2011论文剖析综述格式要求

中山大学医科研究生《医学研究（SCI）论文剖析》综述

题目： ABO血型不相容的肾移植学号 13214142 姓名曹海明学院中山一院专业外科学联系方式 [1**********] 备注：综述字数3000~5000字，由导师批改后报中山医学院研摘要：HLA致敏与ABO血型不相容仍然是扩大活体捐献的重要壁垒。事实上，抗血液或者抗供体HLA抗体导致了超急性排斥反应和移植物失功。通过计划脱敏方案来降低早期排斥风险已经显著改善了ABO血型不相容的肾移植的预后。降低B细胞数量疗法已经替代了脾切除，克服了后者的不利因素。血浆置换技术已经显著降低了抗体的浓度，得到了更好的效果。因此，更新的免疫抑制方案减少了早期移植物失功和减短早期排斥时间，最终改善长期移植物存活。因此，ABO血型不相容肾移植能够被更广泛的应用，尤其是扩大供体范围并减少了移植等待时间。

引言：肾移植仍然是终末期肾衰竭的最佳治疗方法。与透析病人相比，肾移植受者病死率。【1】尽管肾移植技术的进步，但移植的主要障碍之一是捐献器官的短缺。结果，通过脱敏疗法，有一个发展趋势是增加尸体器官移植（心死亡供体肾移植，扩大了供体标准范围）与活体供体，成对肾置换和ABO血型不相容移植。【2】直到最近，在供体与受体之间ABO血型相容被认为是任何器官移植之前的必须条件。事实上，超急性排斥和同种移植物失功的原因是抗A或者B血型抗原（或者两者都是O型血）产生的同种血细胞凝集素抗体。Landsteiner的工作结果，发表在1990年并且获得了诺贝尔医学奖，定义了A,B,O血型的概念。【3】这是抗原与相应抗体的系统。ABO抗原不仅在红细胞，白细胞，血小板表面原始表达，而且在血管内皮细胞和肾小管基底膜表面也有表达。按照习惯，ABO血型被定义为在红细胞表面的抗原。抗体存在于缺少在红细胞表现对应抗原的血清中。从抗A抗体来看，一些细胞比另一些（A1红细胞）低表达（A2红细胞）。

【4】在白人中，A2亚型占A血型的20%。【5】A2被检测不能与双花扁豆抗A1凝集素凝集或者用于ABO血型分型。A1显性在肾内皮细胞表面在质与量上更多。因此，在确定的抗A抗体水平，A2 肾可能性更低地遭受抗体介导的损伤。

历史

1995年，Hume等报道了第一例ABO不相容肾移植。不幸的是，在术后第一天ABO不相容肾移植物8/10失功。【6】之后，一些时不时的案例表明预后不稳定和移植物功能不佳。【7,8】仅1987年Alexandre等报道了一系列26例成功ABO不相容活体肾移植。【8】这些肾移植使用活体，脾切除，和免疫抑制疗法（激素，环孢素，米挫硫嘌呤，抗胸腺细胞球蛋白，供者特有血小板输注）。

事实上，自1989年，超过1000个ABO不相容肾移植在日本。它基于移除抗体通过术前血浆除去法，减少抗体产生通过切除脾，三倍免疫抑制疗法（钙调磷酸酶抑制剂，抗代谢药物，激素）【10】

血细胞凝集素的标准

为了预防超急性排斥反应，在ABO血型不相容时，提前减少血细胞凝集素。因此，常规紧密的观测是必要的，对于进一步移除抗体和指导抗排斥反应。目标滴度没有标准化，各个中心各不同，从≤1:8到≤1:32在进行外科手术之前。【2】目前经验提倡，移除抗体直到供者相应Ig G在滴度1:8以下。

历史上，抗体滴度测定时人工的。取病人血样，经过系列的稀释后，在37°C下和合适类型的红细胞一起培养一段时间，在显微镜下检查红细胞（Ig M）凝集或者额外测试抗人型球蛋白来检测Ig G凝集。【2】这种方法不精确而且实验室之间差异很大。Kobayashi et al

and Kumlien et al发现，对于同一血清，实验室之间血细胞凝集素滴度的重要差异（三个滴度测试步骤的引

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起国际中心的变异）。【11,12】这些差异是由于缺少技术标准化。

事实上，血细胞凝集素检测方法是不容易重复的并且有观察者引起的高度差异。此外，血细胞凝集素对于ABO血型不相容肾移植的Ig M量化更好；IgG水平决定结果。【13,14】

酶连型免疫吸收法（ELISA）被用于量化ABO抗体水平，但是这些没有被广泛使用。这一技术的劣势是自动反应抗体的检测。【15】

Krishnan et al分析了来自79位供者的血清样本和42份连续收集于进行了ABO不相容肾移植抗体移除的病人。样本被流式细胞仪与凝集反应检测。流式细胞仪的检测的IgG变化与凝集反应得到的滴度一致。流式细胞仪可以量化与ABO不相容移植的抗体水平变化并且优于凝集反应在客观性与重复性上。【14】ABO流式细胞仪有以下利处：第一，它测量现有与各个ABO抗原相关的抗A/B抗体，不仅是凝集的还是分开的抗体；第二，结合抗A/B抗体比ABO抗原更灵敏并且比结合合成ABO抗原（ELISA）更精确；最后，ABO流式细胞仪直接量化不同抗A/B抗体同种型和IgG亚类。【16-18】因此，流式细胞仪被用于抗体监测在不同机构之间的比较研究。

预处理措施

ABO不相容肾移植被认为是高风险因为体液排斥由同型血细胞凝集素抗体引起。事实上，对于ABO不相容肾移植的早期经验是不乐观的，由于不好的结果和早期移植物失功。【6,19】为了克服体液排斥，几种方案已经被制定去移除抗体或者产生抗体的细胞。

这些方法包括不同的组合方案：血浆除去法，免疫吸附法，抗CD20，脾切除等。

脾切除

脾有两个功能：血液滤过（滤过外部分子和被毁的血细胞）和抗体产生。为了移除产生抗体的血液细胞，许多方法包括脾切除在ABO不相容肾移植时或者之前。【18,20,21】Alexandre et al研究显示没有行脾切除术的受者迅速移植物失功。【8,19】但是，脾切除在ABO不相容肾移植是有争议的。此外，脾切除增加病死率由于易于感染，主要是有包膜的细菌并成为受者外科的威胁。【22】

使用A2供者的ABO不相容移植没有脾切除通常在受者表现低滴度的抗A抗体。【23,24】

通过使用非A2 供者，一小部分ABO不相容的移植成功表现供者相应抗体血液抗体低水平。【25-27】在2001年，第一次 Stockholm小组报道了没有脾切除的ABO不相容肾移植成功四个案例。【28】Gloor et al比较了23例移植前血浆除去法和脾切除与11例使用移植前抗CD20抗体和移植后血浆除去法。【20】他们发现对于病人和移植物存活在组间没有区别。【20】

体液排斥发生于非脾切除病人的18%和脾切除病人的30%。【20】主要原因是脾切除可以移除产生抗体的细胞和/或记忆B细胞。这些细胞不仅存在于脾而且大部分存在于机体其他部位，尤其在淋巴结和骨髓。因此，通过B淋巴细胞删除利多西单抗有效控制抗体产生。ABO不相容肾移植不切除脾可能是安全的通过移植前B淋巴细胞删除联合集中移植后血浆除去法并且紧密监测抗血型抗体水平。现在了解到移植后1-2周耐受建立。因此，脾切除对于抗体产生是不必要的，并且移植前完全脱敏治疗。【9】

血浆除去法和免疫吸附法

血浆除去法和免疫吸附法一样对移除抗A或者抗B抗体是有效的。血浆除去法在世界范围广泛使用。它每次治疗移除抗ABO抗体的20%【2】在带有供者相应抗体和其他抗A/B抗体中，血浆除去法更好因为它无选择的移除了所有抗体。【29】补体也被血浆置换移除，这似乎是有益的，因为同型移植物损伤是通过抗A/B抗体引起，部分由补体激活的。【29】

主要不利因素是增加了感染率因为缺少选择性删除。事实上，它移除了其他保护性抗体。其他不利因素是移除了凝血因子，把受者暴漏在外周出血风险中。【2】

在8例病人中，ABO不相容肾移植术前使用tacrolimus/myco-phenolate mofetil/methylprednisolone/basilixi-mab 方案并使用低剂量利多西单抗。移植后抗A/B滴度维持低水平，并且所有病人有稳定的肾功能尽管有两例抗体介导的排斥发生。【30】

两种最常用的方法是双次滤过血浆除去法和使用Glycosorb-ABO system的相应抗体免疫吸附法。双滤血浆除去法包括减少血浆中的免疫球蛋白。【31】正如它的名字，第一次滤过是血浆分离，第二次是血浆分馏。

一定分子量的血浆成分被过滤。剩下的血浆被回输入病人体内而剩下的血浆被丢弃。【29】凝集因子被移除并且仅有少量置换液被需要，这构成了这一技术的利处。

免疫吸附法的利处是：在一次治疗后，仅移除同种血细胞凝集素A和/或B，大约减少抗A/B的20%和20%IgG,而没有改变其他抗体滴度。【2,32】免疫吸附法是联接琼脂基质的甘氨酸共吸收柱和低分子量碳水化合物柱和联接琼脂基质的A或B血型抗原。这方法有效特异的清除了抗A或抗B抗体，而没有其他副作用。 Tydén etal报道了11例ABO血型不相容肾移植的成功案例。这些案例使用了免疫吸附法和利多西单抗，标准化免疫抑制（他克莫司，吗替麦考酚酯，泼尼松龙）并没有脾切除。这些病人没有一个出现副作用并且全部正常移植物功能。【28】IgG抗A/B最初滴度在1:128以上通常不能接受免疫吸附法和移植。但是，随着更集中地移植前免疫吸附时期，高滴度病人能接受移植。事实上，11/27的高滴度病人使用反复特有抗原体外治疗以达到1:4的滴度和每次治疗2.5-3血浆体积的目标体积。7/11的病人成功移植。剩下4/11的病人没达到目标滴度被排除。

免疫吸附法或者血浆除去法也显示，在ABO不相容的肾移植之后的急性抗体介导的排斥治疗中，使用高剂量的甲基强的松龙和IVIG。【9,34】

利多西单抗

利多西单抗是抗CD20分子人型单克隆抗体，它被用于减少抗体产生通过减少在外周B细胞和幼稚B细胞在淋巴结核脾。【21,35】在ABO不相容肾移植中的利多西单抗最优剂量仍然有争议。【30】通常，给定375mg/m2在2-4周在移植前；单剂量经常被充分使用在移除CD20阳性细胞。

Tydèn et al在11例ABO不相容肾移植中没有出现排斥，这可能与治疗前使用利多西单抗预处理有关。没有出现感染。他又报道了12例病人，同样的结果。【28,37】斯德哥尔摩组方案是利多西单抗，免疫吸附，传统三倍剂量免疫抑制，脾不切除，得到了移植物存活。【10】

此外，抗CD20不引起抗体介导排斥反应增加。【27,38】

Chikaraishi报道了8例ABO不相容肾移植使用低剂量利多西单抗和免疫吸附取得了良好结果。【30】

在最近的论文中， Montgomery报道了连续60例ABO不相容肾移植的结果。他比较了两组：第一组，脾切除或抗CD20，或两个都用；第二组，没有脾切除，没使用抗CD2

0仅用了标准免疫抑制，短期血浆除去和低剂量IVIG。他们的研究结果表明，不需要脾切除或B细胞清除治疗，ABO不相容肾移植就可以进行。【39】

在2011年， Fuchinoue比较了三组病例：ABO相容肾移植（n=280）;ABO不相容肾移植不使用利多西单抗（n=63）;ABO不相容肾移植使用利多西单抗（n=50）.五年移植物存活率分别是88%，90%，100%。体液排斥发生率分别是2%，16%，4%。他们的结果表明，术前方案利多西单抗的使用得到了更好的效果。【40】最后，添加利多西单抗是否引起感染了增加缺少数据。【41,42】大多数发表刊物描述利多西单抗的使用不增加感染率。

静脉用丙种球蛋白（IVIG）

它们有免疫调节的性质，抑制B细胞反应，通常被用于调节同型抗体在高敏状态病人。【43】它们能中和循环抗体通过抗独特型相互反应【44】它们通常被用于术前，血浆除去法或者免疫吸附之后，结合循环抗体和减少同种凝集素滴度。【27,45】

但是，IVIG制剂应该包含最低水平的ABO不相容抗体。因此，在移植后用药时在IVIG制剂中含有同种凝集素可潜在的降低抗体介导排斥。【46】

IVIG也可用在高抗血型滴度和/或体液排斥的病人。Ishida调查在12例发生体液排斥的ABO不相容受者中存在抗血型抗体，并且他们报道了8例移植物功能正常，尽管存在抗血型抗体滴度上升。在发生排斥的病人中，IgM和IgG都上升，而8例稳定的病人仅表现轻微IgG滴度上升。在血浆除去法和激素冲击疗法后IgG和IgM滴度没有改变。而IVIG治疗显著阻碍了IgM和IgG;IgM阻碍程度明显大于IgG.【47】

诱发免疫抑制治疗与维持治疗

巴利昔单抗

巴利昔单抗是抗CD25单克隆抗体，已经被使用在ABO相容肾移植中。Ando等表明使用巴利昔单抗诱导

治疗在14天可以停用激素，没有发生急性排斥反应。【48】

义库利珠单抗

义库利珠单抗直接对抗补体C5蛋白的单克隆抗体。这种抗体阻碍C5分解通过它的转化酶和停止补体介导细胞破坏进程，并且是攻膜复合物形成的关键。它可能对降低早晚期急性排斥反应发生率有用。【2,49】他克莫司和麦考酚吗乙酯

他克莫司和麦考酚吗乙酯的使用降低了移植前同种血细胞凝集素高滴度（≧1：128）病人的急性排斥发生率并且与那些低滴度患者比较，改善了他们的预后。【2,50】

Takahashi等比较了两个时期病人与移植物存活率：1996-1998和1999-2002年。第二时期移植物存活高于历史上其他时期，表明了他克莫司对这一改善的作用。【51】

Tanabe研究显示，环孢素免疫抑制使用下在ABO不相容肾移植比较中的移植物存活显著低于在ABO相容肾移植的存活。【52，53】之后，同样的调查显示，在ABO不相容肾移植中移植前7天使用他克莫司，麦考酚吗乙酯，甲基强的松龙预后较好，急性排斥发生率低。【52】

西罗莫司

西罗莫司被用于避免慢性排斥和钙依赖磷酸酶相关的肾损害。最近，它的抗肿瘤性质也被报道。【54,55】但是，没有研究评估它在ABO不相容肾移植中的使用。

类固醇激素

现在免疫抑制方案趋向于避免过度免疫抑制而保持同种移植物功能。仅有两个报道关于早期停止使用类固醇激素在ABO不相容肾移植中；第一个报道，27个病人使用血浆除去法和脾切除和免疫抑制剂环孢素的预处理。【56,57】早期停用类固醇激素，44%的病例一年内活体检查急性排斥发生率是30%。【56】第二个研究，十例病人接受血浆除去法，IVIG，利多西单抗，达可珠单抗的免疫抑制疗法。维持治疗包括类固醇激素，他克莫司，麦考酚吗乙酯：活检证明急性排斥发生率是30%。【58】

移植物和病人存活

第一个ABO不相容肾移植的结果不好是由于移植物失功其次是急性抗体介导排斥反应。

Schnuelle 等报道了108例A2和A2B肾移植入O和B血型受者从1974到1996年在八个中心，证明了一年移植物存活率仅68%，这高于ABO相容的肾移植【59】

在ABO不相容肾移植中，抗体介导急性排斥发生于抗ABO抗体，抗HLA抗体或者未预见的同种抗体阳性的受者。他发生于移植后2-7天之后下降。【9】抗体介导急性排斥反应被分为两种类型：I型急性抗体介导排斥反应由ABO抗原再激活引起，发生于高免疫风险病人；Ⅱ型急性抗体阶段排斥反应由ABO抗原原始激活引起。【9】

曾经I型排斥反应发生，使用当时可用的方法很难控制因为它被再激活。治疗必须早进行。如果移植物失功发生，移植物应该立即摘除。【9】Ⅱ型排斥应该使用血浆除去法和高剂量皮质类固醇。

当受者抗ABO抗体滴度低时，体液排斥风险低，移植物功能正常；成功肾移植被报道使用A2肾在15个血型O和B受者，并且他们中大多数接受了术前血浆除去。【24】同种移植物功能正常，一年移植物存活率93.3%和病人存活率100%。其他研究表明没有移植前血浆除去而使用A2B肾取得了相似的结果。【45,60,61】移植物存活率在ABO不相容肾移植和抗体介导急性排斥反应中显著低。移植后一年移植肾小球病广泛高于抗体介导急性排斥反应组。多变量分析得出抗血型IgG滴度1:32是抗体介导急性排斥反应的独立风险因素在移植和供者特有抗HLA抗体时。【62】

适应调节

第一个两周内急性排斥风险更高，有必要密切监测ABO抗体。耐受发生于这一时期。【63】

耐受被定义为缺少抗原抗体相互作用通过外周循环抗体和相应抗原被表达于同种肾移植物。【63】此外，没有排斥或者同种移植物损伤的临床迹象。在这些案例中，没有同种移植物损伤情形下，补体激活的证据是在外周毛细血管中检测到C4d的存在。提出的三种耐受机制之一或者更多：抗原改变，抗体改变，在移植物中的改变。糖基转移酶，牵涉在A/B抗原表达的组织中的酶，在耐受中似乎有重要作用。移植后它被损伤由于缺血再灌注引起的同种肾移植物损伤。【16】此外，在ABO不相容肾移植耐受中，抗细胞凋亡基因的表达

增加例如hemeoxygenase-1和 Bcl-xL【14】动物模型表明在内皮细胞中保护分子常规上升，在Th2免疫反应中改变和MAC的抑制。【2,64】Tanabe等发现在供者移植物内皮血型抗原表达降低。【65】

结论

由于供者少，长时间的等待，尤其对于O和B血型，关键是发展可供选择的移植方案。有希望的ABO

不相容肾移植结果和少争议的免疫抑制方案使这一程序更可接受。但是，这一措施是昂贵的在有限资源低收入国家，供体交换/成对的项目更易实行。ABO不相容肾移植成功关键是预处理方案和有计划的随访和紧密的抗ABO抗体监测为了降低体液排斥和早期移植物失功的风险。

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