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中国新药杂志２００８年第１７卷第ｌ期
抗帕金森病新药研究进展。
曲伟１，蒲小平１’２
（１北京大学药学院分子与细胞药理学系，北京１０００８３；２天然药物和仿生国家重点实验室，北京１０００８３）［摘要］
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为黑质纹状体通路
的多巴胺能神经元的丢失。左旋多巴一直作为临床治疗的主导用药，然而，该药长期应用会引起症状波动和运动障碍。目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：．受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或合并用药治疗ＰＤ。现综述目前临床治疗和开发中的抗ＰＤ新药的研究进展。
［关键词］
帕金森病；左旋多巴；单胺氧化酶Ｂ；儿茶酚一Ｏ一甲基转移酶；腺苷Ａ：。受体阻滞剂；胶质细胞
源性神经营养因子；多巴胺转运蛋白抑制剂
［中图分类号］Ｒ９７１
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１００３—３７３４（２００８）０１—００２１—０６
Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅａｎｔｉ—Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅｄｒｕｇｓ
ＱＵＷｅｉｌ，ＰＵ
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Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｂｅｏ＇ｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ；２ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＮａｔｕｒａｌａｎｄＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＤｒｕｇｓ，Ｂｅｒｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
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帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）又名震颤麻痹（Ｐａｒａｌｙｓｉｓａｇｉｔａｎｓ），是一种常见的神经系统退行性疾病，在５０岁以上的人群中发病率达１％～２％。它是一种世界性的疾病而没有性别选择性。ＰＤ主要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能神经元变性、大量丧失并在残存的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易（Ｌｅｗｙ）小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍为主要特征。目前，虽然ＰＤ
的治疗尚缺乏根治的药物和手段，但从２０世纪６０年代推出左旋多巴（１ｅｖｏｄｏｐａ，Ｌ—ＤＯＰＡ）治疗ＰＤ获得明显效果后，治疗ＰＤ的药物有长足的进展：多种多巴胺受体激动剂、各种酶抑制剂、腺苷Ａ：。受体阻滞剂、神经保护性药物、神经修复药物等对改善ＰＤ的症状、延长生存时间起着重要作用。在这些药物中，最有希望治疗ＰＤ的药物包括能够阻碍或者至少降低神经退行性进程的神经保护性药物、能够恢复大脑功能的药物、ＤＡ替代和保留的药物、作用于
ｔ基金项目：国家重点基础研究发展计划项目子课题（２００４ＣＢ５１８９０２）；国家自然科学基金项目课题（３０４７２１６４）
一２１—
万方数据
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纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。尽管如此，由于新药开发的费用日趋升高、周期越来越长、安全性评价日益严格，因此，抗ＰＤ的药物开发在相当长的一段时间内仍将趋于平缓。现综述目前正在临床中使用的治疗药物以及制药公司正在开发中的药物。
１
Ｌ－ＤＯＰＡ类药物¨１
Ｌ—ＤＯＰＡ作为ＤＡ合成前体可透过血脑屏障进
入脑内，被ＤＡ能神经元摄取后经￡．型氨基酸脱羧酶脱羧成ＤＡ发挥替代治疗作用。但Ｌ．ＤＯＰＡ很容易被外周脱羧酶脱羧，为了增强Ｌ．ＤＯＰＡ疗效，减少其外周不良反应，目前多将它和外周多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴制成复方制剂，即复方左旋多巴，从而使Ｌ—ＤＯＰＡ不良反应减弱，用药量减少，疗效增强。使用ＤＡ能药物进行治疗，大部分患者的ＰＤ症状能够得到有效控制，但是缺点也是显著的：无法减慢病变的过程，也无法避免药物引起的并发症状，例如症状波动和Ｌ—ＤＯＰＡ引起的运动障碍
（１ｅｖｏｄｏｐａ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ＬＩＤ）㈨１。
依替左旋多巴（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｌｍ）即左旋多巴乙酯，属Ｌ—ＤＯＰＡ前药，具有口服后在体内吸收不稳定的缺点，在改善运动功能方面的效果优于Ｌ－ＤＯＰＡ，并且通过降低药物剂量引起的“开一关”现象（帕金森病患者长期应用多巴胺制剂后出现药效波动，如果这种药效不能够预料，则称为“开关现象”）。左旋多巴甲酯（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）也曷由意大利Ｃｈｉｅｓｉ公司于２０００年上市，商品名为Ｌｅｖｏｍｅｔ，它具有与Ｌ—ＤＯＰＡ相同的疗效但吸收更快Ｈ。。
２
ＤＡ受体激动剂悼一３
ＤＡ受体激动剂的抗ＰＤ作用低于Ｌ－ＤＯＰＡ，但
较少引起运动障碍或症状波动，对晚期ＰＤ患者可辅助Ｌ—ＤＯＰＡ改善临床症状及减少后者用量。
阿朴吗啡（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）属ＤＡ受体非选择性激动剂，对Ｄ。和Ｄ：受体都有激动作用，其最大特点在于它能够显著改善“关”的症状，注射后短时间内可以有效改善运动症状。但由于不能选择性作用于某种特定受体亚型，导致应用这类药物治疗产生许多不良反应。吡贝地尔（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）属非麦角碱，既是多巴胺Ｄ：和Ｄ。受体激动剂又是突触前０【：肌。受体阻滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的Ｄ，受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的Ｄ：和Ｄ，受体，产生ＤＡ效应，对抗１一甲基４－苯基－１，２，３，６一四氢吡啶（１一
ｍｅｔｈｙｌ４一ｐｈｅｎｙｌ１，２，３，６一ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ）
诱导的灵长类动物运动障碍。口服或静脉给予吡贝一２２一
万
方数据生国堑堑苤查！塑！生筮！！鲞复！塑
地尔均可以有效改善ＰＤ患者的运动功能失调，而且还可延迟姿势反射障碍出现的时间。罗替戈汀（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ，商品名Ｎｅｕｐｒｏ）属选择性Ｄ：受体激动剂，是Ｓｃｈｗａｒｚ公司开发的一种透皮吸收制剂，在
２４
ｈ内可维持稳定的血药浓度，用于早期ＰＤ。此外
该药的贴剂也被开发用于治疗腿不宁症，现处于Ⅲ期临床阶段。最近欧洲的一项Ⅲ期临床试验表明，Ｎｅｕｐｒｏ对重症ＰＤ也有良好疗效。罗替戈汀鼻喷剂用于急性ＰＤ发作的Ⅱ期临床试验正在进行＂ｏ。Ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ属选择性Ｄ，受体激动剂，有很高的耐受性，对ＰＤ早期和晚期患者都很有效，尽管已停止该药的开发，但是开发该类选择性激动剂仍然值得期盼‘８Ｉ。
麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐ—ｔｉｎｅ）和甲磺酸培高利特（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅｍｅｓｙｌａｔｅ）目前也用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属于多巴胺Ｄ，和Ｄ：受体激动剂，用于治疗ＰＤ，长期应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道Ｈ１。普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）和盐酸罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）是２个非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期ＰＤ。Ｉｚｕｍｉ等¨叫的最新研究表明，普拉克索具有神经保护作用，能够对抗内源性ＤＡ引起的神经毒性。此外，普拉克索还适用于中度及重度原发性不宁腿综合征的症状治疗。
卡麦角林（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ，ＣＡＢ）是辉瑞公司开发上市的多巴胺Ｄ，激动剂。该药半衰期较长，作用时间较长，常用剂量只需ｑｄ，更适用于有症状波动的患者。本品也是Ｌ．ＤＯＰＡ很好的辅助治疗药，用于控制症状，可使Ｌ—ＤＯＰＡ的用量减少。
ＳＬＶ一３０８是Ｓｏｌｖａｙ公司正在开发的多巴胺Ｄ，和Ｄ，受体的部分激动剂，也是５一羟色胺（５一ＨＴ）受体激动剂，口服有效，用于治疗ＰＤ、焦虑症和抑郁症，其药动学曲线显示出其有良好的抗ＰＤ作用，而且没有运动障碍的不良反应。对６一羟基一多巴胺致单侧受损的大鼠，使用阿朴吗啡检测其转动行为时，发现该药可诱发对侧转动行为，其ＬＥＤ为０．０３ｍｇ・ｋｇ‘１（ｐｏ）；对ＭＰＴＰ处理过的猩猩，该药在０．１ｍｇ或更高剂量时具有明显而持久的抗ＰＤ作用。临床研究中，在所用剂量范围内，ＳＬＶ３０８起到一种５－ＨＴ，。及Ｄ：受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期临床阶段¨“。
多巴胺激动剂所致恶心、呕吐、嗜睡和体位性低血压限制了其应用，即使单独或低剂量使用，仍能引起精神错乱，特别是老年患者。此外，有报道认为，
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多巴胺激动剂会引起突然入睡和脱发¨“。照组相比，沙芬酰胺使ＰＤ患者的行为评分结果提３多巴胺保留剂（Ｄｏｐａｍｉｎｅｃｏｎｓｅｒｖｅｒｓ）
高了３０％。该药目前处于Ⅲ期临床阶段¨Ｌ”１。
．ＤＡ体内代谢主要通过单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ－３．２
ＣＯＭＴ抑制剂¨¨ＣＯＭＴ抑制剂合用Ｌ—ＤＯ—
Ｂ）、儿茶酚一０一甲基转移酶抑制剂（ＣＯＭＴ）等进行，ＰＡ，可抑制外周或小肠ＣＯＭＴ活性，延长￡一ＤＯＰＡ这些酶的抑制剂能降低ＤＡ代谢，提高脑内ＤＡ水的半衰期和药时曲线下面积（ＡＵＣ），但不影响达峰平，对ＰＤ具有治疗作用。
时间及达峰浓度，可减少ＰＤ患者“关”效应时间，但
３．１
单胺氧化酶Ｂ抑制剂ｕ驯纹状体和海马神经会加重运动障碍，因此有时需减少Ｌ—ＤＯＰＡ用量。
元分别含有单胺氧化酶Ａ（ＭＡＯ—Ａ）和ＭＡＯ．Ｂ，抑制恩他卡朋（商品名Ｃｏｍｔａｎ，简称Ｅｎｔ）是一个特ＭＡＯ可增强ＤＡ能作用，且抑制ＭＡＯ－Ｂ比抑制异性外周ＣＯＭＴ抑制剂，为Ｏｒｉｏｎ公司研制生产的ＭＡＯ—Ａ具有更高选择性和更长的作用时问。
一类新药。１９９９年１０月批准该药上市，用于ＰＤ的司来吉兰（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）是一种ＭＡＯ－Ｂ不可逆抑辅助治疗。恩他卡朋对有或无波动症状的患者均有制剂，能抑制脑内代谢和突触前膜对ＤＡ的再摄效，可在“关”效应时间内改善症状、提高运动分数取。单药用于治疗早期ＰＤ，可延缓病情进展；其及降低Ｌ—ＤＯＰＡ用量，由于半衰期较短，每剂必须与与多巴类药物合用，明显减少Ｌ．ＤＯＰＡ引起的开关Ｌ—ＤＯＰＡ同服。近年来，卡比多巴／左旋多巴和恩他现象、运动障碍；并有效缓解晚期ＰＤ患者的震颤、卡朋复合制剂已上市。ＣＯＭＴ抑制剂托卡朋（ｔａｓ—肌强直和运动迟缓。司来吉兰可能会产生恶心和ｍａｒ）因其致命的肝损伤已经在加拿大和欧洲撤销直立性低血压；它很少与三环类抗抑郁药、选择性上市，但美国仍有销售。所有的ＣＯＭＴ抑制剂都会５一羟色胺再摄取抑制剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｕｐｔａｋｅ
产生运动障碍、恶心、腹泻等不良反应。未见恩他卡ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩ）以及哌替啶发生相互作用而产生朋有与托卡朋类似的严重肝毒性报道，故使用时可毒性反应；它能增加Ｌ—ＤＯＰＡ的不良反应，尤其是不需监测肝功能。
有运动障碍和精神症状的老年患者¨“。此外，ＢＩＡ３—２０２是正在开发中的ＣＯＭＴ抑制剂，目前ＦＤＡ批准Ｖａｌｅａｎｔ公司的盐酸司来吉兰（商品名处于Ｉ期临床阶段，也具有一定的神经保护作用。Ｚｅｌａｐａｒ）口腔崩解片上市，其采用了Ｚｙｄｉｓ＠技术，４神经修复和神经保护药物¨引
片剂在数秒钟内就会崩解，在较低的剂量下能释关于神经元凋亡和神经修复的分子机制的研放出更多的有效成分。Ｚｅｌａｐａｒ主要通过口腔黏膜究已经有了长足进展，因此，临床前和早期临床试吸收，可避开肠内代谢与肝脏的首过效应，从而减验中涌现出许多神经保护和神经修复的治疗方少不良反应提高疗效。
法，特别是神经生长因子（ＮＧＦ）和目前仍存在争雷沙吉兰（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）是由Ｌｕｎｄｂｅｃｋ公司和Ｔｅ．议的细胞替代治疗（千细胞治疗）。在过去的多年ｖａ公司联合开发的ＰＤ治疗药物，系第２代选择性中，胶质细胞源性神经营养因子（ＧＤＮＦ）广泛用于不可逆ＭＡＯ—Ｂ抑制剂，可选择性提高突触前ＤＡ水研究抗ＰＤ的作用，以期从神经修复角度治疗ＰＤ。平，阻断脑内ＤＡ分解而不影响５一ＨＴ。这种选择性研究表明，ＧＤＮＦ直接注入脑内可有效修复ＭＰＴＰ是剂量依赖性的，而司来吉兰的剂量低于１０ｍｇ时诱导的恒河猴ＤＡ能神经元功能，还可有效改善运才有选择性。同时，其可升高纹状体内细胞外ＤＡ动障碍和僵直。治疗后检测脑部发现，黑质ＤＡ能水平，从而调节多巴胺能运动功能。在啮齿类和非神经纤维和胞体都重新长出。但人类脑室注射人类的灵长类ＰＤ模型中，雷沙吉兰疗效明显优于ＧＤＮＦ却未获成功。通过腺病毒载体给予ＧＤＮＦ司来吉兰。另外，动物实验结果表明雷沙吉兰还具是一种治疗ＰＤ的新方法，实验结果表明该方法不有神经保护作用。尽管雷沙吉兰改善症状方面与其仅在猴模型和啮齿类ＰＤ模型中证明是有效的，而他抗ＰＤ药相似，但它的不良反应（包括失眠、恶心且能够避免ＧＮＤＦ直接注射产生的不良反应¨…。和幻觉）更少。
尽管如此，在Ｌａｎｇ等㈣１在２００５年的研究中发现ＳＲ．５７６６７是正在开发中的不可逆ＭＡＯ—Ｂ抑制ＧＤＮＦ的新制剂并不能充分有效的改善ＰＤ患者的剂，目前处于Ⅱ期临床阶段。沙芬酰胺（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）临床症状。
是一种高度选择性和可逆的ＭＡＯ—Ｂ抑制剂，并且能此外，国外很多企业也正在加速开发有关ＰＤ够阻断电压依赖的钠通道和Ｎ型钙通道，从而抑制神经元保护的化合物旧“，但是目前只有１２个进入谷氨酸的释放。一项双盲临床试验表明，同空白对
了Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段。辅酶Ｑ，。作为一种抗氧化
一２３—
万
方数据
竺！！！！！！！！！翌！！！！型！！些翌ｇ！！！！！：！！！：！！垒！：！剂，能够调节线粒体的功能，有证据显示以１２００
ｍｇ・ｄ“的剂量服用能够降低ＰＤ患者的运动功能下降¨…。肌酸具有和辅酶Ｑ。。相似的功能，有文献报道，在ＭＰＴＰ损伤的啮齿类模型中，肌酸具有保护功能。ＧＭｌ神经节苷酸能够抑制细胞凋亡，保护细胞免受兴奋毒性的损伤。尽管该药物对短期症状治疗具有良好的效果，并且患者易于耐受，但其免疫原性令人对其应用仍有所顾虑，还有可能引起格林巴利症（Ｇｕｉｌｌａｉｎ．Ｂａｒｒ６）口“。另外，相关实验证明ＭＡＯ—Ｂ抑制剂（如雷沙吉兰）在体外和体内的神经退行性病变模型中都已经显示出神经保护作用。这些化合物的开发现状见表１。
表１
神经修复和神经保护性药物的开发
化合物
作用机制
研发阶段雷沙吉兰不可逆单胺氧化酶Ｂ抑制剂上市辅酶Ｑ１０线粒体复合物Ｉ增强剂，抗氧化剂Ⅲ期临床肌酸能量增强剂
Ⅲ期临床米诺环素
抑制与小胶质细胞有关的炎症，抑Ⅱ期ｌ晦床
制细胞凋亡
ＭＩＴ０＿４５０９
神经营养剂，抗氧化剂Ｉ～Ⅱ期临床
（雌激素类似物）神经节苷酸
促进ＢＮＤＦ和ＧＮＤＦ等神经生长立项
因子的作用
ＧＰＩ
１４８５
神经亲免素配体停止开发ＣＥＰ．１３４７
混合谱系激酶抑制剂停止开发来普立宁神经生长因子激动剂Ⅱ期临床利阿特明
生长因子激动剂
停止开发ＰＡＮ．４０８“一突触蛋白寡聚化抑制剂ｌ临床前ＰＹＭ－５００２８多巴胺调质Ⅱ期临床ＴＣＨ一３４６ＧＡＰＤＨ抑制剂停止开发ＣＥＲＥ一１２０ＧＮＤＦ类似物Ｉ期临床Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白激动剂
临床前
蛋白激动剂
ＯＮＯ－２５０６胶质细胞调节剂Ⅱ期临床Ｅ２００７ＡＭＰＡ受体阻滞剂Ⅱ期临床ＳＲ
５７６６７
非肽类神经营养剂
１Ｉ
ｂ期临床
５
腺苷Ａ：。受体阻滞剂旧刮
脑组织中存在３种腺苷受体：腺苷Ａ．，Ａ，，Ａ，。
其中腺苷Ａ：受体属７次跨膜Ｇ蛋白偶联受体，参与运动功能调控，在脑内分布于纹状体、伏隔核和嗅球。而腺苷Ａ：受体亚型之一的腺苷Ａ：。受体参与调控乙酰胆碱和７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）在纹状体的释放，阻断腺苷Ａ：。受体可以增强运动功能，有利于ＰＤ患者治疗。属于此类的药物如Ｖｅｒｎａｌｉｓ公司正在开发的ＶＲ一２００６，可口服，用于治疗ＰＤ和性功能障碍，目前处于Ⅱ期临床阶段；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ公司
．．．——２４．．．——
万
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正在开发的Ｓｃｈ－６３３９０，现已进入Ⅱ期临床阶段。此外，日本协和发酵工业株式会社开发的腺苷Ａ：。受体阻滞剂ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ（ＫＷ一６００２）在灵长类动物中已经进行了抗ＰＤ作用研究，ＫＷ一６００２口服给药２１
ｄ
可有效改善运动功能缺失而不会引发运动障碍。此外，还用于不宁腿综合征的治疗。在３项国际Ⅲ期临床研究获得阳性结果之后，协和发酵工业株式会社计划在美国为它的新ＰＤ治疗药物ＫＷ一６００２提出新药申请。该公司表示这种化合物的安全性也是经过证实的，被认为可通过增强脑内特定ＤＡ能神经元的作用，阻滞抑制性ＧＡＢＡ能神经递质释放。６％－肾上腺素能受体阻滞剂及其他受体亚型的药物
最近研究发现，阻断突触前仪，一肾上腺素受体
能有效减少运动障碍，包括Ｌ—ＤＯＰＡ引起的运动障碍及相关的行动失调旧５’２…。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ属中枢０ｌ，．肾上腺素能受体阻滞剂，经由口腔黏膜给药，其对５一ＨＴ能和ＤＡ能神经递质受体无结合。在ＭＰＴＰ诱导的小鼠ＰＤ模型中，Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ可有效对抗ＰＤ运动障碍，并可有效改善“开”时间。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ治疗
ＰＤ晚期患者的Ⅱ期临床试验正在美国进行，至今还
未用于临床。临床前动物模型研究结果表明，当其
与Ｌ—ＤＯＰＡ合用时可显著延迟运动障碍出现的时间并减低“关”效应。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ可以快速减低￡一ＤＯ—ＰＡ诱导的运动障碍，口腔黏膜传导途径可快速增高血药浓度¨‘“。。
随着新药的发展，药物的多种作用模式不断涌现。例如布地品（ｂｕｄｉｐｉｎｅ），它与ＧＡＢＡ受体、去甲肾上腺素受体、５一ＨＴ受体及胆碱受体等多种受体都能结合。首先，布地品间接作用于纹状体ＤＡ受体促进ＤＡ释放；布地品还可以抑制ＭＡＯ—Ｂ活性以促进ＤＡ的重摄取；布地品通过非竞争性抑制ＮＭＤＡ受体结合位点阻滞Ｇｌｕ作用；还可抑制纹状体ＧＡ—ＢＡ释放。虽然布地品不直接作用于ＤＡ受体，但可使纹状体ＤＡ水平升高到正常水平，因此，其作用类
似于ＤＡ受体激动剂，同时还可以抑制其他受体功能。布地品可有效减少震颤和￡．ＤＯＰＡ诱导的运动不能，是有效的ＰＤ辅助治疗药物。２９’”。。
７
其他
７．１抗胆碱能药物ＤＡ的活性下降可使胆碱作用增强。在使用Ｌ—ＤＯＰＡ以前，抗胆碱能药物是惟一用来治疗ＰＤ的药物，目前特别是对于有震颤和流涎的轻症患者仍较为适用。抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品、丙环定（开马君）和比哌立登，在加拿大还有普罗吩胺。虽然没有Ｌ．ＤＯＰＡ和多巴胺激动
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剂有效，但它们可用作补充治疗。抗胆碱能药物的不良反应包括口干、便秘、尿潴留和青光眼加重，中枢神经系统不良反应包括记忆力减退、思维混乱和幻觉，在老年患者中尤其严重。抗组胺药物（如苯海拉明）也有抗胆碱能活性，对无法耐受更为有效的抗胆碱能药物的患者有一定作用。上述药物突然停药后都会使症状恶化。
７．２
的一类治疗药物，但开发中存在的一个主要问题就是如何有效地将药物分子传输到特定的作用靶点。现有的药物传输系统的疗效并不太理想，仍然有待于进一步改善和提高。
总之，随着基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，抗ＰＤ药物潜在靶点的发现，以及ＰＤ新的动物模型的出现，治疗ＰＤ的新化合物将不断涌现，未来的新药问世值得ＰＤ患者和治疗医师们憧憬和期待。
［作者简介］
曲伟（１９７８一），男，博士生，主要从事新药药
理研究，联系电话：（０１０）８２８０２６４８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｕｗｌ２３ｃｎ＠ｙａ—
ｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｅｎ。
多巴胺转运体抑制剂（ＤＡＴｂｌｏｃｋｅｒ）¨川ＤＡ
失活主要是在神经突触通过多巴胺转运体转运摄人，这些蛋白可被药物抑制，从而增强内源性ＤＡ的作用，这类药物称ＤＡＴ抑制剂。因为抑制了ＤＡ的再摄取，增加了ＤＡ的半衰期．所以周期性激动纹状体ＤＡ受体所产生的症状波动、运动障碍等并发症有望得到控制。ＮＳ一２３３０是这类药物的代表，但是Ⅲ期临床试验结果表明，使用该药或者联用Ｌ．ＤＯ—ＰＡ治疗后，疗效并没有改善，也不能缓解运动障碍的症状，此外患者耐受性也不好。因此目前已经停止开发。属于此类的药物还有ＤＯＶ一１０２６７７，目前正进行临床前研究。ＳＰＤ４７３正在进行Ⅱ期临床试验。
７．３
［通讯作者］蒲小平（１９５６一），女，教授，博士生导师，主要
从事分子与细胞药理及新药药理研究，联系电话：（０１０）
８２８０２４３１．Ｅ—ｍａｉｌ：ｐｘｐ２０２０＠１２６．ｅｏｍ。
［
［１］
ＫＯＬＬＥＲ
参考
ｉｎ
文献］
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ｃｈａｌｌｅｎｇｅ
［２］
ＣＯＬＯＳＩＭＯ
Ｃ，ＭＥＲＥＬＬＯＡＪ，ｅｔ
ｗｉｔｈ
ｏｒ
ａ１．Ｔｈｅｍｏｔｏｒ
ｒｅ－
ｓｐｏｎｓｅ
ｔｏａｃｕｔｅ
ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅａｎｄｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，
中枢烟酸受体激动剂默克公司开发的ａｈｉｎ—
ｌｅｖｏｄｏｐａ
ｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｉｌｉｎｅ是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂，正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现，Ａｌｔｉｎｉｌｉｎｅ可以调节脑中ＤＡ和乙酰胆碱的水平，这２种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Ａｌｔｉｎｉｌｉｎｅ和亚治疗剂量的Ｌ．ＤＯＰＡ或苄丝肼合用能改善环境神经毒素ＭＰＴＰ诱发ＰＤ模型猴的运动能力和认知能力。这一类药物还有Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｘ和ＲＪＲ一２４０３等。
８
［４］［３］
ｏｆｔｈｅＯｌｑ—ｏｆｆ
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ＳＹＥＩＧＥＲＭＪ，ＳＴＯＣＣＨＩＦ，ＣＡＲＴＡＡ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｏｆｏｒａｌｌｅｖｏｄｏｐａｍｅｔｈｙｌｐｅｒｉｏｄｓｉｎ
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｅｓｔｅｒ
ｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎ
ｒｅｖｅｒｓｉｎｇａｆｔｅｒｎｏｏｎ“ｏｆｆ”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］，Ｃｌｉｎ
结语
目前，ＰＤ治疗仍以对症治疗为主，并无可以彻
１４（３）：２４１—２４４．［５］ＬＬＥＤ０
ｅａｓｅ
Ａ．ＤｏｐａｍｉｎｅｔｈｅＸＸＩ
ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓ．
Ｒｅｌａｔ
Ｄｉｓ，２００１，７
底治愈或者逆转病程的药物或其他治疗方法。就以药物治疗来说，主要包括：改善症状、阻止疾病进一步发展和神经修复治疗的药物。相对而言，其中疗效最确切的药物仍为Ｌ—ＤＯＰＡ，ＤＡ受体激动剂和保留剂是较常用的辅助治疗药物，雷沙吉兰改善症状的作用与其他抗ＰＤ药相似，但它的不良反应更少，因此近年来备受临床医师和研究者的关注。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：。受体阻滞剂、抗凋亡药物等，都具有单个或合并用药治疗
［８］［７］
ｉｎ
ｃｅｎｔｕｒｙ？［Ｊ］．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ
（１）：５１—５８．
［６］ＴＨＯＭＡＳＨＪ．Ａｎ
［Ｊ］．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ
ＭＥＴＭＡＮ
ｅｘｐｌｏｓｉｏｎＲｅｌａｔ
ｏｆｎｅｗ
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Ｃ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓａｄｖａｎｃｅｄ
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ＬＶ，ＧＩＬＬＥＳＰＩＥ
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ＤＴ，ＭＥＧＬＡＳＳＯＮ
ＭＤ，ＣＯＮＮＥＬＬＭＡ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ
ｏｎ
ａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｉｎ
Ｄ２ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔ
ｓｑｕｉｒｒｅｌ
ｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｐａｔｈｏ－
Ｐｈａｒｍａ—
ｌｏｇｉｃｏｕｔｃｏｍｅ
ＭＰＴＰ—ｔｒｅａｔｅｄ
ｍｏｎｋｅｙｓ［Ｊ］．Ｊ
ＰＤ的潜能。虽然抗ＰＤ药物大部分都是改善症状的药物，但无疑对ＰＤ患者的生活质量都有所提高和改善。未来的抗ＰＤ药物的发展趋势应该着重于开发一些神经改善、保护以及非多巴胺能的治疗药物。一些神经保护性药物，例如ＧＤＮＦ，是很有希望
ｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００５，３１４（３）：１２５７—１２６６．
Ｒ，ＭＡＮＩＡＮ
Ｐ，ＧＡＵＴＨＩＥＲＰ，ｅｔａ１．Ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ
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ａｇｏｎｉｓｔｐｅｒｇ－・
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璺！ｉ！箜！！！！翌型！！型！！里翌ｇ！！！！！！∑！！：！！塑！：！中国新药杂志２００８年第１７卷第１期
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Ｙ，ＳＡＷＡＤＡＨ，ＮＯＲＩＹＵＫＩＹ，ｅｔ
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ＲＪ，ＫＬＩＶＥＮＹＩＰ，ｅｔ
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ＭＰＴＰ
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Ｒ；ＣＲＩＳＴＡＬＬＩＧ，ｅｔａｌ，ＮｅｗａｄｅｎｏｓｉｎｅＡ２＾
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ＶＩＣＴＯＲ
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ｓｏｎ’ｓ
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Ｄｉｓ
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ｎｅｗｌｏｗ—ｄｏｓｅ
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ＪＭ．Ｔｈｅ
ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ
ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔ，ｃｌｏｎｉ—
ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐａｔｉｅｎｔｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ａｎｄ
ｄｉｎｅ，ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｔｈｅａｎｔｉ—ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｋａｐ—
ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ
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ｔｏｒ
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ａ
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ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｔｈａｔ
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Ｃ，ＧＩＯＶＡＮＮＩ
Ｆ，ＡＬＦＲＥＤＯＢ，ｅｔａ１．Ｄｒｕｇｉｎｓｉｇｈｔ：ｎｅｗｄｕｃｅｓｌｅｖｏｄｏｐａ—－ｉｎｄｕｃｅｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｉｎｔｈｅＭＰＴＰ・－ｌｅｓｉｏｎｅｄｐｒｉｍａｔｅ
ｄｒｕｇｓ
ｉｎ＂ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔＣｌｉｎ
Ｐｒａｃｔ
ｍｏｄｅｌ
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Ｄ
Ｚ，ＨＡＮＳ
ＲＷ，ＰＡＴＲＩＣＫＡ，ｅｔａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ
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ＧＤＮＦ：ｔｏｗａｒｄｓ
ａ
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Ｒｅｓ
ｏｆｉｌｅｏｆ
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Ｒｅｖ，２００１，３６（２－３）：２２２—２２９．［３０］ＲＥＩＣＨＭＡＮＮ，Ｈ．ＢｕｄｉｐｉｎｅｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｔｒｅｍｏｒ［Ｊ］，Ｊ
Ｎｅｕｒｏｌ
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ａｌ
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ＰＯＥＷＥＷ．Ｒｅｃｅｎｔ
ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎｔｈｅ
ｄｒｕｇ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ
ｓｉｏｎｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ
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。４６６．
ＲＡＶＩＮＡ
ＢＭ，ＦＡＧＡＮＳＣ，ＨＡＲＴ
ＲＧ，ｓｔａ１．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｖｅ
ａ一
编辑：杨青／接受日期：２００７—０７—１０
★ＦＤＡ批准Ｂｉｏｍａｒｉｎ公司的Ｋｕｖａｎ用于治疗苯丙酮尿症
ＦＤＡ已经同意Ｂｉｏｍａｒｉｎ公司的二盐酸沙丙蝶呤片（ｓａｐｒｏｐ—
ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｋｕｖａｎ）上市，用于治疗苯丙酮尿症（ＰＫＵ）。本品可限制苯丙氨酸在体内的异常蓄积。本品为首个获准的
４０４，西德１／６９７１，美国１／１００５９。日本的发病率较低为
０００，我国１９８３年的发病率为１／１６５００，北方明显高于南方。
来源：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｐｒｉ．ｃｏｉｎ．ｅｎ
２００７年１２月
一２６—
万
方数据［１８］ＣＡＲＬＯ
［１９］ＡＮＮＥ
［２０］ＬＡＮＧ，ＡＥ，ＧＩＬＬ
［２１］
“舢舡．址舢皿舢艇舢舢“耻驻取舢皿敏皿驰敏取龇取舢舡龇驰驰业舡皿冀皿舡皿取耻舢取龇．址姒舡姒—址．址龇．址．‘ｔ
ｔｅｒｉｎ
针对ＰＫＵ治疗的药物。本品获得ＦＤＡ的许可是基于１项在ＰＫＵ患者中的临床研究，该研究结果表明，本品可明显控制血液中的苯丙氨酸水平。ＰＫＵ是新生儿疾病筛查领域中最成功、最经典的病种，是由于体内先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷引起的苯丙氨酸代谢障碍。ＰＫＵ患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶的水平仅为正常人的１％或更低，因此苯丙酸不能转化为酪氨酸而在体内异常蓄积，同时引发酪氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、黑色素等形成障碍，导致一系列神经系统损害。此外，血中苯丙氨酸经旁路代谢，最终产物蓄积在血液、脑脊液和各种组织中，并从尿液、汗液排出体外。本病的发病率各国、各地区有所不同。据国际筛查学会统计，白种人发病率较高，北爱尔兰１／４ｌ／７３
曼！ｉ！！！！！！！！！！！！！塑！！堡型ｇ！！！！！！！！！：！！塑！：！
中国新药杂志２００８年第１７卷第ｌ期
抗帕金森病新药研究进展。
曲伟１，蒲小平１’２
（１北京大学药学院分子与细胞药理学系，北京１０００８３；２天然药物和仿生国家重点实验室，北京１０００８３）［摘要］
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为黑质纹状体通路
的多巴胺能神经元的丢失。左旋多巴一直作为临床治疗的主导用药，然而，该药长期应用会引起症状波动和运动障碍。目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：．受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或合并用药治疗ＰＤ。现综述目前临床治疗和开发中的抗ＰＤ新药的研究进展。
［关键词］
帕金森病；左旋多巴；单胺氧化酶Ｂ；儿茶酚一Ｏ一甲基转移酶；腺苷Ａ：。受体阻滞剂；胶质细胞
源性神经营养因子；多巴胺转运蛋白抑制剂
［中图分类号］Ｒ９７１
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１００３—３７３４（２００８）０１—００２１—０６
Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅａｎｔｉ—Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅｄｒｕｇｓ
ＱＵＷｅｉｌ，ＰＵ
（１
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
Ｘｉａｏ—ｐｉｎ９１＇２
ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｂｅｏ＇ｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ；２ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＮａｔｕｒａｌａｎｄＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＤｒｕｇｓ，Ｂｅｒｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）
ｌｏｓｓｏｆｎｉｇｒａｌｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ｍｏｓｔｔｅｒｍ
ｎｅｕｒｏｎｓ
ｉｓ
ａ
ｃｏｍｍｏｎ
ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ
ａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｓｔｒｉａｔａｌｄｏｐａｍｉｎｅｌｅｖｅｌｓ．Ｆｏｒｍａｎｙｙｅａｒｓ，ｌｅｖｏｄｏｐａｈａｓｂｅｅｎｔｈｅ
ｃａｎ
ｐｏｐｕｌａｒｄｒｕｇ
ｔｏｔｒｅａｔＰＤ
ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｉｓａｇｅｎｔ
ｉｎｄｕｃｅｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓａｎｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓａｆｔｅｒｌｏｎｇ—
ａｒｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｍｏｓｔｐｒｏｍｉｓｉｎｇａｐｐｒｏａｃｈｅｓｉｎｃｌｕｄｅｔｈｅ‘ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ’ｄｒｕｇｓｔｈａｔ
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ｂｌｏｃｋｉｎｇｔｅｎｄｅｄｔｏ
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ｌｅａｓｔｓｌｏｗｉｎｇｄｏｗｎｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｄｅａｔｈ；‘ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ’ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎ—
ｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓｆｏｒｒｅｐｌａｃｉｎｇｄｏｐａｍｉｎｅｌｏｓｓ；ａｎｄｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃａｎｄ
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ｒｅｓｔｏｒｅ
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ａｒｅ
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ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｉｎｔｒｅａｔｉｎｇＰＤａｌｏｎｅ
ａｒｅ
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ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗｅｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｎｅｗ
ａｎｔｉ—ＰＤｄｒｕｇｓｔｈａｔ
ｗｉｄｅｌｙ・ｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｎｄｄｒｕｇｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｈａｔｔａｒｇｅｔｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｍｏｔｏｒｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎＰＤ．
ｄｉｓｅａｓｅ；ｌｅｖｏｄｏｐａ；ｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅＢ；ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ａｄｅｎｏ—
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｓｉｎｅ
Ａ２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；ｇｌｉａｌｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ；ｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｂｌｏｃｋｅｒ（ＤＡＴｂｌｏｃｋｅｒ）
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）又名震颤麻痹（Ｐａｒａｌｙｓｉｓａｇｉｔａｎｓ），是一种常见的神经系统退行性疾病，在５０岁以上的人群中发病率达１％～２％。它是一种世界性的疾病而没有性别选择性。ＰＤ主要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能神经元变性、大量丧失并在残存的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易（Ｌｅｗｙ）小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍为主要特征。目前，虽然ＰＤ
的治疗尚缺乏根治的药物和手段，但从２０世纪６０年代推出左旋多巴（１ｅｖｏｄｏｐａ，Ｌ—ＤＯＰＡ）治疗ＰＤ获得明显效果后，治疗ＰＤ的药物有长足的进展：多种多巴胺受体激动剂、各种酶抑制剂、腺苷Ａ：。受体阻滞剂、神经保护性药物、神经修复药物等对改善ＰＤ的症状、延长生存时间起着重要作用。在这些药物中，最有希望治疗ＰＤ的药物包括能够阻碍或者至少降低神经退行性进程的神经保护性药物、能够恢复大脑功能的药物、ＤＡ替代和保留的药物、作用于
ｔ基金项目：国家重点基础研究发展计划项目子课题（２００４ＣＢ５１８９０２）；国家自然科学基金项目课题（３０４７２１６４）
一２１—
万方数据
曼！ｉ！！！！！！！翌型！！塑！！望翌塑；！！！：！！！：！！型！：！
纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。尽管如此，由于新药开发的费用日趋升高、周期越来越长、安全性评价日益严格，因此，抗ＰＤ的药物开发在相当长的一段时间内仍将趋于平缓。现综述目前正在临床中使用的治疗药物以及制药公司正在开发中的药物。
１
Ｌ－ＤＯＰＡ类药物¨１
Ｌ—ＤＯＰＡ作为ＤＡ合成前体可透过血脑屏障进
入脑内，被ＤＡ能神经元摄取后经￡．型氨基酸脱羧酶脱羧成ＤＡ发挥替代治疗作用。但Ｌ．ＤＯＰＡ很容易被外周脱羧酶脱羧，为了增强Ｌ．ＤＯＰＡ疗效，减少其外周不良反应，目前多将它和外周多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴制成复方制剂，即复方左旋多巴，从而使Ｌ—ＤＯＰＡ不良反应减弱，用药量减少，疗效增强。使用ＤＡ能药物进行治疗，大部分患者的ＰＤ症状能够得到有效控制，但是缺点也是显著的：无法减慢病变的过程，也无法避免药物引起的并发症状，例如症状波动和Ｌ—ＤＯＰＡ引起的运动障碍
（１ｅｖｏｄｏｐａ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ＬＩＤ）㈨１。
依替左旋多巴（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｌｍ）即左旋多巴乙酯，属Ｌ—ＤＯＰＡ前药，具有口服后在体内吸收不稳定的缺点，在改善运动功能方面的效果优于Ｌ－ＤＯＰＡ，并且通过降低药物剂量引起的“开一关”现象（帕金森病患者长期应用多巴胺制剂后出现药效波动，如果这种药效不能够预料，则称为“开关现象”）。左旋多巴甲酯（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）也曷由意大利Ｃｈｉｅｓｉ公司于２０００年上市，商品名为Ｌｅｖｏｍｅｔ，它具有与Ｌ—ＤＯＰＡ相同的疗效但吸收更快Ｈ。。
２
ＤＡ受体激动剂悼一３
ＤＡ受体激动剂的抗ＰＤ作用低于Ｌ－ＤＯＰＡ，但
较少引起运动障碍或症状波动，对晚期ＰＤ患者可辅助Ｌ—ＤＯＰＡ改善临床症状及减少后者用量。
阿朴吗啡（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）属ＤＡ受体非选择性激动剂，对Ｄ。和Ｄ：受体都有激动作用，其最大特点在于它能够显著改善“关”的症状，注射后短时间内可以有效改善运动症状。但由于不能选择性作用于某种特定受体亚型，导致应用这类药物治疗产生许多不良反应。吡贝地尔（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）属非麦角碱，既是多巴胺Ｄ：和Ｄ。受体激动剂又是突触前０【：肌。受体阻滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的Ｄ，受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的Ｄ：和Ｄ，受体，产生ＤＡ效应，对抗１一甲基４－苯基－１，２，３，６一四氢吡啶（１一
ｍｅｔｈｙｌ４一ｐｈｅｎｙｌ１，２，３，６一ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ）
诱导的灵长类动物运动障碍。口服或静脉给予吡贝一２２一
万
方数据生国堑堑苤查！塑！生筮！！鲞复！塑
地尔均可以有效改善ＰＤ患者的运动功能失调，而且还可延迟姿势反射障碍出现的时间。罗替戈汀（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ，商品名Ｎｅｕｐｒｏ）属选择性Ｄ：受体激动剂，是Ｓｃｈｗａｒｚ公司开发的一种透皮吸收制剂，在
２４
ｈ内可维持稳定的血药浓度，用于早期ＰＤ。此外
该药的贴剂也被开发用于治疗腿不宁症，现处于Ⅲ期临床阶段。最近欧洲的一项Ⅲ期临床试验表明，Ｎｅｕｐｒｏ对重症ＰＤ也有良好疗效。罗替戈汀鼻喷剂用于急性ＰＤ发作的Ⅱ期临床试验正在进行＂ｏ。Ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ属选择性Ｄ，受体激动剂，有很高的耐受性，对ＰＤ早期和晚期患者都很有效，尽管已停止该药的开发，但是开发该类选择性激动剂仍然值得期盼‘８Ｉ。
麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐ—ｔｉｎｅ）和甲磺酸培高利特（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅｍｅｓｙｌａｔｅ）目前也用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属于多巴胺Ｄ，和Ｄ：受体激动剂，用于治疗ＰＤ，长期应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道Ｈ１。普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）和盐酸罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）是２个非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期ＰＤ。Ｉｚｕｍｉ等¨叫的最新研究表明，普拉克索具有神经保护作用，能够对抗内源性ＤＡ引起的神经毒性。此外，普拉克索还适用于中度及重度原发性不宁腿综合征的症状治疗。
卡麦角林（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ，ＣＡＢ）是辉瑞公司开发上市的多巴胺Ｄ，激动剂。该药半衰期较长，作用时间较长，常用剂量只需ｑｄ，更适用于有症状波动的患者。本品也是Ｌ．ＤＯＰＡ很好的辅助治疗药，用于控制症状，可使Ｌ—ＤＯＰＡ的用量减少。
ＳＬＶ一３０８是Ｓｏｌｖａｙ公司正在开发的多巴胺Ｄ，和Ｄ，受体的部分激动剂，也是５一羟色胺（５一ＨＴ）受体激动剂，口服有效，用于治疗ＰＤ、焦虑症和抑郁症，其药动学曲线显示出其有良好的抗ＰＤ作用，而且没有运动障碍的不良反应。对６一羟基一多巴胺致单侧受损的大鼠，使用阿朴吗啡检测其转动行为时，发现该药可诱发对侧转动行为，其ＬＥＤ为０．０３ｍｇ・ｋｇ‘１（ｐｏ）；对ＭＰＴＰ处理过的猩猩，该药在０．１ｍｇ或更高剂量时具有明显而持久的抗ＰＤ作用。临床研究中，在所用剂量范围内，ＳＬＶ３０８起到一种５－ＨＴ，。及Ｄ：受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期临床阶段¨“。
多巴胺激动剂所致恶心、呕吐、嗜睡和体位性低血压限制了其应用，即使单独或低剂量使用，仍能引起精神错乱，特别是老年患者。此外，有报道认为，
竺！！！！！！！！！！！！！！！型！！些翌ｇ！！！竺！！！！！：！！丛！：！主圄堑麴蓥查！！！！生箜！！鲞箜！塑
多巴胺激动剂会引起突然入睡和脱发¨“。照组相比，沙芬酰胺使ＰＤ患者的行为评分结果提３多巴胺保留剂（Ｄｏｐａｍｉｎｅｃｏｎｓｅｒｖｅｒｓ）
高了３０％。该药目前处于Ⅲ期临床阶段¨Ｌ”１。
．ＤＡ体内代谢主要通过单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ－３．２
ＣＯＭＴ抑制剂¨¨ＣＯＭＴ抑制剂合用Ｌ—ＤＯ—
Ｂ）、儿茶酚一０一甲基转移酶抑制剂（ＣＯＭＴ）等进行，ＰＡ，可抑制外周或小肠ＣＯＭＴ活性，延长￡一ＤＯＰＡ这些酶的抑制剂能降低ＤＡ代谢，提高脑内ＤＡ水的半衰期和药时曲线下面积（ＡＵＣ），但不影响达峰平，对ＰＤ具有治疗作用。
时间及达峰浓度，可减少ＰＤ患者“关”效应时间，但
３．１
单胺氧化酶Ｂ抑制剂ｕ驯纹状体和海马神经会加重运动障碍，因此有时需减少Ｌ—ＤＯＰＡ用量。
元分别含有单胺氧化酶Ａ（ＭＡＯ—Ａ）和ＭＡＯ．Ｂ，抑制恩他卡朋（商品名Ｃｏｍｔａｎ，简称Ｅｎｔ）是一个特ＭＡＯ可增强ＤＡ能作用，且抑制ＭＡＯ－Ｂ比抑制异性外周ＣＯＭＴ抑制剂，为Ｏｒｉｏｎ公司研制生产的ＭＡＯ—Ａ具有更高选择性和更长的作用时问。
一类新药。１９９９年１０月批准该药上市，用于ＰＤ的司来吉兰（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）是一种ＭＡＯ－Ｂ不可逆抑辅助治疗。恩他卡朋对有或无波动症状的患者均有制剂，能抑制脑内代谢和突触前膜对ＤＡ的再摄效，可在“关”效应时间内改善症状、提高运动分数取。单药用于治疗早期ＰＤ，可延缓病情进展；其及降低Ｌ—ＤＯＰＡ用量，由于半衰期较短，每剂必须与与多巴类药物合用，明显减少Ｌ．ＤＯＰＡ引起的开关Ｌ—ＤＯＰＡ同服。近年来，卡比多巴／左旋多巴和恩他现象、运动障碍；并有效缓解晚期ＰＤ患者的震颤、卡朋复合制剂已上市。ＣＯＭＴ抑制剂托卡朋（ｔａｓ—肌强直和运动迟缓。司来吉兰可能会产生恶心和ｍａｒ）因其致命的肝损伤已经在加拿大和欧洲撤销直立性低血压；它很少与三环类抗抑郁药、选择性上市，但美国仍有销售。所有的ＣＯＭＴ抑制剂都会５一羟色胺再摄取抑制剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｕｐｔａｋｅ
产生运动障碍、恶心、腹泻等不良反应。未见恩他卡ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩ）以及哌替啶发生相互作用而产生朋有与托卡朋类似的严重肝毒性报道，故使用时可毒性反应；它能增加Ｌ—ＤＯＰＡ的不良反应，尤其是不需监测肝功能。
有运动障碍和精神症状的老年患者¨“。此外，ＢＩＡ３—２０２是正在开发中的ＣＯＭＴ抑制剂，目前ＦＤＡ批准Ｖａｌｅａｎｔ公司的盐酸司来吉兰（商品名处于Ｉ期临床阶段，也具有一定的神经保护作用。Ｚｅｌａｐａｒ）口腔崩解片上市，其采用了Ｚｙｄｉｓ＠技术，４神经修复和神经保护药物¨引
片剂在数秒钟内就会崩解，在较低的剂量下能释关于神经元凋亡和神经修复的分子机制的研放出更多的有效成分。Ｚｅｌａｐａｒ主要通过口腔黏膜究已经有了长足进展，因此，临床前和早期临床试吸收，可避开肠内代谢与肝脏的首过效应，从而减验中涌现出许多神经保护和神经修复的治疗方少不良反应提高疗效。
法，特别是神经生长因子（ＮＧＦ）和目前仍存在争雷沙吉兰（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）是由Ｌｕｎｄｂｅｃｋ公司和Ｔｅ．议的细胞替代治疗（千细胞治疗）。在过去的多年ｖａ公司联合开发的ＰＤ治疗药物，系第２代选择性中，胶质细胞源性神经营养因子（ＧＤＮＦ）广泛用于不可逆ＭＡＯ—Ｂ抑制剂，可选择性提高突触前ＤＡ水研究抗ＰＤ的作用，以期从神经修复角度治疗ＰＤ。平，阻断脑内ＤＡ分解而不影响５一ＨＴ。这种选择性研究表明，ＧＤＮＦ直接注入脑内可有效修复ＭＰＴＰ是剂量依赖性的，而司来吉兰的剂量低于１０ｍｇ时诱导的恒河猴ＤＡ能神经元功能，还可有效改善运才有选择性。同时，其可升高纹状体内细胞外ＤＡ动障碍和僵直。治疗后检测脑部发现，黑质ＤＡ能水平，从而调节多巴胺能运动功能。在啮齿类和非神经纤维和胞体都重新长出。但人类脑室注射人类的灵长类ＰＤ模型中，雷沙吉兰疗效明显优于ＧＤＮＦ却未获成功。通过腺病毒载体给予ＧＤＮＦ司来吉兰。另外，动物实验结果表明雷沙吉兰还具是一种治疗ＰＤ的新方法，实验结果表明该方法不有神经保护作用。尽管雷沙吉兰改善症状方面与其仅在猴模型和啮齿类ＰＤ模型中证明是有效的，而他抗ＰＤ药相似，但它的不良反应（包括失眠、恶心且能够避免ＧＮＤＦ直接注射产生的不良反应¨…。和幻觉）更少。
尽管如此，在Ｌａｎｇ等㈣１在２００５年的研究中发现ＳＲ．５７６６７是正在开发中的不可逆ＭＡＯ—Ｂ抑制ＧＤＮＦ的新制剂并不能充分有效的改善ＰＤ患者的剂，目前处于Ⅱ期临床阶段。沙芬酰胺（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）临床症状。
是一种高度选择性和可逆的ＭＡＯ—Ｂ抑制剂，并且能此外，国外很多企业也正在加速开发有关ＰＤ够阻断电压依赖的钠通道和Ｎ型钙通道，从而抑制神经元保护的化合物旧“，但是目前只有１２个进入谷氨酸的释放。一项双盲临床试验表明，同空白对
了Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段。辅酶Ｑ，。作为一种抗氧化
一２３—
万
方数据
竺！！！！！！！！！翌！！！！型！！些翌ｇ！！！！！：！！！：！！垒！：！剂，能够调节线粒体的功能，有证据显示以１２００
ｍｇ・ｄ“的剂量服用能够降低ＰＤ患者的运动功能下降¨…。肌酸具有和辅酶Ｑ。。相似的功能，有文献报道，在ＭＰＴＰ损伤的啮齿类模型中，肌酸具有保护功能。ＧＭｌ神经节苷酸能够抑制细胞凋亡，保护细胞免受兴奋毒性的损伤。尽管该药物对短期症状治疗具有良好的效果，并且患者易于耐受，但其免疫原性令人对其应用仍有所顾虑，还有可能引起格林巴利症（Ｇｕｉｌｌａｉｎ．Ｂａｒｒ６）口“。另外，相关实验证明ＭＡＯ—Ｂ抑制剂（如雷沙吉兰）在体外和体内的神经退行性病变模型中都已经显示出神经保护作用。这些化合物的开发现状见表１。
表１
神经修复和神经保护性药物的开发
化合物
作用机制
研发阶段雷沙吉兰不可逆单胺氧化酶Ｂ抑制剂上市辅酶Ｑ１０线粒体复合物Ｉ增强剂，抗氧化剂Ⅲ期临床肌酸能量增强剂
Ⅲ期临床米诺环素
抑制与小胶质细胞有关的炎症，抑Ⅱ期ｌ晦床
制细胞凋亡
ＭＩＴ０＿４５０９
神经营养剂，抗氧化剂Ｉ～Ⅱ期临床
（雌激素类似物）神经节苷酸
促进ＢＮＤＦ和ＧＮＤＦ等神经生长立项
因子的作用
ＧＰＩ
１４８５
神经亲免素配体停止开发ＣＥＰ．１３４７
混合谱系激酶抑制剂停止开发来普立宁神经生长因子激动剂Ⅱ期临床利阿特明
生长因子激动剂
停止开发ＰＡＮ．４０８“一突触蛋白寡聚化抑制剂ｌ临床前ＰＹＭ－５００２８多巴胺调质Ⅱ期临床ＴＣＨ一３４６ＧＡＰＤＨ抑制剂停止开发ＣＥＲＥ一１２０ＧＮＤＦ类似物Ｉ期临床Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白激动剂
临床前
蛋白激动剂
ＯＮＯ－２５０６胶质细胞调节剂Ⅱ期临床Ｅ２００７ＡＭＰＡ受体阻滞剂Ⅱ期临床ＳＲ
５７６６７
非肽类神经营养剂
１Ｉ
ｂ期临床
５
腺苷Ａ：。受体阻滞剂旧刮
脑组织中存在３种腺苷受体：腺苷Ａ．，Ａ，，Ａ，。
其中腺苷Ａ：受体属７次跨膜Ｇ蛋白偶联受体，参与运动功能调控，在脑内分布于纹状体、伏隔核和嗅球。而腺苷Ａ：受体亚型之一的腺苷Ａ：。受体参与调控乙酰胆碱和７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）在纹状体的释放，阻断腺苷Ａ：。受体可以增强运动功能，有利于ＰＤ患者治疗。属于此类的药物如Ｖｅｒｎａｌｉｓ公司正在开发的ＶＲ一２００６，可口服，用于治疗ＰＤ和性功能障碍，目前处于Ⅱ期临床阶段；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ公司
．．．——２４．．．——
万
方数据史垦堑堑苤查！业！生笙卫鲞笙！塑
正在开发的Ｓｃｈ－６３３９０，现已进入Ⅱ期临床阶段。此外，日本协和发酵工业株式会社开发的腺苷Ａ：。受体阻滞剂ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ（ＫＷ一６００２）在灵长类动物中已经进行了抗ＰＤ作用研究，ＫＷ一６００２口服给药２１
ｄ
可有效改善运动功能缺失而不会引发运动障碍。此外，还用于不宁腿综合征的治疗。在３项国际Ⅲ期临床研究获得阳性结果之后，协和发酵工业株式会社计划在美国为它的新ＰＤ治疗药物ＫＷ一６００２提出新药申请。该公司表示这种化合物的安全性也是经过证实的，被认为可通过增强脑内特定ＤＡ能神经元的作用，阻滞抑制性ＧＡＢＡ能神经递质释放。６％－肾上腺素能受体阻滞剂及其他受体亚型的药物
最近研究发现，阻断突触前仪，一肾上腺素受体
能有效减少运动障碍，包括Ｌ—ＤＯＰＡ引起的运动障碍及相关的行动失调旧５’２…。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ属中枢０ｌ，．肾上腺素能受体阻滞剂，经由口腔黏膜给药，其对５一ＨＴ能和ＤＡ能神经递质受体无结合。在ＭＰＴＰ诱导的小鼠ＰＤ模型中，Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ可有效对抗ＰＤ运动障碍，并可有效改善“开”时间。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ治疗
ＰＤ晚期患者的Ⅱ期临床试验正在美国进行，至今还
未用于临床。临床前动物模型研究结果表明，当其
与Ｌ—ＤＯＰＡ合用时可显著延迟运动障碍出现的时间并减低“关”效应。Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ可以快速减低￡一ＤＯ—ＰＡ诱导的运动障碍，口腔黏膜传导途径可快速增高血药浓度¨‘“。。
随着新药的发展，药物的多种作用模式不断涌现。例如布地品（ｂｕｄｉｐｉｎｅ），它与ＧＡＢＡ受体、去甲肾上腺素受体、５一ＨＴ受体及胆碱受体等多种受体都能结合。首先，布地品间接作用于纹状体ＤＡ受体促进ＤＡ释放；布地品还可以抑制ＭＡＯ—Ｂ活性以促进ＤＡ的重摄取；布地品通过非竞争性抑制ＮＭＤＡ受体结合位点阻滞Ｇｌｕ作用；还可抑制纹状体ＧＡ—ＢＡ释放。虽然布地品不直接作用于ＤＡ受体，但可使纹状体ＤＡ水平升高到正常水平，因此，其作用类
似于ＤＡ受体激动剂，同时还可以抑制其他受体功能。布地品可有效减少震颤和￡．ＤＯＰＡ诱导的运动不能，是有效的ＰＤ辅助治疗药物。２９’”。。
７
其他
７．１抗胆碱能药物ＤＡ的活性下降可使胆碱作用增强。在使用Ｌ—ＤＯＰＡ以前，抗胆碱能药物是惟一用来治疗ＰＤ的药物，目前特别是对于有震颤和流涎的轻症患者仍较为适用。抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品、丙环定（开马君）和比哌立登，在加拿大还有普罗吩胺。虽然没有Ｌ．ＤＯＰＡ和多巴胺激动
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剂有效，但它们可用作补充治疗。抗胆碱能药物的不良反应包括口干、便秘、尿潴留和青光眼加重，中枢神经系统不良反应包括记忆力减退、思维混乱和幻觉，在老年患者中尤其严重。抗组胺药物（如苯海拉明）也有抗胆碱能活性，对无法耐受更为有效的抗胆碱能药物的患者有一定作用。上述药物突然停药后都会使症状恶化。
７．２
的一类治疗药物，但开发中存在的一个主要问题就是如何有效地将药物分子传输到特定的作用靶点。现有的药物传输系统的疗效并不太理想，仍然有待于进一步改善和提高。
总之，随着基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，抗ＰＤ药物潜在靶点的发现，以及ＰＤ新的动物模型的出现，治疗ＰＤ的新化合物将不断涌现，未来的新药问世值得ＰＤ患者和治疗医师们憧憬和期待。
［作者简介］
曲伟（１９７８一），男，博士生，主要从事新药药
理研究，联系电话：（０１０）８２８０２６４８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｕｗｌ２３ｃｎ＠ｙａ—
ｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｅｎ。
多巴胺转运体抑制剂（ＤＡＴｂｌｏｃｋｅｒ）¨川ＤＡ
失活主要是在神经突触通过多巴胺转运体转运摄人，这些蛋白可被药物抑制，从而增强内源性ＤＡ的作用，这类药物称ＤＡＴ抑制剂。因为抑制了ＤＡ的再摄取，增加了ＤＡ的半衰期．所以周期性激动纹状体ＤＡ受体所产生的症状波动、运动障碍等并发症有望得到控制。ＮＳ一２３３０是这类药物的代表，但是Ⅲ期临床试验结果表明，使用该药或者联用Ｌ．ＤＯ—ＰＡ治疗后，疗效并没有改善，也不能缓解运动障碍的症状，此外患者耐受性也不好。因此目前已经停止开发。属于此类的药物还有ＤＯＶ一１０２６７７，目前正进行临床前研究。ＳＰＤ４７３正在进行Ⅱ期临床试验。
７．３
［通讯作者］蒲小平（１９５６一），女，教授，博士生导师，主要
从事分子与细胞药理及新药药理研究，联系电话：（０１０）
８２８０２４３１．Ｅ—ｍａｉｌ：ｐｘｐ２０２０＠１２６．ｅｏｍ。
［
［１］
ＫＯＬＬＥＲ
参考
ｉｎ
文献］
ＰＤ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，
ＷＣ．Ｌｅｖｏｄｏｐａ
Ｓｕｐｐｌ
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Ｍ，ＨＵＧＨＥＳ
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ｏｒ
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ｔｏａｃｕｔｅ
ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅａｎｄｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，
中枢烟酸受体激动剂默克公司开发的ａｈｉｎ—
ｌｅｖｏｄｏｐａ
ｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｉｌｉｎｅ是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂，正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现，Ａｌｔｉｎｉｌｉｎｅ可以调节脑中ＤＡ和乙酰胆碱的水平，这２种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Ａｌｔｉｎｉｌｉｎｅ和亚治疗剂量的Ｌ．ＤＯＰＡ或苄丝肼合用能改善环境神经毒素ＭＰＴＰ诱发ＰＤ模型猴的运动能力和认知能力。这一类药物还有Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｘ和ＲＪＲ一２４０３等。
８
［４］［３］
ｏｆｔｈｅＯｌｑ—ｏｆｆ
ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇ
１９９６，６０（６）：６３４—６３７．
ＢＲＯＴＨＩＥｄｕｃｅｄ
ＪＭ．Ｔｈｅ
ｉｎ
ｎｅｕｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｌｅｖｏｄｏｐａ・ｉｎ—
Ｎｅｕｒｏｌ，２０００，
ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａＳｕｐｐｌ
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｎｎ
４７（４１）：Ｓ１０５一Ｓ１１４．
ｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙ
ＳＹＥＩＧＥＲＭＪ，ＳＴＯＣＣＨＩＦ，ＣＡＲＴＡＡ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｏｆｏｒａｌｌｅｖｏｄｏｐａｍｅｔｈｙｌｐｅｒｉｏｄｓｉｎ
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｅｓｔｅｒ
ｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎ
ｒｅｖｅｒｓｉｎｇａｆｔｅｒｎｏｏｎ“ｏｆｆ”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］，Ｃｌｉｎ
结语
目前，ＰＤ治疗仍以对症治疗为主，并无可以彻
１４（３）：２４１—２４４．［５］ＬＬＥＤ０
ｅａｓｅ
Ａ．ＤｏｐａｍｉｎｅｔｈｅＸＸＩ
ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓ．
Ｒｅｌａｔ
Ｄｉｓ，２００１，７
底治愈或者逆转病程的药物或其他治疗方法。就以药物治疗来说，主要包括：改善症状、阻止疾病进一步发展和神经修复治疗的药物。相对而言，其中疗效最确切的药物仍为Ｌ—ＤＯＰＡ，ＤＡ受体激动剂和保留剂是较常用的辅助治疗药物，雷沙吉兰改善症状的作用与其他抗ＰＤ药相似，但它的不良反应更少，因此近年来备受临床医师和研究者的关注。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：。受体阻滞剂、抗凋亡药物等，都具有单个或合并用药治疗
［８］［７］
ｉｎ
ｃｅｎｔｕｒｙ？［Ｊ］．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ
（１）：５１—５８．
［６］ＴＨＯＭＡＳＨＪ．Ａｎ
［Ｊ］．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ
ＭＥＴＭＡＮ
ｅｘｐｌｏｓｉｏｎＲｅｌａｔ
ｏｆｎｅｗ
ｄｒｕｇｓｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ
Ｄｉｓ，１９９７，３（２）：６５—６６．
Ｍ，ＦＡＲＭＥＲｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ
ｉｎ
Ｃ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓａｄｖａｎｃｅｄ
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ
ＬＶ，ＧＩＬＬＥＳＰＩＥ
ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｏｐａ—ｍｉｎｅｒｇｉｃ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，２４（３）：１６３—１６９．
ＳＴＥＰＨＥＮＳＯＮｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
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ＭＤ，ＣＯＮＮＥＬＬＭＡ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ
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ｍｏｎｋｅｙｓ［Ｊ］．Ｊ
ＰＤ的潜能。虽然抗ＰＤ药物大部分都是改善症状的药物，但无疑对ＰＤ患者的生活质量都有所提高和改善。未来的抗ＰＤ药物的发展趋势应该着重于开发一些神经改善、保护以及非多巴胺能的治疗药物。一些神经保护性药物，例如ＧＤＮＦ，是很有希望
ｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００５，３１４（３）：１２５７—１２６６．
Ｒ，ＭＡＮＩＡＮ
Ｐ，ＧＡＵＴＨＩＥＲＰ，ｅｔａ１．Ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ
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ａｇｏｎｉｓｔｐｅｒｇ－・
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一２５—
万方数据
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［ＩＯ］
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Ｙ，ＳＡＷＡＤＡＨ，ＮＯＲＩＹＵＫＩＹ，ｅｔ
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ｒｉｖｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
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ｚｙｍｅ
Ｑ１０
ｉｎ
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Ｇ，ｅｔ
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ＭＡＴＴＨＥＷＳ
ＲＴ，ＦＥＲＲＡＮＴＥ
ＲＪ，ＫＬＩＶＥＮＹＩＰ，ｅｔ
ａ１．Ｃｒｅａｔｉｎｅ
ｍｏｄａｆｉｎｉｌｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｄａｙｔｉｍｅｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ａｎｄｃｙｃｌｅ－ｃｒｅａｔｉｎｅ
ａｔｔｅｎｕａｔｅ
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Ｎｅｕ－
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Ｒ；ＣＲＩＳＴＡＬＬＩＧ，ｅｔａｌ，ＮｅｗａｄｅｎｏｓｉｎｅＡ２＾
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ａｎｄ
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ｔｏｒ
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ｍｅ－
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ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
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ｉｎ＂ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔＣｌｉｎ
Ｐｒａｃｔ
ｍｏｄｅｌ
ｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｖＤ括ｏｒｄ，２００３，１８（８）：
Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，２（１１）：６００—６１０．
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Ｚ，ＨＡＮＳ
ＲＷ，ＰＡＴＲＩＣＫＡ，ｅｔａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ
［２９］ＥＬＴＺＥ，Ｍ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ
ａｃｔｉｏｎ：ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒ—
ＧＤＮＦ：ｔｏｗａｒｄｓ
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ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ
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ｏｆｉｎｔｒａｐｕｔａｍｅｎａｌｇｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｆｕ—［３１］
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ｓｉｏｎｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］。ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２００６，５９（３）：４５９一ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ叻ｉｎＮｅｕｒｏｌ，１９９９，１２（４）：４１１—４１５．
。４６６．
ＲＡＶＩＮＡ
ＢＭ，ＦＡＧＡＮＳＣ，ＨＡＲＴ
ＲＧ，ｓｔａ１．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｖｅ
ａ一
编辑：杨青／接受日期：２００７—０７—１０
★ＦＤＡ批准Ｂｉｏｍａｒｉｎ公司的Ｋｕｖａｎ用于治疗苯丙酮尿症
ＦＤＡ已经同意Ｂｉｏｍａｒｉｎ公司的二盐酸沙丙蝶呤片（ｓａｐｒｏｐ—
ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｋｕｖａｎ）上市，用于治疗苯丙酮尿症（ＰＫＵ）。本品可限制苯丙氨酸在体内的异常蓄积。本品为首个获准的
４０４，西德１／６９７１，美国１／１００５９。日本的发病率较低为
０００，我国１９８３年的发病率为１／１６５００，北方明显高于南方。
来源：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｐｒｉ．ｃｏｉｎ．ｅｎ
２００７年１２月
一２６—
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［１９］ＡＮＮＥ
［２０］ＬＡＮＧ，ＡＥ，ＧＩＬＬ
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“舢舡．址舢皿舢艇舢舢“耻驻取舢皿敏皿驰敏取龇取舢舡龇驰驰业舡皿冀皿舡皿取耻舢取龇．址姒舡姒—址．址龇．址．‘ｔ
ｔｅｒｉｎ
针对ＰＫＵ治疗的药物。本品获得ＦＤＡ的许可是基于１项在ＰＫＵ患者中的临床研究，该研究结果表明，本品可明显控制血液中的苯丙氨酸水平。ＰＫＵ是新生儿疾病筛查领域中最成功、最经典的病种，是由于体内先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷引起的苯丙氨酸代谢障碍。ＰＫＵ患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶的水平仅为正常人的１％或更低，因此苯丙酸不能转化为酪氨酸而在体内异常蓄积，同时引发酪氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、黑色素等形成障碍，导致一系列神经系统损害。此外，血中苯丙氨酸经旁路代谢，最终产物蓄积在血液、脑脊液和各种组织中，并从尿液、汗液排出体外。本病的发病率各国、各地区有所不同。据国际筛查学会统计，白种人发病率较高，北爱尔兰１／４ｌ／７３