , 血栓旁伴线串状钙化。两次查D 二聚体均
例3, 女, 50岁, 因咳嗽、胸闷气短1月余于2009年3月7
日入院。3年半前曾行右侧乳腺癌切除术。查体:体温35. 6%, 脉搏96次/min, 呼吸20次/min, 血压120/80mm H g 。口唇无发绀, 颈静脉无怒张, 两肺听诊未发现异常。各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢周径对等、无水肿。PaCO 226mm H g, PaO 263mm H g 。D 二聚体
讨论 深静脉血栓形成(deep v eno us t hr ombosis, DV T ) 和PE 统称为静脉血栓栓塞症(venous thr omboembo lism, V T E) 。D 二聚体测定已成为可疑DV T 和PE 的重要诊断筛查工具。但D 二聚体检测的特异度差, 阳性预测值低, 对PE 和DVT 的诊断价值有限。而D 二聚体检测的敏感度及阴性预测值高, 对P E 和DV T 的排除诊断则是非常重要的指标, 用于排除VT E 得到了普遍认可。常用的D 二聚体检测方法包括酶联免疫吸附法(EL ISA, 包括快速定量、快速半定量、快速定性) 、乳胶凝集法(包括定量、半定量) 及全血凝集法等。然而不同D 二聚体检测方法的敏感度和阴性预测值不同。定量EL ISA 法EL ISA 衍生方法测定的D 二聚体, 对急性PE 或DVT 具有很高的敏感度, 而乳胶凝集法和全血凝集法的敏感度和阴性预测值低, 不应当用于排除PE 。本报道中的3例VT E 均经多排螺旋CT 确诊, D 二聚体阴性可能与应用的是半定量乳胶凝集法有关, 为假阴性结果, 说明该方法敏感度和阴性预测值低。例2患者多排螺旋CT 造影显示下腔静脉血栓旁出现钙化影, 说明血栓形成的病程长, 新鲜血栓负荷较小, 也是造成D 二聚体阴性的原因之一。因此, 在解释D 二聚体检测结果时必须谨慎, 应充分了解所采用的D 二聚体检测方法及试剂的敏感度和阴性预测值, 规范评估VT E 的临床概率, 必要时做进一步检查, 以免误诊、漏诊。
收稿日期:2009 04 01 修回日期:2009 06 18 编辑:武峪峰
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抗凝药物在慢性肾脏疾病患者中的应用
史旭波, 杨 毅, 胡大一
(首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心, 北京100730)
关键词:冠状动脉疾病; 抗凝药; 肾功能不全; 出血中图分类号:R541. 4文献标识码:A
文章编号:1004 583X (2009) 20 1749 04
M DRD) 公式对患者GF R 进行评估[2]。这两个公式考虑了血肌酐(S Cr ) 、年龄、性别、体质量等的影响, 对临床有较好的指导意义。C G 公式:内生肌酐清除率(CCr ) (ml/min ) =[(140-年龄) 体质量 (0. 85女性) ]/(72 SCr ) , 简化MDRD 公式:GFR
(ml min -1 1. 73m -2) =186 (SCr ) -1. 154 (年龄) -0. 203 (0. 742女性) 。
M DRD 公式在大量的CK D 患者中得到发展和验证, 通常认为MDR D 公式比C G 公式更精确, 后者常常高估GFR 。但肾功能受损的患者应用抗凝药物安全性的相关临床试验数据几乎均来源于C G 公式。因此, 目前推荐使用MDRD 公式来评定CK D 分期, 但不能够用于药物剂量的调整。与使用C G 公式相比, MDRD 公式可能会低估GFR , 这可能会使有较高GFR 的患者过度减少药物使用剂量, 从而导致用药剂量不足。在更多的基于M DRD 公式的药物剂量研究数据出来前, 临床医生应该谨慎地应用该公式来调整肾功能受损的患者抗凝药物的使用剂量。
2 住院患者肾功能不全的发生率
与普通人群中相似, 肾功能受损的住院患者中大多数为轻至中度的肾功能不全。中国所进行的一项流行病学研究显示, 心内科行经皮冠状动脉介入治疗的A CS 患者超过60%存在不同程度肾功能不全, 其中49. 5%的患者CCr 轻度异常(60~90ml/min) , 12. 1%的患者CCr 中度异常(30~60ml/min) , 1%的患者CCr 重度异常(75岁的患者80%以上存在不同程度肾功能不全。3 肾衰竭患者中药物的使用剂量
有CK D 的患者药物剂量可能需要依据常规负荷剂量和维持剂量来作出调整
[3]
几种新型抗凝药物已经替代了传统的抗凝药物用来预防和治疗深静脉血栓(VTE ) 和急性冠状动脉综合征(A CS ) 。大多数抗凝药物主要通过肾脏清除, 在严重肾功能不全的患者中应用时有蓄积的可能, 从而增加出血的风险
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。
抗凝治疗增加患者出血的风险是一个令人忧虑的问题。在一项住院患者抗凝治疗相关大出血的研究中, 与正常抗凝治疗的患者相比, 过度抗凝治疗的患者60天的病死率增加2倍。而另一项入选3万多例患者的荟萃分析显示, A CS 患者如果发生出血并发症其35天病死率将较未发生出血的患者增加3~5倍。临床医生也可能因为安全考虑而不恰当的终止肾功能不全患者的抗凝治疗, 从而增加血栓事件的风险。肾功能受损患者的抗凝治疗需要仔细平衡患者的血栓风险和出血风险。1 肾功能的定量评价
所有患者应用抗凝治疗前都应该评估肾功能。美国胸科医师协会(A CCP) 建议当抗凝药物通过肾脏清除时, 应该考虑肾功能受损的情况, 特别是在老年患者和高出血风险的患者。肾小球滤过率(GFR ) 是目前广泛接受的评价整体肾功能的指标。美国肾脏病协会肾脏疾病临床协作组制定了慢性肾脏疾病(CK D ) 分类的标准, 在评价GFR 的基础上将CK D 分为5个阶段。美国成年人CK D 的整体患病率大约为11%, 估计有1920万人。CK D 在高血压和糖尿病患者中的发病率较高, 普通人群中随着年龄的增加而增长。
因为血尿素氮水平及血肌酐水平均不能很好反映个体患者的GFR 水平, 而以99m T c DT PA 同位素测定的GFR 虽然准确, 但临床实践中并不实用。因此, 人们常用C G (Cock crof t G ault ) 公式和肾脏病。虽然在CK D 患
者中大多数药物可以应用常规剂量, 但有些药物的起始剂量(例如来匹卢定) 应该减少。一旦治疗开始, CK D 的患者可能需要通过增加给药间隔, 减少给药剂量, 或两者相结合来调整用药。
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加出血的独立风险因素。在CK D 患者中, 抗凝药物的剂量调整策略主要基于患者的GFR 。然而, 一些其他的因素也可能在制订这些患者恰当的给药剂量中发挥重要的作用。在CK D 的患者中观察到, 肾脏和非肾脏途径均影响药物清除率。由于肾小管分泌和重吸收作用的改变以及G FR 的改变, 肾脏的药物清除作用可能发生变化。尿毒症期血浆蛋白的结合力常常发生变化, 这也可能影响许多药物的分布容积。肾脏的代谢功能接近肝脏的15%, 而尿毒症期肝脏和肾脏的代谢功能均会发生变化。多种疾病并存及合用多种药物使药物之间相互作用的可能性增加, 也影响药物的代谢。4 VTE 栓塞和抗凝治疗
VT E 预防和治疗的抗凝药物包括普通肝素, 低分子肝素(L M WH s) 和#a 因子抑制剂。目前用于VT E 预防和治疗的3种低分子肝素是:依诺肝素、达肝素和那屈肝素。这些肝素可以皮下注射, 不用监测部分活化凝血活酶时间(AP TT ) , 在大多数情况下它们可以替代普通肝素。
在美国, 磺达肝素是目前唯一应用于临床的静脉间接#a 因子抑制剂。磺达肝素是一种人工合成的戊糖, 它通过抗凝血酶(A T) 选择性抑制#a 因子, 进而抑制凝血酶的产生。磺达肝素可以皮下注射, 在临床试验中, 磺达肝素用于VT E 预防和治疗已经被证明至少和L M WH s 同样有效。另一种间接#a 因子抑制剂idr abiotap arinux , 正在进行VTE 预防和治疗的临床试验。磺达肝素和idr abiotap arinux 都主要通过肾脏清除, 但是由于idr abiotap arinux 比磺达肝素(17~21小时) 有更长的半衰期(120小时) , 它不太适合肾功能受损患者使用。
利伐沙班是一种口服直接#a 因子抑制剂, 已被批准用于骨科大手术(髋关节和膝关节置换术) 静脉系统血栓的预防。利伐沙班对#a 因子活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关, 随剂量增加凝血酶原时间(P T ) 逐渐延长。利伐沙班口服10mg , 3小时后可达到对#a 因子的最大抑制。利伐沙班的口服生物利用度很高, 在服药后2. 5~4小时可以达到最大的血浆浓度。它有两种清除模式, 2/3在肝脏中代谢, 1/3以原型通过肾脏排泄, 严重肾功能不全的患者仍有蓄积的风险。
直接凝血酶抑制剂(DTI ) 是另外一种抗凝药物, 它已经用于预防和治疗VT E 。地西卢定, 是目前和治疗的DTI 。来匹卢定, 是另一种DT I , 它的结构与地西卢定相似, 而且静脉给药, 地西卢定已被批准用于肝素诱导的血小板减少症(H I T ) 。阿加曲班(一种小分子的DT I ) , 可以静脉注射给药, 其适应证为H I T 患者血栓栓塞的预防和治疗。5 AC S 患者的抗凝治疗
L M WH s 已被广泛用于A CS 的治疗。伊诺肝素和达肝素已经批准用于不稳定型心绞痛和非Q 波心肌梗死(M I ) 患者缺血并发症的防治。亭扎肝素也已经被用于A CS 患者治疗的研究中。然而, 在最近的一项研究中, 与接受伊诺肝素治疗的患者相比, 接受亭扎肝素治疗的非S T 段抬高A CS 患者再缺血事件发生率显著升高。亭扎肝素目前不被推荐用于A CS 的治疗。
比伐卢定可用于A CS 患者。比伐卢定可以静脉使用, 最初仅可以用于行经皮冠状动脉腔内成形术(PT CA ) 的不稳定型心绞痛患者, 但是最近被批准用于行经皮冠状动脉介入治疗(P CI ) 的患者。比伐卢定和阿加曲班也可用于行PCI 治疗时有H I T 风险的患者。与其他新型抗凝药物一样, 比伐卢定也是通过肾脏清除。由于阿加曲班主要通过肠道排泄, 因此在肾功能不全的患者中比使用比伐卢定更安全。
磺达肝素目前被推荐用于A CS 患者的治疗。OAS I S 5研究的数据表明磺达肝素可以用于减少不稳定型心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死(N ST EMI ) 发生缺血并发症的风险。由于磺达肝素主要从肾脏排泄, 对于严重肾功能不全的患者(CCr
6 肾功能受损患者抗凝治疗的安全性
现在使用的L M WH s, 间接#a 因子抑制剂和DI T s (包括阿加曲班) 都主要被肾脏所清除。因此, 肾功能受损的患者中这些药物的清除率下降。在严重肾功能受损的患者中, 有报道称磺达肝素和伊诺肝素的清除率各自下降大约44%和55%。普通肝素的肾脏清除比例是最低的, 因此普通肝素是肾功能受损患者的较好的抗凝治疗选择, 早已被作为抗凝药物用于动脉和静脉血栓疾病的预防和治疗。然而, 它的高度变异的药物代谢动力学特性限制了它的使用。此外, 一些研究表明普通肝素的出血风险随剂量和年龄增加。尽管A PT T 值和出血并发症之间缺少相关性, 但是在给于普通肝素治疗时, 或给于时,
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全患者中应用一般都推荐密切监测A PT T 值。阿加曲班的肾脏清除很少, 肾功能不全对它的药代动力学和药效学影响比较小。因此, 阿加曲班可能是肾功能不全患者使用DT I 类药物的首选。7 严重肾功能损伤患者的抗凝治疗
7. 1 L M WH s 伊诺肝素、达肝素和亭扎肝素均可谨慎应用于严重肾功能损伤者。目前对该3种抗凝药物在严重肾功能损伤者的应用尚无推荐的剂量调整方案。与依诺肝素相比, 达肝素和亭扎肝素有关抗#a 因子活性与肾功能关系的数据较少。但从基础研究看, 肝素类药物代谢主要依赖两个途径, 大分子片段主要被网状内皮系统吞噬而清除, 小分子片段主要从肾脏原型排泄。因此, 相对分子质量越小的肝素片段越容易受到肾功能不全的影响。达肝素与亭扎肝素平均相对分子质量较伊诺肝素均大一些, 受肾功能影响要小一些, 在肾功能不全患者中应用可能更安全一些。
LM WH s 用于肾功能不全的患者尚无标准的剂量调整方案, 下面的建议仅仅是专家推荐, 没有经过大规模临床试验的验证, 仅供临床医师参考:如果CCr 在90ml/m in 以上, L M WH s 正常使用, 无需调整剂量; CCr 60~90ml /min, 密切观察临床有无出血倾向, 无需调整剂量; CCr 30~60ml /min, 建议使用推荐剂量的75%; CCr
7. 2 #a 因子抑制剂 磺达肝素主要从肾脏排泄, 用于严重肾功能损伤的数据有限。磺达肝素VT E 的∃期临床试验中, 2238例患者中有55例有严重肾功能损伤, 其中7. 3%出现较大的出血。近期公布的非S T 段抬高心肌梗死的OA S I S 试验[5], 应用磺达肝素治疗的10057例患者中265例有严重肾功能损伤, 其中2. 4%出现较大的出血。这些试验中肾功能损害的患者应用磺达肝素并未调整剂量。
近期的一个药代动力学及模拟研究中, 严重肾功能损伤的患者隔日接受磺达肝素钠2. 5mg , 其血清磺达肝素浓度与轻度肾功能损伤并接受每日2. 5mg 磺达肝素钠的患者相似。因此, 延长磺达肝素的给药间隔可能是严重肾功能损害患者剂量调整的合理策略; 但是根据目前的处方信息, CCr
利伐沙班虽然肝肾双通道排泄, 但在重度肾损害(CCr
7. 3 DT I s 来匹卢定、地西卢定、比伐卢定及阿加曲班被美国食品药品监督管理局(FD A) 批准用于严重肾功能损害患者。推荐在严重肾功能损害患者应用来匹卢定、地西卢定、比伐卢定时加强抗凝监测并减少剂量。阿加曲班应用于严重肾功能损伤患者无需减量, 因为它极少经肾脏排泄。
应用来匹卢定时, CCr 15~29ml/min 的患者中滴注速率应减至标准起始滴注速率的15%; 如果CCr
应用地西卢定时, CCr
用于VT E 和A CS 的抗凝药物中大多数是靠肾脏清除的。因此在抗凝药物应用之前评估患者是否存在肾功能损害是很重要的。在临床试验中, 肾功能损害的检测通常是靠估测的GFR 。
在严重肾功能损伤的患者, 大多抗凝药物的应用都特别困难, 且需要医务人员的经验及不断的评估, 达肝素和亭扎肝素可谨慎应用, 或适当调整剂量, 而磺达肝素应避免用于严重肾功损伤(CCr
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收稿日期:2009 08 04 编辑:武峪峰
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病例报告
D 二聚体阴性的静脉血栓栓塞症3例
杨清波, 吴琼皎, 赵 强, 张华贞, 江万仓
(三门峡市中心医院心内科, 河南三门峡472000)
关键词:肺栓塞; 静脉血栓形成; 嘧啶二聚体; 诊断
中图分类号:R563. 5文献标识码:B
文章编号:1004 583X (2009) 20 1752 01
例1, 女, 16岁, 因胸闷气短、低热1周, 右侧胸痛2天于2007年9月10日入院。近期无手术、外伤及长期卧床史。查体:体温36. 8%, 脉搏102次/min, 呼吸20次/min, 血压90/65mm H g(1mm H g=0. 133kP a) 。口唇无发绀, 颈静脉无怒张。听诊右下肺呼吸音低, 未闻及胸膜摩擦音。双下肢周径对等、无水肿。心电图:&导联可见s 波, ∃导联可见q 波及T 波倒置。胸片示右下肺外带处有一片状阴影。动脉血二氧化碳分压(P aCO 2) 28mm Hg , 动脉血氧分压(PaO 2) 69mm Hg 。D 二聚体
例2, 女, 20岁, 因颜面及双下肢水肿半年余于2008年12月8日入院。当地医院查尿常规:蛋白(+++) , 潜血(+++) 。查体:体温36. 6%, 脉搏104次/min, 呼吸21次/min, 血压120/80mm H g 。颜面轻度水肿, 口唇无发绀, 颈静脉无怒张。各瓣膜听诊区未闻及杂音。无腹壁静脉曲张, 肝脾肋下未触及, 移动性浊音阴性。双下肢轻度指凹性水肿、周径对等。血液生化检查:总蛋白36. 8g /L , 白蛋白21. 4g /L , 球蛋白15. 4g /L 。血尿素氮2. 97mmol/L , 肌酐34. 5 mol/L 。甘油三酯3. 09mmol/L , 总胆固醇5. 97mmol/L, 高密度脂蛋白胆固醇1. 52mmol/L , 低密度脂蛋白胆固醇2. 27mmo l/L 。超声显示下腔静脉上段至入右心房口处可见长条状偏强回声物, 大小11. 2cm 1. 4cm 1. 2cm, 在管腔中漂移, 可见部分血流通过; 双肾体积增大, 实质回声增强, 集合系统未见异常。10排螺旋CT 造影显示肝段 肾静脉平面下腔静脉血栓形成(不完全性阻塞, 长约11cm) , 血栓旁伴线串状钙化。两次查D 二聚体均
例3, 女, 50岁, 因咳嗽、胸闷气短1月余于2009年3月7
日入院。3年半前曾行右侧乳腺癌切除术。查体:体温35. 6%, 脉搏96次/min, 呼吸20次/min, 血压120/80mm H g 。口唇无发绀, 颈静脉无怒张, 两肺听诊未发现异常。各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢周径对等、无水肿。PaCO 226mm H g, PaO 263mm H g 。D 二聚体
讨论 深静脉血栓形成(deep v eno us t hr ombosis, DV T ) 和PE 统称为静脉血栓栓塞症(venous thr omboembo lism, V T E) 。D 二聚体测定已成为可疑DV T 和PE 的重要诊断筛查工具。但D 二聚体检测的特异度差, 阳性预测值低, 对PE 和DVT 的诊断价值有限。而D 二聚体检测的敏感度及阴性预测值高, 对P E 和DV T 的排除诊断则是非常重要的指标, 用于排除VT E 得到了普遍认可。常用的D 二聚体检测方法包括酶联免疫吸附法(EL ISA, 包括快速定量、快速半定量、快速定性) 、乳胶凝集法(包括定量、半定量) 及全血凝集法等。然而不同D 二聚体检测方法的敏感度和阴性预测值不同。定量EL ISA 法EL ISA 衍生方法测定的D 二聚体, 对急性PE 或DVT 具有很高的敏感度, 而乳胶凝集法和全血凝集法的敏感度和阴性预测值低, 不应当用于排除PE 。本报道中的3例VT E 均经多排螺旋CT 确诊, D 二聚体阴性可能与应用的是半定量乳胶凝集法有关, 为假阴性结果, 说明该方法敏感度和阴性预测值低。例2患者多排螺旋CT 造影显示下腔静脉血栓旁出现钙化影, 说明血栓形成的病程长, 新鲜血栓负荷较小, 也是造成D 二聚体阴性的原因之一。因此, 在解释D 二聚体检测结果时必须谨慎, 应充分了解所采用的D 二聚体检测方法及试剂的敏感度和阴性预测值, 规范评估VT E 的临床概率, 必要时做进一步检查, 以免误诊、漏诊。
收稿日期:2009 04 01 修回日期:2009 06 18 编辑:武峪峰