·调查研究·
阿莫西林与阿莫西林-克拉维酸钾不良反应的对比研究
刘皈阳
1
于锋英
2
陈超
3
马亮
3
王玉玉
3
（
1
解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京100037；2河北北方学院，河北
北京100853）张家口075000；3解放军总医院药品保障中心，
摘要目的：对比研究阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾的不良反应，为临床安全用药提供参考。方法：收集解放军药品不良
克拉维酸钾的不良反应报告，并进行回顾性分析。报反应监测中心数据库2000年3月至2010年3月阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组，比较2组药物的不良反应在临床表现、转归、严重性、对原患疾病影响及告的病例分为阿莫西林组和阿莫西林-发生时间等方面的差异。结果：共收集到576份阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾不良反应报告。其中438份阿莫西林不良138份阿莫西林-反应报告涉及814例次不良反应，克拉维酸钾不良反应报告涉及233例次不良反应。阿莫西林组男性220例，女性218例，平均年龄（36．4±19．0）岁；阿莫西林-克拉维酸钾组男性62例，女性76例，平均年龄（40．4±20.9）岁。阿莫西林组和阿莫西林-克拉维酸钾组患者出现皮肤及附件、胃肠、循环和中枢神经系统损害的构成比分别为77．4%（n=630）和55．8%（130）、5．3%（43）和19．7%（46）、1．3%（11）和4．3%（10）、1．3%（11）和4．3%（10）；2组非严重和严重ADR病例的7．5%（33例）和2．2%（3例）；对原患疾病影响明显和不明显患者的构成构成比分别为92．5%（405例）和97．8%（135例）、
90．9%（398例）和98．6%（136例）；2组之间上述各项指标比较差异均有统计学意义比分别为9．1%（40例）和1．4%（2例）、
（均P＜0．05）。2组患者不良反应中位发生时间分别为3和1d。结论：临床应用阿莫西林-克拉维酸钾治疗感染性疾病与阿莫西林相比似较为安全。关键词
阿莫西林；阿莫西林-克拉维酸钾；不良反应；回顾性研究
R978．11
文献标识码：
A
文章编号：
1008-5734（2010）6-0397-04
中图分类号：
Comparativestudyonadversereactionsofamoxicillinversusamoxicillin/clavulanatepotassium
LiuGuiyang1，YuFengying2，ChenChao3，MaLiang3，WangYuyu3（1DepartmentofPharmacy，FirstAffiliatedHospital
ofChinesePLAGeneralHospital，Beijing100037；
2
HebeiNorthUniversity，Zhangjiakou075000，HebeiProvince；
3
Departmentof
PharmaceuticalCareofChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，China）ABSTRACT
Objective：Tocomparetheadversereactionsofamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiuminordertoprovidea
referenceforsafedruguseinclinicalpractice．Methods：Theadversereactionreportsassociatedwithamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumfromdatabaseofPLAAdverseDrugReactionMonitoringCenterbetweenmarch2000andmarch2010werecollectedandretrospectivelyanalyzed．Thereportedcasesweredividedintotwogroups：theamoxicillingroupandtheamoxicillin/clavulanatepotassiumgroup．Theclinicalmanifestations，outcomes，andseverityofadversereactions，theinfluencesofadversereactionsontheprimarydiseases，andthetimetoadversereactiononsetwerecomparedbetweenthetwogroups．Results：Atotalof576adversereactionreportsassociatedwithamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumwerecollected．Ofthereports，438adversereactionreportsassociatedwithamoxicillininvolved814adversereactions，and138adversereactionreportsassociatedwithamoxicillin/clavulanatepotassiuminvolved233adversereactions．Theamoxicillingroupcomprised220menand218womenwithameanageof（36．4±19．0）years，andtheamoxicillin/clavulanatepotassiumgroupcomprised62menand76womenwithameanageof（40．4±20．9）years．Thepercentagesofskinandappendagesdisorders，gastrointestinalsystemdisorders，circulatorysystemdisorders，andcentralnervoussystemdisordersoccurringinpatientsintheamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumgroupswere77．4%（n=630）vs55．8%（130），5．3%（43）vs19．7%（46），1．3%（11）vs4．3%（10），and1．3%（11）vs4．3%（10），respectively．Thepercentagesofcasesofnon-seriousandseriousadversereactionsinthetwogroupswere92．5%（405cases）vs97．8%（135cases）and7．5%（33cases）vs2．2%（3cases），respectively．Astotheinfluenceofadversereactionsonprimary90．9%diseasesinthetwogroups，thepercentagesofmarkedandnomarkedinfluenceswere9．1%（40cases）vs1．4%（2cases），
（398cases）vs98．6%（136cases），respectively．Thedifferencesbetweenthe2groupsinallaboveindexeswerestatisticallysignificant（AllP＜0．05）．Themediantimetoadversereactionsonsetinthetwogroupswere3daysand1day，respectively．Conclusion：Theclinicaluseofamoxicillin/clavulanateintreatinginfectiousdiseasesappearstoberelativelysafecomparedwithamoxicillin．KEYWORDS
amoxicillin；amoxicillin/clavulanatepotassium；adversereactions；retrospectivestudy
阿莫西林（羟氨苄青霉素）是20世纪70年代用于临床的β-内酰胺类抗菌药物，该药抗菌谱广，杀菌能力强，对胃酸稳定，口服吸收率在90%以上，并
且不受食物影响，临床上广泛应用于治疗感染性疾随着其在临床上病。但是阿莫西林不耐青霉素酶，的广泛应用，致病菌中产β-内酰胺酶菌株的比例日渐增高，其疗效受到严重影响。克拉维酸钾为β-内酰胺结构，可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活，提高其抗菌活性。目前，阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂的应用越来越普及，甚至超过了单用阿莫西林。我们采用回顾性分析的方法，比较了阿莫西林及阿莫西林-克拉维酸钾的不良反应发生情况，以期为临床安全用药提供参考。
1资料与方法1．1
资料来源
从解放军药品不良反应监测中心数据库中调取2000年3月至2010年3月有关阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾的所有不良反应监测报告共619例，剔除合并使用其他β-内酰胺类抗菌药物或β-内酰胺酶抑制剂的病例。1．2研究方法
将所得病例分为阿莫西林组和阿莫西林-克拉
维酸钾组。采用回顾性分析方法，比较2组患者的一般情况、不良反应表现及构成、转归、严重性、对原患疾病的影响、开始用药到出现不良反应的时间等指标，并分析2组中出现的较为严重或特殊的不良反应。1．3
数据处理
应用SPSS13．0统计软件进行数据处理。年
－
龄、体重等定量指标用x±s表示，组间比较采用t检
2
1次/d。2组患者性别构成、滴注3．0g/次，年龄、体
重等一般情况差异无统计学意义（表1）。2．2
2组患者不良反应的临床表现及其构成比阿莫西林组患者共出现不良反应814例次，阿
克拉维酸钾组患者出现不良反应233例次。莫西林-根据WHO药品不良反应术语集标准对不同不良反应表现及构成进行分类和合并（表2）。对2组患者用药后的主要不良反应进行分析，发现2组不良反应涉及系统和总体表现大致相似，居于前3位的不良反应均为皮肤及附件损害、胃肠系统损害及全身胃肠、系统损害。2组患者在药物引起的皮肤附件、循环及中枢神经系统不良反应方面的差异具有统计学意义（均P＜0．05）。其中阿莫西林组患者发生皮肤及附件损害的构成比更高，而阿莫西林-克拉维酸钾组患者发生胃肠、循环及中枢神经系统不良反应的构成比更高。2种药物对其他系统造成的不良反应由于例数较少或不是在2组中均有发生，故没有做统计学分析。
另外，阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾损害的系统或对同一系统的损害程度也不尽相同。阿莫西林组患者不良反应累及系统较阿莫西林-克拉维酸钾组多，出现了血液系统、生殖系统及其他特殊感觉功能的损害，而阿莫西林-克拉维酸钾组都未出现。阿莫西林组患者皮肤损害出现了较为严重的多形性红斑、紫癜性疹、大疱性疹和剥脱性皮炎等。阿莫西林-克拉维酸钾组则有1例患者出现了较为罕见的代谢及营养障碍，引起了血糖的升高。按照国家食品药品监督管理局不良反应评价标准，皮肤及附件损害中的多形性红斑、重型药疹、大疱性疹、剥脱性皮炎等，血液系统损害中的白细胞或中性粒细胞数目降低至一定程度，不良反应损害累及系统≥3个，以及导致患者住院或住院时间延长的不良反应，归为严重不良反应。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组出现非严重不良反应的患者分别为405例（92．5%）和135例（97．8%），出现严重不良反应的患者分别为33例（7．5%）和3例（2.2%），2组比较差异有统计学意义（χ2=6．808，P=0．009）。
验；率、百分比等定性指标的组间比较采用χ检验。P＜0．05为差异有统计学意义。22．1
结果
患者一般情况
共有576例病例入选，其中阿莫西林组438例，阿莫西林-克拉维酸钾组138例。用药目的均为治
疗细菌性感染或者预防手术感染。用药途径为口服
3次/d；静脉用药剂量口服0．5g/次，或静脉滴注，
表1
Tab1
组别阿莫西林组
阿莫西林-克拉维酸钾组χ2值/t值P值
男性220（50．2）62（44．9）
0．4910．483例数（%）
2组患者一般资料
Clinicaldataofpatientsinthetwogroups
女性218（49．8）76（55．1）
－x±s）年龄（岁，
－
x±s）体重（kg，
36．4±19．040．4±20．91．0060．056
58．9±15．656．7±14．61．9600．109
表2
Tab2
不良反应类型皮肤及附件
例次（%）
2组患者药物不良反应的临床表现
阿莫西林-克拉维酸钾组（n=138）
例次（%）主要表现130（55．8）瘙痒（39），红斑疹（28），斑丘疹
（28），皮疹（18），荨麻疹（10），潮红（4），重型疹（1），固定型疹（1），紫癜性疹（1）
Manifestationsofadversedrugreactionsinpatientsinthetwogroups
主要表现
χ2值
P值
阿莫西林组（n=438）
630（77．4）瘙痒（211），斑丘疹（121），红斑疹
（122），皮疹（79），荨麻疹（43），潮红（22），充血（12），多形性红斑（7），大疱性疹（4），紫癜性疹（4），剥脱性皮炎（1），出血斑（1），色素沉着（1），条状斑块（1），脓疱疹（1）
42．4820．000
全身系统68（8．4）发热（29），无力（9），寒战（12），四肢水面部水肿（5），双足水肿（3），眼肿（6），
睑水肿（2），口唇肿（2）
25（10．7）发热（10），寒战（2），多汗（4），无力
（1），四肢水肿（6），面部水肿（1），眶周水肿（1）
46（19．7）恶心（19），呕吐（17），腹泻（7），
腹痛（3）
1．2630．261
胃肠反应43（5．3）恶心（18），呕吐（13），腹泻（2），胃痛（2），腹痛（2），胃肠道出血（1），黏膜溃疡（1），口苦（1），麻木（3）
38．8730．000
呼吸系统肝胆系统循环系统中枢神经系统
12（1．5）12（1．5）11（1．3）11（1．3）
呼吸困难（9），气促（2），口唇发绀（1）肝酶升高（12）
心跳加速（3），心悸（5），心慌（3）头痛（5），头晕（2），四肢麻木（3），幻觉（1）
5（2．2）2（0．9）10（4．3）10（4．3）
憋气（2），发绀（2），呼吸困难（1）肝酶升高（2）
心跳加速（4），心悸（2），静脉炎（4）头晕（6），抽搐（3），烦躁（1）
0．4790．5550．5760．4486．6870．0136．6870．013
血液系统10（1．2）白细胞减少（6），白细胞增多（2），血小板减少（2）
生殖系统9（1．1）生殖器红肿糜烂渗出（6），生殖器皮疹（2），生殖器红肿糜烂分泌物增多（1）
视觉系统骨骼肌肉泌尿系统代谢和营养障碍合计
3（0．4）3（0．4）2（0．2）
眼结膜充血（3）
肌痛（1），肌紧张（1），腕关节肿胀（1）尿改变（2）
1（0．4）2（0．9）1（0．4）1（0．4）
视物模糊（1）
肌痛（1），肌肉紧张（1）血尿蛋白尿（1）高血糖（1）
814（100．0）233（100．0）
2．3
不良反应转归及对原患疾病的影响
经治疗后不良反应持续、有后遗症和治疗后好
3．666，P=0．056）。
治疗后导致患者病程延长和病情加重的归于对
原患疾病有明显影响。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组治疗后对原患疾病有明显影响的患者数分别为40例（9．1%）和2例（1．4%），无明显影响的患2组者分别为398例（90．9%）和136例（98．6%），
转的患者都归于非治愈组。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组非治愈患者分别为139例（31．7%）和36例（26．1%），治愈患者分别为299例（68.3%）和
102例（73．9%），2组比较差异有统计学意义（χ2=
2
比较差异有统计学意义（χ=9．164，P=0．002）。2．4不良反应发生时间显，出现了使原患病情加重和病程延长的病例，但对于治疗后2组患者的总体预后差异没有统计学意义。
不良反应发生时间2组比较也有差异。2组患者出现不良反应的中位发生时间分别为3和1d，后者更容易联想到与用药有关，在一定程度上对于不良反应的及时发现和处置有提示意义。由于2组药物不良反应发生时间最短的在用药后的几十分钟至数小时内，建议首次应用阿莫西林制剂者（胃肠外给药）在医院进行。由于青霉素皮肤试验有一定的局限性，阴性结果并不能排除过敏反应出现的可能性，因此首次应用阿莫西林制剂者在医院观察数小时后无明显不适再离开医院是比较安全的。
通过上述分析可以看出，阿莫西林较阿莫西林-克拉维酸钾不良反应损害的系统范围更广，尤其是对血液和生殖泌尿系统的损害更明显，阿莫西林-克拉维酸钾组损害中枢及循环系统构成比虽高于阿莫西林组，但症状表现均较轻微，损害系统较少，每例患者发生的不良反应大多少于3个系统，且持续时间短，多在停药后或给予相应治疗后的数十分钟内恢复。阿莫西林-克拉维酸钾较阿莫西林组对原患疾病的影响更小。近年来随着阿莫西林的广泛应用，产β-内酰胺酶菌株比例的增高，单纯增加阿莫西林的剂量或疗程不能提高抗菌疗效，克拉维酸钾作可以灭活β-内酰胺酶，显著扩大阿莫西为酶抑制剂，林的抗菌谱，提高临床治疗的有效性。
参考文献
［1］SalvoF，PolimeniG，MorettiU，etal．Adversedrugre-actionsrelatedtoamoxicillinaloneandinassociationwithclavulanicacid：datafromSpontaneousreportinginItaly［J］．JAntimicrobChemother，2007，60（1）：121-126．［2］邵明立，M］．北京：人民卫生郑筱萸．临床用药须知［
2005：509-510．出版社，
［3］FontanaRJ，ShakilAo，GreensonJK，etal．Acuteliver
failureduetoamoxicillinandamoxicillin/clavulanate［J］．DigDisSci，2005，50（10）：1785-1790．
［4］CundiffJ，JoeS．Amoxicillin-clavulanicacid-induced
hepatitis［J］．AmJOtolaryngol，2007，28（1）：28-30．
阿莫西林组患者发生不良反应的时间为用药后
15min～28d，中位时间为3d，第1～3四分位间距为1～4d；阿莫西林-克拉维酸钾组患者发生不良反应的时间为用药后20min～13d，中位时间为1d，第1～3四分位间距为1～3d。3讨论
2组患者皮肤及附件损害都占首位，本研究中，
其原因可能与皮肤损害较易被患者和医护工作者发
现有关。阿莫西林组患者皮肤及附件的损害不仅发生率高，而且出现了较为严重的皮肤损害如多形性红斑、紫癜性疹、大疱性疹和剥脱性皮炎等。截至2005年6月，意大利药物警戒区间组（GIF）共收到137906例不良反应病例报告，其中1088例与阿莫14095例与阿莫西林有关，西林-克拉维酸钾有关，
阿莫西林的皮肤反应发生率明显高于阿莫西林-克拉维酸钾（82%比76%）
。本研究中2组患者皮
肤及附件损害的构成比（77．4%比55．8%）与GIF数据库的报道基本一致，但发生率偏低，不能排除本研究样本量较小的影响。
［1］
据Salvo等报道，阿莫西林与阿莫西林-克拉维酸钾具有不同的安全图形。本研究也发现，阿莫西林组不良反应涉及系统较多，出现了血液及生殖系统损害，阿莫西林-克拉维酸钾组无这些系统的损害，而是出现了代谢及营养障碍，造成患者血糖升高，这种反应是较为罕见的。阿莫西林-克拉维酸钾组患者的胃肠损害较阿莫西林组患者更明显，分析其原因，可能与克拉维酸钾中钾的剂量过高有关。临床用药须知中明确说明当克拉维酸钾的日剂量超
［2］
过0．75g，可出现腹泻、恶心等消化道症状。对中枢、循环的影响也不排除与克拉维酸钾的关系，具体的机制还有待于进一步探讨。由于不同的阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂中克拉维酸钾的钾含量不同，因此在阿莫西林-克拉维酸钾制剂的应用过程中须注意鉴别不同制剂的克拉维酸钾的钾含量以确定用量。
本研究中2组均有药物引起肝酶升高的病例。文献报道阿莫西林-克拉维酸钾引起的肝毒性反应
［1］
5］贾东岗，赵婉珍，雷招宝．阿莫西林-克拉维酸钾的肝是可逆的，一般停药后1～8周内临床症状及肝功能［
［3-4］．药物不良反应杂志，2010，12（1）：毒性反应［J］。其具体机制目前还不十分清楚，多可恢复正常
［5］
建议临床应用中注意监测患者的肝功能。
关于2种药物治疗后对原患疾病的影响，阿莫
37-41．
（收稿日期：2010-11-05）
（本文编辑：孟艳）
克拉维酸钾对原患疾病影响更明西林较阿莫西林-
·调查研究·
阿莫西林与阿莫西林-克拉维酸钾不良反应的对比研究
刘皈阳
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于锋英
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陈超
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马亮
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王玉玉
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解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京100037；2河北北方学院，河北
北京100853）张家口075000；3解放军总医院药品保障中心，
摘要目的：对比研究阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾的不良反应，为临床安全用药提供参考。方法：收集解放军药品不良
克拉维酸钾的不良反应报告，并进行回顾性分析。报反应监测中心数据库2000年3月至2010年3月阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组，比较2组药物的不良反应在临床表现、转归、严重性、对原患疾病影响及告的病例分为阿莫西林组和阿莫西林-发生时间等方面的差异。结果：共收集到576份阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾不良反应报告。其中438份阿莫西林不良138份阿莫西林-反应报告涉及814例次不良反应，克拉维酸钾不良反应报告涉及233例次不良反应。阿莫西林组男性220例，女性218例，平均年龄（36．4±19．0）岁；阿莫西林-克拉维酸钾组男性62例，女性76例，平均年龄（40．4±20.9）岁。阿莫西林组和阿莫西林-克拉维酸钾组患者出现皮肤及附件、胃肠、循环和中枢神经系统损害的构成比分别为77．4%（n=630）和55．8%（130）、5．3%（43）和19．7%（46）、1．3%（11）和4．3%（10）、1．3%（11）和4．3%（10）；2组非严重和严重ADR病例的7．5%（33例）和2．2%（3例）；对原患疾病影响明显和不明显患者的构成构成比分别为92．5%（405例）和97．8%（135例）、
90．9%（398例）和98．6%（136例）；2组之间上述各项指标比较差异均有统计学意义比分别为9．1%（40例）和1．4%（2例）、
（均P＜0．05）。2组患者不良反应中位发生时间分别为3和1d。结论：临床应用阿莫西林-克拉维酸钾治疗感染性疾病与阿莫西林相比似较为安全。关键词
阿莫西林；阿莫西林-克拉维酸钾；不良反应；回顾性研究
R978．11
文献标识码：
A
文章编号：
1008-5734（2010）6-0397-04
中图分类号：
Comparativestudyonadversereactionsofamoxicillinversusamoxicillin/clavulanatepotassium
LiuGuiyang1，YuFengying2，ChenChao3，MaLiang3，WangYuyu3（1DepartmentofPharmacy，FirstAffiliatedHospital
ofChinesePLAGeneralHospital，Beijing100037；
2
HebeiNorthUniversity，Zhangjiakou075000，HebeiProvince；
3
Departmentof
PharmaceuticalCareofChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，China）ABSTRACT
Objective：Tocomparetheadversereactionsofamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiuminordertoprovidea
referenceforsafedruguseinclinicalpractice．Methods：Theadversereactionreportsassociatedwithamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumfromdatabaseofPLAAdverseDrugReactionMonitoringCenterbetweenmarch2000andmarch2010werecollectedandretrospectivelyanalyzed．Thereportedcasesweredividedintotwogroups：theamoxicillingroupandtheamoxicillin/clavulanatepotassiumgroup．Theclinicalmanifestations，outcomes，andseverityofadversereactions，theinfluencesofadversereactionsontheprimarydiseases，andthetimetoadversereactiononsetwerecomparedbetweenthetwogroups．Results：Atotalof576adversereactionreportsassociatedwithamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumwerecollected．Ofthereports，438adversereactionreportsassociatedwithamoxicillininvolved814adversereactions，and138adversereactionreportsassociatedwithamoxicillin/clavulanatepotassiuminvolved233adversereactions．Theamoxicillingroupcomprised220menand218womenwithameanageof（36．4±19．0）years，andtheamoxicillin/clavulanatepotassiumgroupcomprised62menand76womenwithameanageof（40．4±20．9）years．Thepercentagesofskinandappendagesdisorders，gastrointestinalsystemdisorders，circulatorysystemdisorders，andcentralnervoussystemdisordersoccurringinpatientsintheamoxicillinandamoxicillin/clavulanatepotassiumgroupswere77．4%（n=630）vs55．8%（130），5．3%（43）vs19．7%（46），1．3%（11）vs4．3%（10），and1．3%（11）vs4．3%（10），respectively．Thepercentagesofcasesofnon-seriousandseriousadversereactionsinthetwogroupswere92．5%（405cases）vs97．8%（135cases）and7．5%（33cases）vs2．2%（3cases），respectively．Astotheinfluenceofadversereactionsonprimary90．9%diseasesinthetwogroups，thepercentagesofmarkedandnomarkedinfluenceswere9．1%（40cases）vs1．4%（2cases），
（398cases）vs98．6%（136cases），respectively．Thedifferencesbetweenthe2groupsinallaboveindexeswerestatisticallysignificant（AllP＜0．05）．Themediantimetoadversereactionsonsetinthetwogroupswere3daysand1day，respectively．Conclusion：Theclinicaluseofamoxicillin/clavulanateintreatinginfectiousdiseasesappearstoberelativelysafecomparedwithamoxicillin．KEYWORDS
amoxicillin；amoxicillin/clavulanatepotassium；adversereactions；retrospectivestudy
阿莫西林（羟氨苄青霉素）是20世纪70年代用于临床的β-内酰胺类抗菌药物，该药抗菌谱广，杀菌能力强，对胃酸稳定，口服吸收率在90%以上，并
且不受食物影响，临床上广泛应用于治疗感染性疾随着其在临床上病。但是阿莫西林不耐青霉素酶，的广泛应用，致病菌中产β-内酰胺酶菌株的比例日渐增高，其疗效受到严重影响。克拉维酸钾为β-内酰胺结构，可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活，提高其抗菌活性。目前，阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂的应用越来越普及，甚至超过了单用阿莫西林。我们采用回顾性分析的方法，比较了阿莫西林及阿莫西林-克拉维酸钾的不良反应发生情况，以期为临床安全用药提供参考。
1资料与方法1．1
资料来源
从解放军药品不良反应监测中心数据库中调取2000年3月至2010年3月有关阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾的所有不良反应监测报告共619例，剔除合并使用其他β-内酰胺类抗菌药物或β-内酰胺酶抑制剂的病例。1．2研究方法
将所得病例分为阿莫西林组和阿莫西林-克拉
维酸钾组。采用回顾性分析方法，比较2组患者的一般情况、不良反应表现及构成、转归、严重性、对原患疾病的影响、开始用药到出现不良反应的时间等指标，并分析2组中出现的较为严重或特殊的不良反应。1．3
数据处理
应用SPSS13．0统计软件进行数据处理。年
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龄、体重等定量指标用x±s表示，组间比较采用t检
2
1次/d。2组患者性别构成、滴注3．0g/次，年龄、体
重等一般情况差异无统计学意义（表1）。2．2
2组患者不良反应的临床表现及其构成比阿莫西林组患者共出现不良反应814例次，阿
克拉维酸钾组患者出现不良反应233例次。莫西林-根据WHO药品不良反应术语集标准对不同不良反应表现及构成进行分类和合并（表2）。对2组患者用药后的主要不良反应进行分析，发现2组不良反应涉及系统和总体表现大致相似，居于前3位的不良反应均为皮肤及附件损害、胃肠系统损害及全身胃肠、系统损害。2组患者在药物引起的皮肤附件、循环及中枢神经系统不良反应方面的差异具有统计学意义（均P＜0．05）。其中阿莫西林组患者发生皮肤及附件损害的构成比更高，而阿莫西林-克拉维酸钾组患者发生胃肠、循环及中枢神经系统不良反应的构成比更高。2种药物对其他系统造成的不良反应由于例数较少或不是在2组中均有发生，故没有做统计学分析。
另外，阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾损害的系统或对同一系统的损害程度也不尽相同。阿莫西林组患者不良反应累及系统较阿莫西林-克拉维酸钾组多，出现了血液系统、生殖系统及其他特殊感觉功能的损害，而阿莫西林-克拉维酸钾组都未出现。阿莫西林组患者皮肤损害出现了较为严重的多形性红斑、紫癜性疹、大疱性疹和剥脱性皮炎等。阿莫西林-克拉维酸钾组则有1例患者出现了较为罕见的代谢及营养障碍，引起了血糖的升高。按照国家食品药品监督管理局不良反应评价标准，皮肤及附件损害中的多形性红斑、重型药疹、大疱性疹、剥脱性皮炎等，血液系统损害中的白细胞或中性粒细胞数目降低至一定程度，不良反应损害累及系统≥3个，以及导致患者住院或住院时间延长的不良反应，归为严重不良反应。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组出现非严重不良反应的患者分别为405例（92．5%）和135例（97．8%），出现严重不良反应的患者分别为33例（7．5%）和3例（2.2%），2组比较差异有统计学意义（χ2=6．808，P=0．009）。
验；率、百分比等定性指标的组间比较采用χ检验。P＜0．05为差异有统计学意义。22．1
结果
患者一般情况
共有576例病例入选，其中阿莫西林组438例，阿莫西林-克拉维酸钾组138例。用药目的均为治
疗细菌性感染或者预防手术感染。用药途径为口服
3次/d；静脉用药剂量口服0．5g/次，或静脉滴注，
表1
Tab1
组别阿莫西林组
阿莫西林-克拉维酸钾组χ2值/t值P值
男性220（50．2）62（44．9）
0．4910．483例数（%）
2组患者一般资料
Clinicaldataofpatientsinthetwogroups
女性218（49．8）76（55．1）
－x±s）年龄（岁，
－
x±s）体重（kg，
36．4±19．040．4±20．91．0060．056
58．9±15．656．7±14．61．9600．109
表2
Tab2
不良反应类型皮肤及附件
例次（%）
2组患者药物不良反应的临床表现
阿莫西林-克拉维酸钾组（n=138）
例次（%）主要表现130（55．8）瘙痒（39），红斑疹（28），斑丘疹
（28），皮疹（18），荨麻疹（10），潮红（4），重型疹（1），固定型疹（1），紫癜性疹（1）
Manifestationsofadversedrugreactionsinpatientsinthetwogroups
主要表现
χ2值
P值
阿莫西林组（n=438）
630（77．4）瘙痒（211），斑丘疹（121），红斑疹
（122），皮疹（79），荨麻疹（43），潮红（22），充血（12），多形性红斑（7），大疱性疹（4），紫癜性疹（4），剥脱性皮炎（1），出血斑（1），色素沉着（1），条状斑块（1），脓疱疹（1）
42．4820．000
全身系统68（8．4）发热（29），无力（9），寒战（12），四肢水面部水肿（5），双足水肿（3），眼肿（6），
睑水肿（2），口唇肿（2）
25（10．7）发热（10），寒战（2），多汗（4），无力
（1），四肢水肿（6），面部水肿（1），眶周水肿（1）
46（19．7）恶心（19），呕吐（17），腹泻（7），
腹痛（3）
1．2630．261
胃肠反应43（5．3）恶心（18），呕吐（13），腹泻（2），胃痛（2），腹痛（2），胃肠道出血（1），黏膜溃疡（1），口苦（1），麻木（3）
38．8730．000
呼吸系统肝胆系统循环系统中枢神经系统
12（1．5）12（1．5）11（1．3）11（1．3）
呼吸困难（9），气促（2），口唇发绀（1）肝酶升高（12）
心跳加速（3），心悸（5），心慌（3）头痛（5），头晕（2），四肢麻木（3），幻觉（1）
5（2．2）2（0．9）10（4．3）10（4．3）
憋气（2），发绀（2），呼吸困难（1）肝酶升高（2）
心跳加速（4），心悸（2），静脉炎（4）头晕（6），抽搐（3），烦躁（1）
0．4790．5550．5760．4486．6870．0136．6870．013
血液系统10（1．2）白细胞减少（6），白细胞增多（2），血小板减少（2）
生殖系统9（1．1）生殖器红肿糜烂渗出（6），生殖器皮疹（2），生殖器红肿糜烂分泌物增多（1）
视觉系统骨骼肌肉泌尿系统代谢和营养障碍合计
3（0．4）3（0．4）2（0．2）
眼结膜充血（3）
肌痛（1），肌紧张（1），腕关节肿胀（1）尿改变（2）
1（0．4）2（0．9）1（0．4）1（0．4）
视物模糊（1）
肌痛（1），肌肉紧张（1）血尿蛋白尿（1）高血糖（1）
814（100．0）233（100．0）
2．3
不良反应转归及对原患疾病的影响
经治疗后不良反应持续、有后遗症和治疗后好
3．666，P=0．056）。
治疗后导致患者病程延长和病情加重的归于对
原患疾病有明显影响。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组治疗后对原患疾病有明显影响的患者数分别为40例（9．1%）和2例（1．4%），无明显影响的患2组者分别为398例（90．9%）和136例（98．6%），
转的患者都归于非治愈组。阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾组非治愈患者分别为139例（31．7%）和36例（26．1%），治愈患者分别为299例（68.3%）和
102例（73．9%），2组比较差异有统计学意义（χ2=
2
比较差异有统计学意义（χ=9．164，P=0．002）。2．4不良反应发生时间显，出现了使原患病情加重和病程延长的病例，但对于治疗后2组患者的总体预后差异没有统计学意义。
不良反应发生时间2组比较也有差异。2组患者出现不良反应的中位发生时间分别为3和1d，后者更容易联想到与用药有关，在一定程度上对于不良反应的及时发现和处置有提示意义。由于2组药物不良反应发生时间最短的在用药后的几十分钟至数小时内，建议首次应用阿莫西林制剂者（胃肠外给药）在医院进行。由于青霉素皮肤试验有一定的局限性，阴性结果并不能排除过敏反应出现的可能性，因此首次应用阿莫西林制剂者在医院观察数小时后无明显不适再离开医院是比较安全的。
通过上述分析可以看出，阿莫西林较阿莫西林-克拉维酸钾不良反应损害的系统范围更广，尤其是对血液和生殖泌尿系统的损害更明显，阿莫西林-克拉维酸钾组损害中枢及循环系统构成比虽高于阿莫西林组，但症状表现均较轻微，损害系统较少，每例患者发生的不良反应大多少于3个系统，且持续时间短，多在停药后或给予相应治疗后的数十分钟内恢复。阿莫西林-克拉维酸钾较阿莫西林组对原患疾病的影响更小。近年来随着阿莫西林的广泛应用，产β-内酰胺酶菌株比例的增高，单纯增加阿莫西林的剂量或疗程不能提高抗菌疗效，克拉维酸钾作可以灭活β-内酰胺酶，显著扩大阿莫西为酶抑制剂，林的抗菌谱，提高临床治疗的有效性。
参考文献
［1］SalvoF，PolimeniG，MorettiU，etal．Adversedrugre-actionsrelatedtoamoxicillinaloneandinassociationwithclavulanicacid：datafromSpontaneousreportinginItaly［J］．JAntimicrobChemother，2007，60（1）：121-126．［2］邵明立，M］．北京：人民卫生郑筱萸．临床用药须知［
2005：509-510．出版社，
［3］FontanaRJ，ShakilAo，GreensonJK，etal．Acuteliver
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［4］CundiffJ，JoeS．Amoxicillin-clavulanicacid-induced
hepatitis［J］．AmJOtolaryngol，2007，28（1）：28-30．
阿莫西林组患者发生不良反应的时间为用药后
15min～28d，中位时间为3d，第1～3四分位间距为1～4d；阿莫西林-克拉维酸钾组患者发生不良反应的时间为用药后20min～13d，中位时间为1d，第1～3四分位间距为1～3d。3讨论
2组患者皮肤及附件损害都占首位，本研究中，
其原因可能与皮肤损害较易被患者和医护工作者发
现有关。阿莫西林组患者皮肤及附件的损害不仅发生率高，而且出现了较为严重的皮肤损害如多形性红斑、紫癜性疹、大疱性疹和剥脱性皮炎等。截至2005年6月，意大利药物警戒区间组（GIF）共收到137906例不良反应病例报告，其中1088例与阿莫14095例与阿莫西林有关，西林-克拉维酸钾有关，
阿莫西林的皮肤反应发生率明显高于阿莫西林-克拉维酸钾（82%比76%）
。本研究中2组患者皮
肤及附件损害的构成比（77．4%比55．8%）与GIF数据库的报道基本一致，但发生率偏低，不能排除本研究样本量较小的影响。
［1］
据Salvo等报道，阿莫西林与阿莫西林-克拉维酸钾具有不同的安全图形。本研究也发现，阿莫西林组不良反应涉及系统较多，出现了血液及生殖系统损害，阿莫西林-克拉维酸钾组无这些系统的损害，而是出现了代谢及营养障碍，造成患者血糖升高，这种反应是较为罕见的。阿莫西林-克拉维酸钾组患者的胃肠损害较阿莫西林组患者更明显，分析其原因，可能与克拉维酸钾中钾的剂量过高有关。临床用药须知中明确说明当克拉维酸钾的日剂量超
［2］
过0．75g，可出现腹泻、恶心等消化道症状。对中枢、循环的影响也不排除与克拉维酸钾的关系，具体的机制还有待于进一步探讨。由于不同的阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂中克拉维酸钾的钾含量不同，因此在阿莫西林-克拉维酸钾制剂的应用过程中须注意鉴别不同制剂的克拉维酸钾的钾含量以确定用量。
本研究中2组均有药物引起肝酶升高的病例。文献报道阿莫西林-克拉维酸钾引起的肝毒性反应
［1］
5］贾东岗，赵婉珍，雷招宝．阿莫西林-克拉维酸钾的肝是可逆的，一般停药后1～8周内临床症状及肝功能［
［3-4］．药物不良反应杂志，2010，12（1）：毒性反应［J］。其具体机制目前还不十分清楚，多可恢复正常
［5］
建议临床应用中注意监测患者的肝功能。
关于2种药物治疗后对原患疾病的影响，阿莫
37-41．
（收稿日期：2010-11-05）
（本文编辑：孟艳）
克拉维酸钾对原患疾病影响更明西林较阿莫西林-