专家评说
文章编号：１６７２—３３８４（２００６）一０６—０００１—０６
加强中药安全性的系统研究
【作
者】
李连达
中国中医科学院西苑医院
（北京１０００９１）
【中图分类号】
Ｒ２８
【文献标识码】
Ｂ
我国各级领导对卫生工作十分关心．对广大人民群众的健康非常关怀．对中医药工作也是非常支持。建国五十多年来．我国的医药卫生事业得到了空前的发展．总的情况是非常好的．但是在大好形势之下．相对而言，药品的安全性关注不是太够，研究工作相对落后，这方面的工作还比较薄弱。
对中药的安全性．过去有两种误解．或者是两种比较片面的看法．一种看法是认为中药安全无毒．这种提法不科学不全面。大家都知道“是药三分毒”．中药同样是有毒性及不良反应．只是相对而言．与西药相比．毒性缓和一些，轻一些，少一些。第二个比较偏颇的概念认为．既然中药是安全无毒的．那么只要发现有不良反应或者有毒性就应该禁止使用．开出一个黑名单．里面列出多少种中药．这个禁用．那个禁用，这种看法也不正确。大家知道．西药的毒性和不良反应的发生率要比中药高得多．特别是一些化疗药．毒性很强，但是还在应用。所以应该强调的是合理用药．而不是只要一发现有不良反应．马上就禁止使用．这种看法也是片面的。近年来．中药不良反应发生率有上升的趋势，为什么？是不是近年来中药的质量下降，或者是其他什么原因呢？我们认真分析一下．大概有７方面的凶素。
第一个原因是中药的使用范围扩大了．使用的人群增加了。据估计现在我国将近有半数的人口，也就是六、七亿的人在不同程度上使用中药．用药人群增加了．不良反应发生的病例数当然也相应增加了．这是一个重要原因。
第二就是现在的中药制剂和原来的“草根树皮
一锅汤”不一样。现在的中药制剂经过提纯后．有效成分高度浓集的同时．也使有害有毒成分相应浓缩集中了．因此过去显示不出来的毒性．在提取浓缩之后它的毒性就容易显示出来。
第三个原因是我们的认识水平提高了．检出率提高了。过去某些毒性不为人们所重视．有的是漏诊误诊了．以为是原发疾病的表现．没有认识到是中药的不良反应。但是现在水平提高了，确诊率提高了．不良反应的上报率也提高了。
第四个原因就是假冒伪劣产品．这是造成中药不良反应或严重毒性的一个重要原因。此外不合理用药，长期、大剂量、盲目的用药也是造成中药不良反应的一个重要原因。
第五个原因就是误导宣传。过去过分强调中药安全无毒．所以各方面都放松了警惕．不仅仅老百姓．包括我们医药人员在内．这方面的重视都不够．也是中药不良反应的发生率上升的原因。
第六个原因是中药安全性的研究工作和监督管理工作过去做得不够。大家知道，国家食品药品监督管理局成立药品不良反应监测中心是最近几年的事情．过去一直没有这个机构．那么现在开始重视了．从中央到地方成立了一系列的机构．建立了制度．这方面加强了，不良反应的上报率明显上升。
第七个原因就是商业行为的干扰。有一些药企为了追求利润．在药品说明书上有意隐瞒不良反应．甚至写着“本品安全无毒”。现在我们强调药品说明书一定要如实反映有哪些不良反应．有可能ｍ现哪些毒副作用。因此一些商业行为的干扰也是造成不良反应发生率上升的原因。
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ＣｌｉｎｉｃａＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａ
中药不良反应发生率的增高有多方面的因素。这里面有积极的一面．也有消极的一面．要正确地认识．不能盲目认为现在中药质量下降、所以不良反应上升了．这个看法是不确切的。过去卫生部曾经颁布了２９种中药是有毒药材．这些有毒中药在使用上是严格进行监控的。２０００版的药典上列出了７０种中药有大毒、中毒、小毒，那么这些药材在使用上也要比较慎重。近年来随着药监局成立了不良反应监测中心、再评价中心．全国也成立了相应的机构．说明我们国家对中药的安全性比较重视了．而且大力抓这方面的工作．科研部门也投入了相应的力量进行研究工作．中药安全性研究进展比较快．但是还存在一些问题。目前主要的问题大概有以下７个方面：
第一．近年多从天然植物药角度研究．重点是研究单味药或者它的化学成分．而在中医理论指导下进行研究做的不够。第二是目前的研究多从化学角度研究。重点是化学成分、含量等．而这些研究和药效、毒理的结合很不够。第三就是多从一方、一药、一种成分研究，而对多种成分、多种药物复方制剂的规律性研究不够。第四就是对宏观规律．政策措施．行政管理方面研究不够．往往是盯着一方一药．而对于总体规律研究得不够。第五点就是主动出击、超前研究、防患于未然做的很不够，多半是被动挨打事后堵窟窿．今天发现马兜铃酸有毒马上采取紧急措施．明天发现鱼腥草有问题．又组织力量．老是这种被动的堵窟窿不是办法．应该主动研究才行。第六个问题就是对于中药注射剂．特别是那些老品种．由地标升部颁标准的品种．有相当一部分科研水平没有达到今天的新药水平．停留在５０年代、６０年代、７０年代的水平上．所以这些药在临床应用是一个很大的隐患。现在出了问题的是鱼腥草注射剂．但是将来还可能有第二个、第三个注射剂出问题．所以这方面亟待研究解决。第七个问题就是同一个产品多家生产．这是造成不良反应的一个非常危险的因素。２００５年国家食品药品监督管理局大约批了六七千种中药“新药”．其中绝
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大部分是一个品种多家生产．比如鱼腥草就有１９５家生产。一个制剂或者一个品种多家生产就很难控制质量．很容易出问题．鱼腥草的问题和这有很大的关系。
由于上述因素．总的来讲．中药安全性的研究与时代的要求和社会的需求还有很大的距离．相对薄弱．相对落后。
、
这里我举两个例子．一个和马兜铃酸有关系的４种有毒药材和３４种中药制剂。大家知道马兜铃酸的问题提出来以后．涉及到几十个中药制剂．每个制剂又是几百家生产．这样就涉及到几百家甚至上千家中药厂。无论是国家食品药品监督管理局、药典委员会．或者是学术界和企业界．都十分关心这个问题．希望能够尽快得到解决。这４类有毒药材、３４个中成药品种中含马兜铃酸的中成药１７个品种．含寻骨风的中成药１１个品种．含天仙藤的中成药２个品种．含朱砂莲的有４个品种．一共３４个品种。药典委员会出于多方面的考虑．考虑到厂家的利益．考虑到社会的需求．建议把这３４个制剂改变处方。一种办法就是把有毒药材减掉不要了．第二种办法就是换用．比如用土木香替代青木香．这样改变处方以后．用新的处方生产销售提供给社会。这里有个矛盾．按照药政法的规定．中药的处方改变了．哪怕是改动一味药．应该按照新药处理．应该进行全套的药学研究．药理毒理和临床全面进行研究．确保新药安全有效。但是按照这样要求．３４个品种全部作为新药来要求．工作量大得不得了．而且２～３年之内拿不到生产证书．所以当时有人提出一个建议．希望这些品种改方后免做药理、毒理及临床试验．直接生产进入市场．直接提供给广大人民群众使用。这是出于好心．但是这种作法我觉得不妥。处方改了．不做任何研究就直接投入市场．那么它的安全性有没有保证？它的有效性会不会下降？也就是说，新改的处方是不是真正的比原处方好？有什么根据？这样３４个品种改变处方后．不作必要的研究就大规模使用．仅仅凭着主观愿望。凭着一些人的经验．处方就改了．马上
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ＣｌｉｎｉｃａＩＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａ
就投产．这恐怕不妥。最近有专家发表文章．针对用土木香替代青木香。进行了一系列研究。研究结
果认为：土木香和青木香在植物来源、功能主治、
处方里达不到这个目的．冠心苏合香丸就是一个例子．达不到减毒的目的。通过我们这个研究证实新处方是合理的．可以取代老处方．在科学性和合理性上我们提供了足够的根据．也为一些政策性的决定提供了支持．认为至少在冠心苏合香丸上．用新处方替代老处方是科学合理的。我们认为３４种制剂要改变处方都应该进行这样的研究．提供足够的科学根据．证明改变处方后的新处方在安全性和有效性方面都必须优于原处方．这样使得我们的一些政策决定有科学根据．确保广大人民群众的安全用药，而不是凭着主观愿望．凭着经验，改变处方后不作必要的研究就生产应用．风险太大了。
在这一类问题的研究中．我们要坚持几个原则：第一，在中医理论指导下进行研究，充分考虑中药的特点。第二．应该是单个药材与复方制剂进行比较研究，原处方与新处方进行比较研究。第三，化学研究与药理、毒理研究相结合。对多种药材．多种复方进行多方面的比较研究．第四．要进行宏观规律的研究，不应停留在一方一药、一种成分的研究上．而是对多种中药的安全性有一个整体认识．规律性的认识。第五，国家主管部门制定相关政策．必须有足够的科学依据．因为一个政策的出台，可能涉及到成千上万患者的安全．要慎重。
第二个例子是鱼腥草注射剂的问题．
鱼腥草注射剂的问题．近来受到多方面的关注。国家食品药品监督管理局召开了一系列的紧急会议．制定对策。鱼腥草注射剂是１９７５年研究成
功投入生产的，发展到现在有７种制剂：鱼腥草注
化学成分、药理作用和临床应用等方面都不相同，因此他们认为．用土木香替代青木香是不妥的．是没有科学根据的。同样，其他一些药物，用所谓无毒药代替有毒药是不是也存在这个问题？这是一个需要认真考虑的问题．针对这个问题．我们进行了一个示范性研究．冠心苏合香丸里含有青木香．按要求把青木香换成土木香．或者把青木香拿掉．做一下比较．看看新处方是不是可以用．有什么根据。我们进行了３方面的比较研究．首先从化学角度来比较．新处方和老处方．单味药和复方进行比较．看看化学成分有什么变化。第二进行药效学的比较．要证实新处方的疗效不能低于老处方．第三进行毒理学的比较研究。看看新的处方是不是真的安全无毒．老的处方是不是真的毒性很强。通过大量实验研究以及多方面的比较，得出几个结论：第一，青木香的毒性确实很强，不仅仅对肾脏有毒，对心脏肝脏也有毒．特别是致癌性比较强．动物实验发现多发性肿瘤．不光在肾脏．五脏六腑和体表都可发生肿瘤。因此第一个结论就是青木香应该停用．这是有科学根据的。第二个实验结果就是改变处方．拿掉青木香．或者把青木香换成土木香，和原方进行比较．结果发现疗效相同．疗效没有降低，也没有提高．说明用新处方代替老处方不降低疗效，是可以的。为什么有没有青木香．或者是换成土木香．对疗效没有什么影响呢？研究结果发现．青木香在治疗心肌缺血上不起主导作用．所以有它没它都可以。同时我们又发现了另外一个问题．中医传统理论认为复方组合．君臣佐使配伍得当的话．可以起到增效减毒的作用。比如说青木香虽然有毒．靠其他药的反制作用．可以达到减毒作用。但是在我们的研究中，没有发现这个作用，在这个处方里．其他药物没有降低青木香的毒性．说明这个理论不是一个普遍的真理．在某些处方里．有可能利用君臣佐使的配伍降低毒性．但是在有些
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射液、新鱼腥草素注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液，还有鱼金注射液、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液等。整个鱼腥草制剂的产业链从种植、加工、采集到产品整个产业链的规模是相当大的．全国每年用药大概是２．８亿人次。１９８８年到２００３年不良反应报告５０００例．严重不良反应２２２例，数量惊人．问题严重。在这种情况下．有关部门决定暂停使用这类产品。从纯科学的角度来看。这个决定并不是十分理想十分科学．
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ＣｌｉｎｉｃａＩＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａｌ
但是我支持这个决定。这种问题不能从纯科学的角个药厂在产品出厂前都要做致敏试验．所有安全性度来考虑．要从更广泛的角度来考虑。原因有几试验（致敏性、致热、刺激性、溶血）都要做。但个．第一．死亡病例数在急剧增加；第二，造成死目前致敏试验方法太粗糙．灵敏度太低．有些药明亡的主要原因是过敏性休克急性死亡。一般在几分明有致敏原．却查不出来。所以第二关就是要提高钟就要命．来不及抢救．不控制不行：第三，１００致敏试验的灵敏度．建立一些快速灵敏的检测方多家药厂生产鱼腥草注射剂．我们现在无法预测哪法．确保有问题的注射剂产品不能出厂，就地封存几家药厂的产品质量最好．能够确保不死人。现在或销毁．这样就把住第二关。第三关就是临床关，有的药厂说．我厂的产品现在还没有发现死人，是临床要保证合理用药．防止死亡。
否可以不停止使用？这就好比上山打老虎，没打着要把住三关．就要启动全面研究，第一关．致老虎不等于山上没虎。你那个厂家的产品现在还没敏原根据过去研究的结果和经验．大概有９类物有出现死亡病例．不等于产品质量就靠得住，就保质．第一就是有效成分和它的降解产物．有可能成证不死人。现在基层应用很广泛，基层漏诊、误为致敏原。大家知道鱼腥草素在制剂里面最后要高诊、漏报的情况很多．为了确保人民群众的安全，温灭菌消毒．已经发现．高温消毒的过程中可以使必须全面暂停鱼腥草注射剂的使用。这是个不得已鱼腥草素发生降解．形成聚合物．而这个聚合物是的措施。我们的一些企业家忙于赚钱，几十年的时很强的致敏原。第二就是蛋白质．异性蛋白，注射间．没有进行认真的研究．赚了几百个亿，舍不得到静脉里会引起过敏性休克。第三是鞣质、草酸拿出钱来做研究。中药注射剂１００多种．其中很大盐。第四个是树脂．提取过程中用大量的树脂．一一部分是老品种．是１９８５的以前的老品种．地标些残存物也有可能引起过敏性休克。第五是钾离升部标．这些药没有达到今天的新药标准．科研工子、重金属和农药残留物．也可能是引起急性死亡作十分单薄．这些药有可能出问题。这是多年来累的原因。钾离子浓度过高．进人体内可引起急性心积的问题．我们对中药安全性的研究没有跟上去。脏停搏。虽然钾离子不是致敏原．但是急性死亡的企业不重视．科研领域对中药安全性也不太重视．一个重要原因。第六是其他重金属。第七是不溶性有关部门在这方面警惕性也不高．
的微粒．有些中药注射剂．放置以后里面有些小的在这种情况下．陈年老账，现在要集中清算。颗粒．颗粒过大过多也可以造成急性死亡。第八是我建议要抓紧启动研究］＿作。研究目标很明确．就更重要的原因．就是与西药同用。现在发现已经死是控制过敏性休克．控制急性死亡．这是当前的首亡的病例．绝大多数是中西药并用．而这种并用和口服药并用不同．是在一个点滴瓶里面加上中药注射剂．再加上抗生素．一个管道里面走。西药和中问题上要把“三关”．如果能把住这三关．就可以药在同一个点滴瓶里发生化学反应．有些形成盐防止死亡。或者是三关不能都把住．哪怕有一关能类．出了结晶，或者形成一些新的不明物质。因此中西药一块加到点滴瓶里静脉输入．是造成死亡的第一关就是致敏原．鱼腥草注射剂最严重的问最重要原因。而这种原因在临床上还没有引起足够的重视。有人认为．一个点滴瓶里先走中药．走光的问题。但遗憾的是我们到今天为止还不知道致敏了再加上西药．这样分段走．中西药不碰头．就可以防止过敏性休克．这是不对的。因为点滴瓶以及输液管道里．虽然肉眼看到中药走光了．但是里面还有残存的中药．而且这些中药在血液里边要停留
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要目标。尽管鱼腥草类注射剂可能有多方面的不良反应，但是首先要解决的是急性死亡问题。在这个把住．也可以大幅度地降低死亡。
题是过敏性休克致急性死亡．因此必须解决致敏原原什么。所以第一关是把致敏原找出来．搞清谁是罪魁祸首．谁是帮凶．谁是疑犯．并加以控制消除。第二关就是致敏试验要改进．提高准确率。每
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ＣｌｉｎｉｃａＩＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａ
几个小时．那么在这种情况下你再把抗菌素输进效的．大幅度降低了不良反应。那么对鱼腥草注射去．它们在瓶子里可以碰头．进入体内也可以碰剂是不是也适用呢？需要进行研究。皮试或者皮肤头．碰头以后就起些变化．所以．中西药同时进行斑贴实验．能否预测患者可能出现的过敏反应．进静脉输入．这是造成死亡的一个重要原因。急性死一步防止过敏性反应特别是过敏性休克的发生．现亡的原因很多．但是究竟是哪一种？哪个是主谋，在仅仅是一个推论．有待研究证实。第三方面就是哪些是帮凶．现在不清楚．需要研究。第一要确定要修改说明书．要把鱼腥草注射剂可能出现的不良致敏原．第二要有检测方法．第三要确定致敏原或反应，毒副反应，可能出现的各种问题写清楚．另者有害物质的限量标准。现在我们只有有效成分的外用药应该注意什么问题．不能和西药同时输入等限量标准．有毒有害成分的限量标准．但是致敏原等一系列问题．在说明书上要有警示性的条文。就的限量标准没有。这些问题亟待解决．第四要消除是警告使用者注意的一些问题。
致敏原。这是第一关要解决的问题。
要想全面控制鱼腥草注射剂ｆ包括那１０９种中第二关包括两个方面．一方面是原有的致敏试药注射剂）的过敏性休克、急性死亡，需要把三验要进行改进．提高灵敏度．减少漏检，减少假阴关，必须突破三关．才能确保中药注射剂的安全。性。第二个工作就是建立新的实验方法．快速灵敏这个工作量很大．难度很大．需要国家和企业投的方法。过去的实验方法是以豚鼠整体动物为主．入。我们积极建议科技部能够列入重点项目．我们今后要进入细胞水平、分子水平．从分子免疫学找也向药监局、中医局、卫生部提出建议。科学研究到更有效更敏感的方法．能够把住第二关。第二关是解决问题的基础．科研跟不上．仅仅靠着行政措同时还要进行急性死亡其他因素的研究。比如说急施，靠着一些权宜之计．短时间可以，但要彻底解性溶血可以造成死亡：急性凝血．血小板凝集发生决问题．就需把科研赶快搞上去。
ＤＩＣ（弥漫性血管内凝血），可以死亡：中毒性休克针对中药安全性问题，建议如下：
也可以造成急性死亡。所以我们在控制急性死亡的第一．中药安全性的系统研究应该纳人国家重时候．首要考虑的是过敏性休克．其次是其他原点研究项目．作为紧急项目给予支持。同时组织高因．也都要研究。
水平高效率的攻关队伍．在主管部门领导下．产学第三关就是临床。临床包括两方面．第一方面研三结合．立即开展研究工作。
是流行病学调查．对于已经发生严重不良反应甚至第二．中药安全性涉及到很多问题．工作量很死亡的病例．必须进行回顾性分析．从里面找到规大．欠帐很多。全面开展工作现在人力物力财力都律．确定这类药的适应证、禁忌证以及使用注意事不够．建议分清轻重缓急．第一要优先研究的是中项。合理的剂量、疗程、浓度、给药速度都要控药注射剂，要尽快启动研究。第二是已经发生严重制．另外有一些限制性人群．比如说有心肾疾患的不良反应和死亡病例的品种．要优先研究。第三是患者不能用．过敏体质者不能用．或者是孕妇不能已知有毒药材和它的制剂．应该优先研究。第四就用。要通过流行病学调查把这些问题进一步搞清是１９８５年以前批准的老品种．应该进行再研究．楚．这是第一方面的工作。第二方面工作就是建立再评价．一定要让它们达到现行的标准。在这四类临床过敏试验．因为把三关．万一第一关第二关把里面．中药注射剂的安全性研究应摆在首位．最为不住．那么第三关就是最重要的。有人建议在临床迫切。其他三类按次序排。
上做皮试．就像青霉素做皮试一样．皮试阳性的，第三，中药安全性研究的基本要求是：第一，这个病人就不要使用鱼腥草注射剂。有人作过研必须确保中药材和它的制剂安全、有效、质量可究．比如说清开灵及黄芪注射液．用这种办法是有
控：第二．所有中药制剂必须达到国家颁布的现行
・
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ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａ
标准．特别是１９８５年以前的老产品．应该限期完成补充工作．必须达到目前新药审评的现行标准。也就是说“老”的中药制剂要达到现在的标准．确保安全有效。
第四．建议进一步加强中药不良反应的监控制度．对中药的生产、流通和应用各个环节进行全过程的监督．但是中国太大．很多边远省份边远地
区．现在还没有成立相应的机构。或者有了机构．技术实力太单薄。在这些地区．亟待加强。
第五．建议要加强责任追究制．出现重大的恶性事件．应该追究责任。不仅追究企业的责任．也包括一部分行政主管部门的责任。要提高责任意识．特别是一些主管部门的领导同志．责任重大。
（李贻奎根据录音整理．已请李院士审阅）
文章编号：１６７２—３３８４（２００６）一０６—０００６—０３
中药指纹图谱理论和实际应用
【作
者】
罗国安王义明曹进杨学东清华大学药物研究所
（北京１０００８４）
【中图分类号】
Ｒ２８４．１
【文献标识码】
Ｂ
中医药是中华古老文明的灿烂结晶．它为我国各族人民的身体健康作出了巨大贡献。随着科学的发展．中药现代化成为当前中药产业和新药研究领域的迫切需要．其关键问题之一是建立中药现代质量评价体系。
中药指纹图谱是目前能够为国内外广泛接受的一种中药质量评价模式。作为中药质量控制方法．国内外对指纹图谱的研究方兴未艾。由于国情和传统的原因．不同国家的应用方法和思路也有差异。日本把采用道地药材按饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准提取物．标准提取物的指纹图谱即为标准指纹图谱．以此对生产的原料、配方和工艺作严格控制．使成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。法国和德国的植物药制剂大多以“标准浸膏”投料，减少了以植物药为直接原料带来的不稳定性．然后严格控制生产Ｔ艺的各个过程．保证成药指纹图谱的稳定性。美国ＦＤＡ也接受指纹图谱．在申报ＩＮＤ
（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ
Ｍａｎｕｆａｅｔｕｒｅ
ａｎｄ
Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇ
Ｐｒｏｄｕｃｔ）的质量控制可以采用指纹图谱。此
外．英国、印度以及ＷＨＯ等都采用指纹图谱技术进行植物药（草药）的质量评价。国外对植物制剂的指纹图谱研究中．主要是针对单味药材提取物而言．在植物制剂的整体性作用和药效相关性方面缺乏理论依据和相应的理论指导．并不适用于中药材及中药制剂的质量评价。
国内中药指纹图谱研究开始仅作为一种指纹性对比．用于鉴定中药材的种属。自从国家食品药品监督管理局对中药注射剂提出了建立质量控制指纹图谱的要求以后．开展了较多的指纹图谱研究工作．成为当前各方面关注的研究热点。近期在分析方法上使用了各种手段．如高效液相色谱（ＨＰＬＣ）、气相色谱（ＧＣ）、毛细管电泳（ＣＥ）、红外色谱（ＩＲ）等以及一些联用技术。但是研究仍处于起始阶段．对指纹图谱在质量控制方面的全面认识仍较为浅显．仅把它作为一种简单的质量鉴别项目．大多数研究者侧重于研究指纹图谱获取方法．缺乏理论深度。这样所建立的中药质量指纹图谱往往既缺乏方法学依据．又缺少足够的科学数据证明
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Ｄｒｕｇ）的ＣＭＣ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｃｏｎｔｒ０１）资料时．植物药物质
（ＢｏｔａｎｉｃａｉＤｒｕｇ
Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）和植物药产品（Ｂｏｔａｎｉｃａｌ
加强中药安全性的系统研究
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
李连达， Li Lian-da
中国中医科学院西苑医院,北京,100091临床药物治疗杂志
CLINICAL MEDICATION JOURNAL2006,4(6)6次
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文章编号：１６７２—３３８４（２００６）一０６—０００１—０６
加强中药安全性的系统研究
【作
者】
李连达
中国中医科学院西苑医院
（北京１０００９１）
【中图分类号】
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我国各级领导对卫生工作十分关心．对广大人民群众的健康非常关怀．对中医药工作也是非常支持。建国五十多年来．我国的医药卫生事业得到了空前的发展．总的情况是非常好的．但是在大好形势之下．相对而言，药品的安全性关注不是太够，研究工作相对落后，这方面的工作还比较薄弱。
对中药的安全性．过去有两种误解．或者是两种比较片面的看法．一种看法是认为中药安全无毒．这种提法不科学不全面。大家都知道“是药三分毒”．中药同样是有毒性及不良反应．只是相对而言．与西药相比．毒性缓和一些，轻一些，少一些。第二个比较偏颇的概念认为．既然中药是安全无毒的．那么只要发现有不良反应或者有毒性就应该禁止使用．开出一个黑名单．里面列出多少种中药．这个禁用．那个禁用，这种看法也不正确。大家知道．西药的毒性和不良反应的发生率要比中药高得多．特别是一些化疗药．毒性很强，但是还在应用。所以应该强调的是合理用药．而不是只要一发现有不良反应．马上就禁止使用．这种看法也是片面的。近年来．中药不良反应发生率有上升的趋势，为什么？是不是近年来中药的质量下降，或者是其他什么原因呢？我们认真分析一下．大概有７方面的凶素。
第一个原因是中药的使用范围扩大了．使用的人群增加了。据估计现在我国将近有半数的人口，也就是六、七亿的人在不同程度上使用中药．用药人群增加了．不良反应发生的病例数当然也相应增加了．这是一个重要原因。
第二就是现在的中药制剂和原来的“草根树皮
一锅汤”不一样。现在的中药制剂经过提纯后．有效成分高度浓集的同时．也使有害有毒成分相应浓缩集中了．因此过去显示不出来的毒性．在提取浓缩之后它的毒性就容易显示出来。
第三个原因是我们的认识水平提高了．检出率提高了。过去某些毒性不为人们所重视．有的是漏诊误诊了．以为是原发疾病的表现．没有认识到是中药的不良反应。但是现在水平提高了，确诊率提高了．不良反应的上报率也提高了。
第四个原因就是假冒伪劣产品．这是造成中药不良反应或严重毒性的一个重要原因。此外不合理用药，长期、大剂量、盲目的用药也是造成中药不良反应的一个重要原因。
第五个原因就是误导宣传。过去过分强调中药安全无毒．所以各方面都放松了警惕．不仅仅老百姓．包括我们医药人员在内．这方面的重视都不够．也是中药不良反应的发生率上升的原因。
第六个原因是中药安全性的研究工作和监督管理工作过去做得不够。大家知道，国家食品药品监督管理局成立药品不良反应监测中心是最近几年的事情．过去一直没有这个机构．那么现在开始重视了．从中央到地方成立了一系列的机构．建立了制度．这方面加强了，不良反应的上报率明显上升。
第七个原因就是商业行为的干扰。有一些药企为了追求利润．在药品说明书上有意隐瞒不良反应．甚至写着“本品安全无毒”。现在我们强调药品说明书一定要如实反映有哪些不良反应．有可能ｍ现哪些毒副作用。因此一些商业行为的干扰也是造成不良反应发生率上升的原因。
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中药不良反应发生率的增高有多方面的因素。这里面有积极的一面．也有消极的一面．要正确地认识．不能盲目认为现在中药质量下降、所以不良反应上升了．这个看法是不确切的。过去卫生部曾经颁布了２９种中药是有毒药材．这些有毒中药在使用上是严格进行监控的。２０００版的药典上列出了７０种中药有大毒、中毒、小毒，那么这些药材在使用上也要比较慎重。近年来随着药监局成立了不良反应监测中心、再评价中心．全国也成立了相应的机构．说明我们国家对中药的安全性比较重视了．而且大力抓这方面的工作．科研部门也投入了相应的力量进行研究工作．中药安全性研究进展比较快．但是还存在一些问题。目前主要的问题大概有以下７个方面：
第一．近年多从天然植物药角度研究．重点是研究单味药或者它的化学成分．而在中医理论指导下进行研究做的不够。第二是目前的研究多从化学角度研究。重点是化学成分、含量等．而这些研究和药效、毒理的结合很不够。第三就是多从一方、一药、一种成分研究，而对多种成分、多种药物复方制剂的规律性研究不够。第四就是对宏观规律．政策措施．行政管理方面研究不够．往往是盯着一方一药．而对于总体规律研究得不够。第五点就是主动出击、超前研究、防患于未然做的很不够，多半是被动挨打事后堵窟窿．今天发现马兜铃酸有毒马上采取紧急措施．明天发现鱼腥草有问题．又组织力量．老是这种被动的堵窟窿不是办法．应该主动研究才行。第六个问题就是对于中药注射剂．特别是那些老品种．由地标升部颁标准的品种．有相当一部分科研水平没有达到今天的新药水平．停留在５０年代、６０年代、７０年代的水平上．所以这些药在临床应用是一个很大的隐患。现在出了问题的是鱼腥草注射剂．但是将来还可能有第二个、第三个注射剂出问题．所以这方面亟待研究解决。第七个问题就是同一个产品多家生产．这是造成不良反应的一个非常危险的因素。２００５年国家食品药品监督管理局大约批了六七千种中药“新药”．其中绝
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大部分是一个品种多家生产．比如鱼腥草就有１９５家生产。一个制剂或者一个品种多家生产就很难控制质量．很容易出问题．鱼腥草的问题和这有很大的关系。
由于上述因素．总的来讲．中药安全性的研究与时代的要求和社会的需求还有很大的距离．相对薄弱．相对落后。
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这里我举两个例子．一个和马兜铃酸有关系的４种有毒药材和３４种中药制剂。大家知道马兜铃酸的问题提出来以后．涉及到几十个中药制剂．每个制剂又是几百家生产．这样就涉及到几百家甚至上千家中药厂。无论是国家食品药品监督管理局、药典委员会．或者是学术界和企业界．都十分关心这个问题．希望能够尽快得到解决。这４类有毒药材、３４个中成药品种中含马兜铃酸的中成药１７个品种．含寻骨风的中成药１１个品种．含天仙藤的中成药２个品种．含朱砂莲的有４个品种．一共３４个品种。药典委员会出于多方面的考虑．考虑到厂家的利益．考虑到社会的需求．建议把这３４个制剂改变处方。一种办法就是把有毒药材减掉不要了．第二种办法就是换用．比如用土木香替代青木香．这样改变处方以后．用新的处方生产销售提供给社会。这里有个矛盾．按照药政法的规定．中药的处方改变了．哪怕是改动一味药．应该按照新药处理．应该进行全套的药学研究．药理毒理和临床全面进行研究．确保新药安全有效。但是按照这样要求．３４个品种全部作为新药来要求．工作量大得不得了．而且２～３年之内拿不到生产证书．所以当时有人提出一个建议．希望这些品种改方后免做药理、毒理及临床试验．直接生产进入市场．直接提供给广大人民群众使用。这是出于好心．但是这种作法我觉得不妥。处方改了．不做任何研究就直接投入市场．那么它的安全性有没有保证？它的有效性会不会下降？也就是说，新改的处方是不是真正的比原处方好？有什么根据？这样３４个品种改变处方后．不作必要的研究就大规模使用．仅仅凭着主观愿望。凭着一些人的经验．处方就改了．马上
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就投产．这恐怕不妥。最近有专家发表文章．针对用土木香替代青木香。进行了一系列研究。研究结
果认为：土木香和青木香在植物来源、功能主治、
处方里达不到这个目的．冠心苏合香丸就是一个例子．达不到减毒的目的。通过我们这个研究证实新处方是合理的．可以取代老处方．在科学性和合理性上我们提供了足够的根据．也为一些政策性的决定提供了支持．认为至少在冠心苏合香丸上．用新处方替代老处方是科学合理的。我们认为３４种制剂要改变处方都应该进行这样的研究．提供足够的科学根据．证明改变处方后的新处方在安全性和有效性方面都必须优于原处方．这样使得我们的一些政策决定有科学根据．确保广大人民群众的安全用药，而不是凭着主观愿望．凭着经验，改变处方后不作必要的研究就生产应用．风险太大了。
在这一类问题的研究中．我们要坚持几个原则：第一，在中医理论指导下进行研究，充分考虑中药的特点。第二．应该是单个药材与复方制剂进行比较研究，原处方与新处方进行比较研究。第三，化学研究与药理、毒理研究相结合。对多种药材．多种复方进行多方面的比较研究．第四．要进行宏观规律的研究，不应停留在一方一药、一种成分的研究上．而是对多种中药的安全性有一个整体认识．规律性的认识。第五，国家主管部门制定相关政策．必须有足够的科学依据．因为一个政策的出台，可能涉及到成千上万患者的安全．要慎重。
第二个例子是鱼腥草注射剂的问题．
鱼腥草注射剂的问题．近来受到多方面的关注。国家食品药品监督管理局召开了一系列的紧急会议．制定对策。鱼腥草注射剂是１９７５年研究成
功投入生产的，发展到现在有７种制剂：鱼腥草注
化学成分、药理作用和临床应用等方面都不相同，因此他们认为．用土木香替代青木香是不妥的．是没有科学根据的。同样，其他一些药物，用所谓无毒药代替有毒药是不是也存在这个问题？这是一个需要认真考虑的问题．针对这个问题．我们进行了一个示范性研究．冠心苏合香丸里含有青木香．按要求把青木香换成土木香．或者把青木香拿掉．做一下比较．看看新处方是不是可以用．有什么根据。我们进行了３方面的比较研究．首先从化学角度来比较．新处方和老处方．单味药和复方进行比较．看看化学成分有什么变化。第二进行药效学的比较．要证实新处方的疗效不能低于老处方．第三进行毒理学的比较研究。看看新的处方是不是真的安全无毒．老的处方是不是真的毒性很强。通过大量实验研究以及多方面的比较，得出几个结论：第一，青木香的毒性确实很强，不仅仅对肾脏有毒，对心脏肝脏也有毒．特别是致癌性比较强．动物实验发现多发性肿瘤．不光在肾脏．五脏六腑和体表都可发生肿瘤。因此第一个结论就是青木香应该停用．这是有科学根据的。第二个实验结果就是改变处方．拿掉青木香．或者把青木香换成土木香，和原方进行比较．结果发现疗效相同．疗效没有降低，也没有提高．说明用新处方代替老处方不降低疗效，是可以的。为什么有没有青木香．或者是换成土木香．对疗效没有什么影响呢？研究结果发现．青木香在治疗心肌缺血上不起主导作用．所以有它没它都可以。同时我们又发现了另外一个问题．中医传统理论认为复方组合．君臣佐使配伍得当的话．可以起到增效减毒的作用。比如说青木香虽然有毒．靠其他药的反制作用．可以达到减毒作用。但是在我们的研究中，没有发现这个作用，在这个处方里．其他药物没有降低青木香的毒性．说明这个理论不是一个普遍的真理．在某些处方里．有可能利用君臣佐使的配伍降低毒性．但是在有些
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射液、新鱼腥草素注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液，还有鱼金注射液、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液等。整个鱼腥草制剂的产业链从种植、加工、采集到产品整个产业链的规模是相当大的．全国每年用药大概是２．８亿人次。１９８８年到２００３年不良反应报告５０００例．严重不良反应２２２例，数量惊人．问题严重。在这种情况下．有关部门决定暂停使用这类产品。从纯科学的角度来看。这个决定并不是十分理想十分科学．
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但是我支持这个决定。这种问题不能从纯科学的角个药厂在产品出厂前都要做致敏试验．所有安全性度来考虑．要从更广泛的角度来考虑。原因有几试验（致敏性、致热、刺激性、溶血）都要做。但个．第一．死亡病例数在急剧增加；第二，造成死目前致敏试验方法太粗糙．灵敏度太低．有些药明亡的主要原因是过敏性休克急性死亡。一般在几分明有致敏原．却查不出来。所以第二关就是要提高钟就要命．来不及抢救．不控制不行：第三，１００致敏试验的灵敏度．建立一些快速灵敏的检测方多家药厂生产鱼腥草注射剂．我们现在无法预测哪法．确保有问题的注射剂产品不能出厂，就地封存几家药厂的产品质量最好．能够确保不死人。现在或销毁．这样就把住第二关。第三关就是临床关，有的药厂说．我厂的产品现在还没有发现死人，是临床要保证合理用药．防止死亡。
否可以不停止使用？这就好比上山打老虎，没打着要把住三关．就要启动全面研究，第一关．致老虎不等于山上没虎。你那个厂家的产品现在还没敏原根据过去研究的结果和经验．大概有９类物有出现死亡病例．不等于产品质量就靠得住，就保质．第一就是有效成分和它的降解产物．有可能成证不死人。现在基层应用很广泛，基层漏诊、误为致敏原。大家知道鱼腥草素在制剂里面最后要高诊、漏报的情况很多．为了确保人民群众的安全，温灭菌消毒．已经发现．高温消毒的过程中可以使必须全面暂停鱼腥草注射剂的使用。这是个不得已鱼腥草素发生降解．形成聚合物．而这个聚合物是的措施。我们的一些企业家忙于赚钱，几十年的时很强的致敏原。第二就是蛋白质．异性蛋白，注射间．没有进行认真的研究．赚了几百个亿，舍不得到静脉里会引起过敏性休克。第三是鞣质、草酸拿出钱来做研究。中药注射剂１００多种．其中很大盐。第四个是树脂．提取过程中用大量的树脂．一一部分是老品种．是１９８５的以前的老品种．地标些残存物也有可能引起过敏性休克。第五是钾离升部标．这些药没有达到今天的新药标准．科研工子、重金属和农药残留物．也可能是引起急性死亡作十分单薄．这些药有可能出问题。这是多年来累的原因。钾离子浓度过高．进人体内可引起急性心积的问题．我们对中药安全性的研究没有跟上去。脏停搏。虽然钾离子不是致敏原．但是急性死亡的企业不重视．科研领域对中药安全性也不太重视．一个重要原因。第六是其他重金属。第七是不溶性有关部门在这方面警惕性也不高．
的微粒．有些中药注射剂．放置以后里面有些小的在这种情况下．陈年老账，现在要集中清算。颗粒．颗粒过大过多也可以造成急性死亡。第八是我建议要抓紧启动研究］＿作。研究目标很明确．就更重要的原因．就是与西药同用。现在发现已经死是控制过敏性休克．控制急性死亡．这是当前的首亡的病例．绝大多数是中西药并用．而这种并用和口服药并用不同．是在一个点滴瓶里面加上中药注射剂．再加上抗生素．一个管道里面走。西药和中问题上要把“三关”．如果能把住这三关．就可以药在同一个点滴瓶里发生化学反应．有些形成盐防止死亡。或者是三关不能都把住．哪怕有一关能类．出了结晶，或者形成一些新的不明物质。因此中西药一块加到点滴瓶里静脉输入．是造成死亡的第一关就是致敏原．鱼腥草注射剂最严重的问最重要原因。而这种原因在临床上还没有引起足够的重视。有人认为．一个点滴瓶里先走中药．走光的问题。但遗憾的是我们到今天为止还不知道致敏了再加上西药．这样分段走．中西药不碰头．就可以防止过敏性休克．这是不对的。因为点滴瓶以及输液管道里．虽然肉眼看到中药走光了．但是里面还有残存的中药．而且这些中药在血液里边要停留
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要目标。尽管鱼腥草类注射剂可能有多方面的不良反应，但是首先要解决的是急性死亡问题。在这个把住．也可以大幅度地降低死亡。
题是过敏性休克致急性死亡．因此必须解决致敏原原什么。所以第一关是把致敏原找出来．搞清谁是罪魁祸首．谁是帮凶．谁是疑犯．并加以控制消除。第二关就是致敏试验要改进．提高准确率。每
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几个小时．那么在这种情况下你再把抗菌素输进效的．大幅度降低了不良反应。那么对鱼腥草注射去．它们在瓶子里可以碰头．进入体内也可以碰剂是不是也适用呢？需要进行研究。皮试或者皮肤头．碰头以后就起些变化．所以．中西药同时进行斑贴实验．能否预测患者可能出现的过敏反应．进静脉输入．这是造成死亡的一个重要原因。急性死一步防止过敏性反应特别是过敏性休克的发生．现亡的原因很多．但是究竟是哪一种？哪个是主谋，在仅仅是一个推论．有待研究证实。第三方面就是哪些是帮凶．现在不清楚．需要研究。第一要确定要修改说明书．要把鱼腥草注射剂可能出现的不良致敏原．第二要有检测方法．第三要确定致敏原或反应，毒副反应，可能出现的各种问题写清楚．另者有害物质的限量标准。现在我们只有有效成分的外用药应该注意什么问题．不能和西药同时输入等限量标准．有毒有害成分的限量标准．但是致敏原等一系列问题．在说明书上要有警示性的条文。就的限量标准没有。这些问题亟待解决．第四要消除是警告使用者注意的一些问题。
致敏原。这是第一关要解决的问题。
要想全面控制鱼腥草注射剂ｆ包括那１０９种中第二关包括两个方面．一方面是原有的致敏试药注射剂）的过敏性休克、急性死亡，需要把三验要进行改进．提高灵敏度．减少漏检，减少假阴关，必须突破三关．才能确保中药注射剂的安全。性。第二个工作就是建立新的实验方法．快速灵敏这个工作量很大．难度很大．需要国家和企业投的方法。过去的实验方法是以豚鼠整体动物为主．入。我们积极建议科技部能够列入重点项目．我们今后要进入细胞水平、分子水平．从分子免疫学找也向药监局、中医局、卫生部提出建议。科学研究到更有效更敏感的方法．能够把住第二关。第二关是解决问题的基础．科研跟不上．仅仅靠着行政措同时还要进行急性死亡其他因素的研究。比如说急施，靠着一些权宜之计．短时间可以，但要彻底解性溶血可以造成死亡：急性凝血．血小板凝集发生决问题．就需把科研赶快搞上去。
ＤＩＣ（弥漫性血管内凝血），可以死亡：中毒性休克针对中药安全性问题，建议如下：
也可以造成急性死亡。所以我们在控制急性死亡的第一．中药安全性的系统研究应该纳人国家重时候．首要考虑的是过敏性休克．其次是其他原点研究项目．作为紧急项目给予支持。同时组织高因．也都要研究。
水平高效率的攻关队伍．在主管部门领导下．产学第三关就是临床。临床包括两方面．第一方面研三结合．立即开展研究工作。
是流行病学调查．对于已经发生严重不良反应甚至第二．中药安全性涉及到很多问题．工作量很死亡的病例．必须进行回顾性分析．从里面找到规大．欠帐很多。全面开展工作现在人力物力财力都律．确定这类药的适应证、禁忌证以及使用注意事不够．建议分清轻重缓急．第一要优先研究的是中项。合理的剂量、疗程、浓度、给药速度都要控药注射剂，要尽快启动研究。第二是已经发生严重制．另外有一些限制性人群．比如说有心肾疾患的不良反应和死亡病例的品种．要优先研究。第三是患者不能用．过敏体质者不能用．或者是孕妇不能已知有毒药材和它的制剂．应该优先研究。第四就用。要通过流行病学调查把这些问题进一步搞清是１９８５年以前批准的老品种．应该进行再研究．楚．这是第一方面的工作。第二方面工作就是建立再评价．一定要让它们达到现行的标准。在这四类临床过敏试验．因为把三关．万一第一关第二关把里面．中药注射剂的安全性研究应摆在首位．最为不住．那么第三关就是最重要的。有人建议在临床迫切。其他三类按次序排。
上做皮试．就像青霉素做皮试一样．皮试阳性的，第三，中药安全性研究的基本要求是：第一，这个病人就不要使用鱼腥草注射剂。有人作过研必须确保中药材和它的制剂安全、有效、质量可究．比如说清开灵及黄芪注射液．用这种办法是有
控：第二．所有中药制剂必须达到国家颁布的现行
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标准．特别是１９８５年以前的老产品．应该限期完成补充工作．必须达到目前新药审评的现行标准。也就是说“老”的中药制剂要达到现在的标准．确保安全有效。
第四．建议进一步加强中药不良反应的监控制度．对中药的生产、流通和应用各个环节进行全过程的监督．但是中国太大．很多边远省份边远地
区．现在还没有成立相应的机构。或者有了机构．技术实力太单薄。在这些地区．亟待加强。
第五．建议要加强责任追究制．出现重大的恶性事件．应该追究责任。不仅追究企业的责任．也包括一部分行政主管部门的责任。要提高责任意识．特别是一些主管部门的领导同志．责任重大。
（李贻奎根据录音整理．已请李院士审阅）
文章编号：１６７２—３３８４（２００６）一０６—０００６—０３
中药指纹图谱理论和实际应用
【作
者】
罗国安王义明曹进杨学东清华大学药物研究所
（北京１０００８４）
【中图分类号】
Ｒ２８４．１
【文献标识码】
Ｂ
中医药是中华古老文明的灿烂结晶．它为我国各族人民的身体健康作出了巨大贡献。随着科学的发展．中药现代化成为当前中药产业和新药研究领域的迫切需要．其关键问题之一是建立中药现代质量评价体系。
中药指纹图谱是目前能够为国内外广泛接受的一种中药质量评价模式。作为中药质量控制方法．国内外对指纹图谱的研究方兴未艾。由于国情和传统的原因．不同国家的应用方法和思路也有差异。日本把采用道地药材按饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准提取物．标准提取物的指纹图谱即为标准指纹图谱．以此对生产的原料、配方和工艺作严格控制．使成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。法国和德国的植物药制剂大多以“标准浸膏”投料，减少了以植物药为直接原料带来的不稳定性．然后严格控制生产Ｔ艺的各个过程．保证成药指纹图谱的稳定性。美国ＦＤＡ也接受指纹图谱．在申报ＩＮＤ
（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ
Ｍａｎｕｆａｅｔｕｒｅ
ａｎｄ
Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇ
Ｐｒｏｄｕｃｔ）的质量控制可以采用指纹图谱。此
外．英国、印度以及ＷＨＯ等都采用指纹图谱技术进行植物药（草药）的质量评价。国外对植物制剂的指纹图谱研究中．主要是针对单味药材提取物而言．在植物制剂的整体性作用和药效相关性方面缺乏理论依据和相应的理论指导．并不适用于中药材及中药制剂的质量评价。
国内中药指纹图谱研究开始仅作为一种指纹性对比．用于鉴定中药材的种属。自从国家食品药品监督管理局对中药注射剂提出了建立质量控制指纹图谱的要求以后．开展了较多的指纹图谱研究工作．成为当前各方面关注的研究热点。近期在分析方法上使用了各种手段．如高效液相色谱（ＨＰＬＣ）、气相色谱（ＧＣ）、毛细管电泳（ＣＥ）、红外色谱（ＩＲ）等以及一些联用技术。但是研究仍处于起始阶段．对指纹图谱在质量控制方面的全面认识仍较为浅显．仅把它作为一种简单的质量鉴别项目．大多数研究者侧重于研究指纹图谱获取方法．缺乏理论深度。这样所建立的中药质量指纹图谱往往既缺乏方法学依据．又缺少足够的科学数据证明
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Ｄｒｕｇ）的ＣＭＣ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｃｏｎｔｒ０１）资料时．植物药物质
（ＢｏｔａｎｉｃａｉＤｒｕｇ
Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）和植物药产品（Ｂｏｔａｎｉｃａｌ
加强中药安全性的系统研究
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
李连达， Li Lian-da
中国中医科学院西苑医院,北京,100091临床药物治疗杂志
CLINICAL MEDICATION JOURNAL2006,4(6)6次
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