抗高血压药物的应用现状与进展
匡长春，汤韧，王平(广州军区武汉总医院药剂科武汉430070)
摘要：目的：综述介绍近年来医院常用的抗高血压药物，为此类药物的临床合理应用提供帮助。方法：广泛查阅近年的相关文献报道，了解抗高血压药物的应用现状。结果与结论：各类抗高血压药物拥有自身的特点，适用于不同并发症的高血压，高血压药物具有广泛的应用前景。
关键词：抗高血压药物；应用现状；进展 中图分类号：R972 + 4文献标识码：B 文章编号：1006-0111(2000)03-0139-04
高血压的发病率近年来呈上升趋势，高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切关系，明显降低患者生活质量，严重时甚至危及生命。高血压发病机理及治疗药物的研究一直受到国内外学者的重视。从现阶段抗高血压药物的应用来看，已不再仅仅局限于简单的降压，还须考虑降低血压波动性(BPV)、增强压力感受反射敏感性(BRS)、改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律等等[1]，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量，消退高血压病危险因素。本文对目前医院常用抗高血压药物作个概述，为此类药物的临床应用提供帮助。
1抗高血压药物的分类 根据各种药物在血压调节系统中的主要影响及作用部位，目前一般将抗高血压药物分为5类(表1) ：表1抗高血压药物的分类
2各类抗高血压药物 2.1利尿降压药物 噻嗪类利尿剂是50年代后期引进的第一大类抗高血压药物，它与β－阻滞剂被建议作为治疗高血压的首选药物。因为这两类药物在长期对照试验中被长期试验过，并能减少心血管并发症，其降压作用温和、确切、持久。噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减少左心室肥大，其效果比其它常用抗高血压药更明显，它们是治疗老年高血压的选择药物。近期一些长期临床研究表明，在降低冠心病发作方面，小剂量噻嗪
利尿剂优于较大剂量利尿剂。短期治疗期间，噻嗪利尿剂会增加血清胆固醇水平，而长期治疗期间(6mo～1a) ，其水平恢复到治疗前水平。90年代，美国高血压委员会及WH/ISH的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。
2.2干扰肾上腺素能神经药物 影响肾上腺素能神经的药物中，除β－阻滞剂外，其它几类药物应用相对较少，而β－阻滞剂经过长期临床应用与对照试验，证明该类药物有效、安全，在临床上应用较多，且不断有此类新药问世。 脂溶性β－阻滞剂(普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等) 在肝脏中代谢、降解，并能穿透血脑屏障，此类药物被认为可有效降低猝死发生率[2]。水溶性β-阻滞剂以原形在肾脏中消除，血浆浓度更稳定。新一代的β-阻滞剂比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等对β1受体具有高度选择性。资料显示［3]，塞利洛尔是一种长效的β-阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年及心率偏慢的高血压患者较为合适。每日服一次，降压效应谷/峰比值，均达到FDA 提出的对长效降压药物的要求。塞利洛尔[4]还能扩张支气管，降低呼吸道阻力，这可能与其部分激动β2受体有关。
2.3钙拮抗剂药物 钙拮抗剂按化学性质可将其分为4个大的亚类，根据药代动力学及药效学特性不同，每个亚类又可分为第一代、第二代和第三代药物[5](表
2) 。
表2钙拮抗剂的分类
现阶段国内最常用的此类药物仍是第一代钙拮抗剂，但越来越多的资料显示：短效钙拮抗剂会加重传导性减弱和负性肌力作用，使高血压患者心脏病发作的危险增高，还可引起反射性交感神经兴奋，增加心肌耗氧增加和强化心律失常，并不
能有效降低发病率和死亡率，改善病人生活质量方面也不令人满意。美国FDA 已对短效硝苯地平的使用作了限制。还有报道认为钙拮抗剂会引起牙龈增生[6]；增加老年高血压病人发生胃肠出血的危险[7]；甚至还可能造成老年人癌发生率增加[8]。这些都使钙拮抗剂的安全性、有效性越来越受到怀疑，此类药物的销售与使用呈逐年下降趋势。但引类药物价格便宜，与第二代、第三代药物相比，在费用/药效比上，占有较大优势。所以，在严格的、大规模前瞻性试验结果得出前，不可能因一些病例的报道而退出临床。
第二代钙拮抗剂又可分为两个亚类，a 类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释剂型；而b 类则为新的化合物，具有改进的药效学与药动学特性。第二代、第三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳，Messerli 认为[9]钙拮抗剂仅在极高血药浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型。因此，他认为二代、三代钙拮抗剂是安全、有效的。研究显示[10]，硝苯地平缓释片可使平均血压
20.3/13 6kPa的病人，下降至18 5/12.1kPa，对轻、中度高血压疗效满意，并可改善心肌缺血。高血压合并有心绞痛的病人，与服药前对比心电图，ST-T 有不同程度改善。
Ⅱb 类药物与第一代相比，作用持久，降压作用也强于第一代。 第三代钙拮抗剂具有与钙通道复合物特异的高亲合性结合位点作用，本身具有长效作用。氨氯地平半衰期达35～50h[5]。其一个重要特征是没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活，而这种激活通常认为是第二代钙拮抗剂引起的副作用。 氨氯地平治疗重度高血压患者，血压平均下降3.3/2.3kPa。氨氯地平[11]能够剂量依赖性地抑制缺氧心肌细胞的Ca2+ 浓度上升，而细胞缺氧时，细胞内游离Ca2+ 浓度上升是导致细胞不可逆损伤的主要原因。氨氯地平还能抑制缺氧损伤的心肌细胞硬化趋势，因而从另一方面对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用。其对损伤后的细胞内游离Ca2+ 浓度、pH 值无明显影响，提示用氨氯地平来防治心肌缺血及再灌注损伤应早期应用，可取得较好疗效。研究还显示[12]，氨氯地平在治疗由于心脏收缩功能障碍而引起的充血性心衰的高血压患者较维拉帕米、地尔硫 、硝苯地平更具优越性。
在单用β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂疗效不佳，或有肾功能障碍，或一种药物治疗无效的严重高血压病人，拉西地平[13]是有效的，对非胰岛素依赖性糖尿病人无有害代谢作用，此外，拉西地平可能由于它的抗氧化作用或内皮素拮抗作用。在体内有抗动脉粥样硬化作用，且不会引起人体内钠、水潴留。
2.4血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 此类药物又可分为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(表3) 。 表3:血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
ACEⅠ被广泛应用于高血压治疗已有10余年，机制是此类药物与血管紧张素Ⅰ转化酶结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。资料显示，以ACEⅠ为基础的抗高压治疗方案所得益处等同或超过以利尿剂和β-阻滞剂或两者同用为基础的传统抗高血压治疗方案。 过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。长期临床研究表明[14]：对早期高血压患者进行的ACEⅠ为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型的ACEⅠ—苯那普利[15]、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。其在反应性纤维化阶段，可有效降压，逆转左心室肥大(LVH)，完全消退堆积的心肌胶原，同时还恢复 Ⅰ/Ⅱ 胶原比值。其机制可能是：Ang Ⅱ生成减少，从而减弱了Ang Ⅱ产生的胶原合成代谢增强的效应；此外，ACE 活性的抑制，使缓激肽-前列腺素系统活性增高，抑制胶原合成。 此外，ACEⅠ[16]可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEⅠ能减少尿蛋白和改善肾功能。也有人认为，这种对肾的保护作用，可能不单纯是依赖于血压降低，而是一种独立的机制所产生。
25%服用ACEⅠ的病人会发生持续性干咳、有的甚至不能耐受，被迫停药，而色甘酸钠可有效克服这一不良反应[17]。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，此类药物作用机制新颖，疗效、耐受性良好。血管紧张素Ⅱ受体分为AT 1、AT 2两种，其中AT 1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，Ang Ⅱ主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。而Ang Ⅱ受体拮抗剂就是与Ang Ⅱ竞争性争夺AT 1。 第1个较成熟的Ang Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦
[18]每次50～100mg,qd ，与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释剂对轻、中高血压病人降压幅度相同，试验显示病人对洛沙坦耐受性良好，不受剂量、年龄、种族影响。对肾功能正常或不全病人，伴或不伴非胰岛素依赖性糖尿病的老年人，洛沙坦还有减少蛋白尿的作用。由于洛沙坦对ACE 无抑制作用，因此不会提高缓激肽水平，而缓激肽与ACE 抑制引起的咳嗽有关。 现有20多个Ang Ⅱ受体拮抗剂在临床试验中，显示了此类药物未来将在治疗高血压药物中占有重要地位，但在长期使用安全性、对生命质量和费用—效益影响上，仍需进一步研究。
2.5其它 除前所述几类经典药物近年来不断有新药问世，其他一些具有多重功效抗高血压药物也有良好发展，卡维地洛[19]，既可选择性阻断β-受体、α 1受体，又可阻断钙离子通道，还具有抗氧化和清除自由基的作用。吲哒帕胺虽不属于噻嗪类，但有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，是一种强效、长效降压药，并在一定程度上成为噻嗪类利尿剂的替代药物。 根据不同病人的具体情况，选用不同的抗高血压药物及给药方案，实现患者用药个
体化阶梯治疗，以取得最佳疗效。因而，了解不同类型抗高血压药物的特点，为其更好的应用于临床十分必要
抗高血压药物的应用现状与进展
匡长春，汤韧，王平(广州军区武汉总医院药剂科武汉430070)
摘要：目的：综述介绍近年来医院常用的抗高血压药物，为此类药物的临床合理应用提供帮助。方法：广泛查阅近年的相关文献报道，了解抗高血压药物的应用现状。结果与结论：各类抗高血压药物拥有自身的特点，适用于不同并发症的高血压，高血压药物具有广泛的应用前景。
关键词：抗高血压药物；应用现状；进展 中图分类号：R972 + 4文献标识码：B 文章编号：1006-0111(2000)03-0139-04
高血压的发病率近年来呈上升趋势，高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切关系，明显降低患者生活质量，严重时甚至危及生命。高血压发病机理及治疗药物的研究一直受到国内外学者的重视。从现阶段抗高血压药物的应用来看，已不再仅仅局限于简单的降压，还须考虑降低血压波动性(BPV)、增强压力感受反射敏感性(BRS)、改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律等等[1]，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量，消退高血压病危险因素。本文对目前医院常用抗高血压药物作个概述，为此类药物的临床应用提供帮助。
1抗高血压药物的分类 根据各种药物在血压调节系统中的主要影响及作用部位，目前一般将抗高血压药物分为5类(表1) ：表1抗高血压药物的分类
2各类抗高血压药物 2.1利尿降压药物 噻嗪类利尿剂是50年代后期引进的第一大类抗高血压药物，它与β－阻滞剂被建议作为治疗高血压的首选药物。因为这两类药物在长期对照试验中被长期试验过，并能减少心血管并发症，其降压作用温和、确切、持久。噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减少左心室肥大，其效果比其它常用抗高血压药更明显，它们是治疗老年高血压的选择药物。近期一些长期临床研究表明，在降低冠心病发作方面，小剂量噻嗪
利尿剂优于较大剂量利尿剂。短期治疗期间，噻嗪利尿剂会增加血清胆固醇水平，而长期治疗期间(6mo～1a) ，其水平恢复到治疗前水平。90年代，美国高血压委员会及WH/ISH的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。
2.2干扰肾上腺素能神经药物 影响肾上腺素能神经的药物中，除β－阻滞剂外，其它几类药物应用相对较少，而β－阻滞剂经过长期临床应用与对照试验，证明该类药物有效、安全，在临床上应用较多，且不断有此类新药问世。 脂溶性β－阻滞剂(普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等) 在肝脏中代谢、降解，并能穿透血脑屏障，此类药物被认为可有效降低猝死发生率[2]。水溶性β-阻滞剂以原形在肾脏中消除，血浆浓度更稳定。新一代的β-阻滞剂比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等对β1受体具有高度选择性。资料显示［3]，塞利洛尔是一种长效的β-阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年及心率偏慢的高血压患者较为合适。每日服一次，降压效应谷/峰比值，均达到FDA 提出的对长效降压药物的要求。塞利洛尔[4]还能扩张支气管，降低呼吸道阻力，这可能与其部分激动β2受体有关。
2.3钙拮抗剂药物 钙拮抗剂按化学性质可将其分为4个大的亚类，根据药代动力学及药效学特性不同，每个亚类又可分为第一代、第二代和第三代药物[5](表
2) 。
表2钙拮抗剂的分类
现阶段国内最常用的此类药物仍是第一代钙拮抗剂，但越来越多的资料显示：短效钙拮抗剂会加重传导性减弱和负性肌力作用，使高血压患者心脏病发作的危险增高，还可引起反射性交感神经兴奋，增加心肌耗氧增加和强化心律失常，并不
能有效降低发病率和死亡率，改善病人生活质量方面也不令人满意。美国FDA 已对短效硝苯地平的使用作了限制。还有报道认为钙拮抗剂会引起牙龈增生[6]；增加老年高血压病人发生胃肠出血的危险[7]；甚至还可能造成老年人癌发生率增加[8]。这些都使钙拮抗剂的安全性、有效性越来越受到怀疑，此类药物的销售与使用呈逐年下降趋势。但引类药物价格便宜，与第二代、第三代药物相比，在费用/药效比上，占有较大优势。所以，在严格的、大规模前瞻性试验结果得出前，不可能因一些病例的报道而退出临床。
第二代钙拮抗剂又可分为两个亚类，a 类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释剂型；而b 类则为新的化合物，具有改进的药效学与药动学特性。第二代、第三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳，Messerli 认为[9]钙拮抗剂仅在极高血药浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型。因此，他认为二代、三代钙拮抗剂是安全、有效的。研究显示[10]，硝苯地平缓释片可使平均血压
20.3/13 6kPa的病人，下降至18 5/12.1kPa，对轻、中度高血压疗效满意，并可改善心肌缺血。高血压合并有心绞痛的病人，与服药前对比心电图，ST-T 有不同程度改善。
Ⅱb 类药物与第一代相比，作用持久，降压作用也强于第一代。 第三代钙拮抗剂具有与钙通道复合物特异的高亲合性结合位点作用，本身具有长效作用。氨氯地平半衰期达35～50h[5]。其一个重要特征是没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活，而这种激活通常认为是第二代钙拮抗剂引起的副作用。 氨氯地平治疗重度高血压患者，血压平均下降3.3/2.3kPa。氨氯地平[11]能够剂量依赖性地抑制缺氧心肌细胞的Ca2+ 浓度上升，而细胞缺氧时，细胞内游离Ca2+ 浓度上升是导致细胞不可逆损伤的主要原因。氨氯地平还能抑制缺氧损伤的心肌细胞硬化趋势，因而从另一方面对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用。其对损伤后的细胞内游离Ca2+ 浓度、pH 值无明显影响，提示用氨氯地平来防治心肌缺血及再灌注损伤应早期应用，可取得较好疗效。研究还显示[12]，氨氯地平在治疗由于心脏收缩功能障碍而引起的充血性心衰的高血压患者较维拉帕米、地尔硫 、硝苯地平更具优越性。
在单用β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂疗效不佳，或有肾功能障碍，或一种药物治疗无效的严重高血压病人，拉西地平[13]是有效的，对非胰岛素依赖性糖尿病人无有害代谢作用，此外，拉西地平可能由于它的抗氧化作用或内皮素拮抗作用。在体内有抗动脉粥样硬化作用，且不会引起人体内钠、水潴留。
2.4血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 此类药物又可分为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(表3) 。 表3:血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
ACEⅠ被广泛应用于高血压治疗已有10余年，机制是此类药物与血管紧张素Ⅰ转化酶结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。资料显示，以ACEⅠ为基础的抗高压治疗方案所得益处等同或超过以利尿剂和β-阻滞剂或两者同用为基础的传统抗高血压治疗方案。 过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。长期临床研究表明[14]：对早期高血压患者进行的ACEⅠ为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型的ACEⅠ—苯那普利[15]、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。其在反应性纤维化阶段，可有效降压，逆转左心室肥大(LVH)，完全消退堆积的心肌胶原，同时还恢复 Ⅰ/Ⅱ 胶原比值。其机制可能是：Ang Ⅱ生成减少，从而减弱了Ang Ⅱ产生的胶原合成代谢增强的效应；此外，ACE 活性的抑制，使缓激肽-前列腺素系统活性增高，抑制胶原合成。 此外，ACEⅠ[16]可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEⅠ能减少尿蛋白和改善肾功能。也有人认为，这种对肾的保护作用，可能不单纯是依赖于血压降低，而是一种独立的机制所产生。
25%服用ACEⅠ的病人会发生持续性干咳、有的甚至不能耐受，被迫停药，而色甘酸钠可有效克服这一不良反应[17]。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，此类药物作用机制新颖，疗效、耐受性良好。血管紧张素Ⅱ受体分为AT 1、AT 2两种，其中AT 1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，Ang Ⅱ主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。而Ang Ⅱ受体拮抗剂就是与Ang Ⅱ竞争性争夺AT 1。 第1个较成熟的Ang Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦
[18]每次50～100mg,qd ，与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释剂对轻、中高血压病人降压幅度相同，试验显示病人对洛沙坦耐受性良好，不受剂量、年龄、种族影响。对肾功能正常或不全病人，伴或不伴非胰岛素依赖性糖尿病的老年人，洛沙坦还有减少蛋白尿的作用。由于洛沙坦对ACE 无抑制作用，因此不会提高缓激肽水平，而缓激肽与ACE 抑制引起的咳嗽有关。 现有20多个Ang Ⅱ受体拮抗剂在临床试验中，显示了此类药物未来将在治疗高血压药物中占有重要地位，但在长期使用安全性、对生命质量和费用—效益影响上，仍需进一步研究。
2.5其它 除前所述几类经典药物近年来不断有新药问世，其他一些具有多重功效抗高血压药物也有良好发展，卡维地洛[19]，既可选择性阻断β-受体、α 1受体，又可阻断钙离子通道，还具有抗氧化和清除自由基的作用。吲哒帕胺虽不属于噻嗪类，但有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，是一种强效、长效降压药，并在一定程度上成为噻嗪类利尿剂的替代药物。 根据不同病人的具体情况，选用不同的抗高血压药物及给药方案，实现患者用药个
体化阶梯治疗，以取得最佳疗效。因而，了解不同类型抗高血压药物的特点，为其更好的应用于临床十分必要