21世纪青年学者论坛
充满机遇的微尺度生物传热传质学
博士、研究员 刘静①
(中国科学院低温中心, 北京100080)
摘 要:微米/问题研究更是引人瞩目的新生长点。/纳米尺度生物传热传质学的研究意义, 指出, /绍。
关键词: 生命科学 生物传热传质学 生物医学工程 微电子机械系统 一、引言
正如为大多数领域内学者们所逐渐认同的那样, 二十一世纪是生物学的世纪, 如今很难找到一门完全独立于生命科学的学科。作为揭示自然界物质运动规律的最基本的学科之一, 微尺度热科学在揭示生命热机理并将其应用于临床实践方面正起着越来越重要的作用。种种生物热医学技术均涉及到大量的微米/纳米尺度传热传质问题, 因为从本质上, 温度对生命系统的影响同时体现在纳米(分子) 及微米(细胞) 尺度, 而这种影响又反映到组织的宏观尺度上[1,2]。微尺度热科学在生物医学
工程上的角色可归纳为:研究生命系统内的细观和微观传热问题, 揭示各种热物理因素对生命系统在微尺度水平的影响规律, 并将现有关成果充分地应用于临床实践。微尺度生物传热传质学的工程背景可在大量的生物材料和微小生命个体的保存、血液冷冻干燥、低温外科、高温肿瘤热疗和基因疗法、热康复技术、分子热操纵、心律不齐的热方法消除、无损的超声及红外图像引导的手术、可移植生物材料中的热限制问题、热诊断、温控药物输送等中找到, 其研究必将对理解生命的设计、生物对各种冷热环境的响应、各种工业产品热安全标准的建立、发展极端温度下的热保护装置及大量的临床热应用产生重要的影响。
在众多的物理因素(如电、磁、声、光、热等) 中, 温度显著地影响着微尺度水平上的生命行为, 自然界的长期演化使得各处生物均有其最适宜生存的温度范围, 一旦环境温度发生改变, 则往往会带来一系列后果。正常的哺乳动物只能在一个十分狭窄的温度范围内生存, 其体温上下一般不超过10℃。然而在地球表面的大气温度、海水冻结温度及沸腾温
度之间, 如南极地带及海底火山口均存在有生
命, 这说明温度与生命的关系是多样化的。临床上关于热对生命的影响研究不外乎三种温度范围[1], 即(1) 正常的哺乳动物生理温度; (2) 高于正常哺乳动物生理温度的情况; (3) 低于正常哺乳动物生理温度的情况。微尺度热医学工程的首要任务就在于充分揭示温度对细胞生命活动的作用规律。细胞是最小的生命组成单元, 一个细胞即是一个有机体, 其外部由脂双层膜组成, 内部则含有细胞内溶液———细胞质, 细胞质内又分为若干个细胞器。许多细胞如血液细胞、造血干细胞、生殖细胞受冷、热因素影响的研究肯有重要意义。各种
细胞的尺寸分布在从数个微米(如精子及血红细胞) 到数百微米(如卵母细胞) 的范围, 但大多数在数十微米。生物活体组织中最重要、也最易受到温度影响(损害) 的部位是细胞膜, 其典型厚度为10nm 。细胞膜的功能是将细胞内的可控环境与外界不可控环境分离开, 并调节细胞内外环境之间的物质输运。细胞的脂双层膜主要是一个半透膜, 它含有离子通道及其它用以辅助细胞内外溶液输送的蛋白质。长期以来人们采用各种各样的途径如低温扫描电镜、X -射线衍射以及数学模拟等方法对发生在细胞内外的传热、传质以及一系
[1]
列由此引进的物理、化学行为进行了研究, 但迄今对此机制的仍严重匮乏。温度对生命的影响是多方面的, 如通过改变温度, 还可以实现生物节律的调节, 这大大拓展了以往普遍认为的生物节律主要受光影响的认识, 有人甚至报道, 温度会影响到精子和卵子的结合机会[3], 因而通过合适的温控技术, 在科学上人工选择动物(包括人类) 的胎儿性别也许是可能的, 事实上, 迄今人们对温度在龟类等爬行动物的性别选择机制的认识上已取得一定进展, 但在分子水平上, 应进
①刘静(LI U Jing , 1969. 4～) , 男, 博士, 研究员。1992年7月毕业于清华大学, 同时获得动力工程与控制专业工学士学位及现代应用物理专业理学士学位;
1996年2月获清华大学工程热物理专业硕士、博士学位。1996年3月至1997年10月任教于清华大学。1997年11月至1999年6月为美国Purdue 大学机械工程学院博士后副研究员。1999年6月应中国科学院百人计划之聘回国, 任中国科学院理化技术研究所低温中心研究员。为美国机械工程师学会(AS ME ) 、电气与电子工程师学会(IEEE ) 会员, 并担任中国制冷学会理事。主要从事生物热医学工程学与微米/纳米尺度传热学方面的交叉课题研究。已
(在国内外核心刊物发表论文40余篇, 并出版学术专著1部《生物传热学》, 科学出版社,1997) , 编写清华大学研究生讲义一本。
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一步研究温度对性腺分化的影响机制。另外, 值得注意的是, 单个独立的细胞与其聚集状态下每一细胞受外界热作用的响应规律显然不同, 而且, 生物体的微尺度热过程常常牵涉到一系列复杂因素, 如细胞液组分、溶液饱和度及DNA 链长、蛋白质性能、细胞周期、细胞热耐受性、分子马达的热驱动等一系列物理和化学因素, 因此在研究中只要有可能, 应全面地考虑所有可能的机制。
总之, 细胞尺度范围内的传热传质研究一直是诸多领域关注的重要课题, 也已取得一定进展, 但与其工程应用相比, 基础研究远远落后于临床实践, 原因一方面是工程手段的介入远远不够, 同时又缺乏完备的科学基础和细胞水平上的传热传质学和非平衡热力学规律远未得到认识, 另一方面在实的进展。不过, 随着各种微米/种进程有望得到推进。归纳起来蛋白、DNA 双进展的向个重要课题。在略大一些尺度范围, 如发生在微循环血管内的传热与传质对于药物的输送、基因转导、生物信息传递等也具有重要意义。可以预见, 结合微米/纳米热科学的研究手段揭示生命现象必将是一个激动人心的领域。
如下介绍几类典型的微尺度生物传热传质课题及其初步的研究策略。
础, 大量的细胞动物学实验表明, 加热对细胞有直接的毒性作用, 细胞受热升温至43℃附近并维持数十分钟以上, 可以杀灭肿瘤细胞。但以往的生物传热研究工作大多集中在组织层次上, 因此很难解释所观察到的组织响应的内在机制, 尤其对热疗剂量的理解上存在很大困难。另外, 热疗合并放疗、化疗后所得到的肿瘤治疗效果较之一疗法十分显著, 这说明加热的存在大大促进了放疗或化疗中的作用因子的效用, 这一般可归结为温度的提高对化学物质的反应速率及渗透效果的影响上, 结合热与放射、, , , 即生物体, 使其难以到。显然, 结合微尺度热科学的研究手段及微电子机械系统与微控制技术, 有可能寻找到解决的办法。现代肿瘤热疗学的生物学研究已进入细胞和分子水平, 但对这一微尺度下的细胞热行为的认识却没有取得相应进展, 在微尺度热科学的理论指导下, 应了解冷、热因素是如何导致细胞受到损害, 又是何种因素保护细胞避免了损害。
在当前的生命科学前沿研究中, 有两类蛋白即热激蛋白与抗冻蛋白是生物学家们十分感兴趣的对象, 而其中的热问题涉及到大量现今几乎仍一无所知的微尺度物理机制。实验上, 人们观察到几乎所有组织在分子水平上都会对热、冷冲击或其它应力环境等不利因素作出响应, 其结果会导致某些特殊基因的表达得以加速, 即正常组织细胞的表达过程发生了扰动, 受热作用时, 则导致热应激蛋白的基因表达加速, 受冷时则导致抗动蛋白的合成, 这两类细胞应激响应方式因在基因表达中的重要作用一直是生物医学界竞相关注的重要课题, 迄今已有大量的文献从生物学角度进行了广泛而深入的研究, 然而从热物理的角度分析其机制则进展缓慢。此方面,Y ang [7]将热冲击效应归结到两种物理本质上, 即考虑有限热传播速度的热波效应和考虑组织热弹性的力学效应观点, 在一定程度上能解释蛋白质受热冲击而发生表达改变的问题,Liu [8]提出的能量耦合理论也许有助于理解微观组织或细胞受外界冷、热刺激时所导致的一系列物理、化学再平衡过程。但就热物理因子如高温、低温以及温度变化率所引起的细胞单元如细胞膜流动性的改变、DNA 双链的结构和组份变化、蛋白质变性、细胞器功能的换效等的热学分析仍然罕见。结合热科学与分子医学手段开展研究是一个必然趋势。关于冷、热激蛋白的研究已促成了一些临床应用。比如, 人们发现, 当组织突然暴露到严酷的热冲击环境, 绝大部分将死亡, 但若预先对其作一定热处理, 则可有相当数量的组织得以存活, 这一发现在临床肿瘤热疗中已得到应用, 一般为了极大地杀伤病变组织而又能最大限度地使正常组织存活, 肿瘤热疗采用的两个步骤原则上应为:(1) 采用微波(或超声波) 加热装置在小功率下对肿瘤周围的正常组织实施预处理, 使其温度趋向均匀提高; (2) 将加热功率瞬间提高到一个新的水平, 对准肿瘤实施聚焦热疗。类似地, 低温外科手术中要最大限度地使正常组织存活, 也应实施同样措施, 只不过这时采用的是预冷处理。微尺度生物热科学研究的目的就在于要揭示生命体内发生在细胞、乃至分子水平上的主要热物理机制及其相关效应。
除肿瘤热疗外, 显微外科手术中的激光微血管融合技
二、常温或高温情况下的微尺度生物传热传质
问题
常温或高温以上微尺度生物传热传质学的工程背景可反映在肿瘤热疗、激光医学、烧伤及烫伤病理、热膨胀、生物自身的发热机制等方面, 在这些热医学工程问题中所涉及的热因素复杂而多变, 比如热疗中的施热手段可通过经外、超声、微波、激光、光动力学等方法实现, 由此引起的细胞热响应规律各不相同, 即使对同一种加热方法, 内中机理也错综复杂, 如激光对组织及细胞的作用效果受激光作用强度、作用持续时间、激光波和长、作用脉冲等的强烈影响, 而且不同组织及细胞类型面对同样的外在热作用产生的响应结果也大相径庭。组织受激光作用的研究已有很多报道, 其机体损伤的阈值强烈依赖于激光的照射持续间隙, 如受68413nm 红宝石激光在215ms 持续照射时, 导致皮肤发生反应的激光剂量为11～20Jcm -2, 但对550～700nm 激光在453～10000s 间隙内照射时的激光剂量为175m Jcm -2。微尺度水平上, 迄今已报道过采用强度不同的激光对单个血液红细胞照射情况的研究。一般引起的结果是细胞形状改变、红细胞聚合度增
[4]
加、血色素浓度改变、细胞破损等。
本质上, 热对生命系统的影响均体现在对蛋白质、细胞及组织性质的改变上, 发生在热作用过程中的细胞和蛋白质的行为是多方面的, 如蛋白质变性、细胞收缩与膨胀、热激蛋白及高温酶对温升的响应以及生命系统对低温的应答等, 以往的研究工作主要是一种定性的生物学观察结果, 但通过一定的工程手段已逐渐实现对这些问题的定量描述, 如文献[5,6]的工作表明, 组织和细胞受热时的收缩程度与时间(包括温度) 的关系可近似拟合为Arrhenius 形式。生命系统的温度超过一定极限时会导致其损坏, 这成为医学热疗工程的基 22卷4期
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其冻存的成活率, 这在生物医学上是非常有意义的。值得指出的是, 一些冬眠动物具有在冬季冻僵(体内水总质量的65%为冰) 而在春天能自行解冻以在严酷的寒冷环境中存活下来的本领, 这一自然界的奇迹也许提供了某些实施人体组织低温冻存的重要线索[12]。关于抗冻蛋白降低冻结温度的机制, 一些理论认为抗冻蛋白会粘附到冰晶的各种小方面上, 从而抑制了这些小方面的生长乃至降低了冻结温度, 然而真正的原因实际上仍然是不清楚的[1]。同常温下的生物热问题一样, , 比如、升华脱水、, 这些模型考虑到了细胞、细胞内外环境之间的质量传输以及成核及
[1]
, 从中可得到冻结过程中细胞体积、细胞组分、过冷度、细胞成核化等的关于温度的变化情况。而且, 若将上述方程与宏观传热模型结合, 尚可以导出一些新的能量方程, 从而有助于在宏观水平上对生物系统的相变过程进行研究。
必须指出, 低温生物传热学上一个不争的事实是, 虽然生物组织的低温保存已逐渐成为一种成熟的措施, 但关于整个生命个体的保存进展极其缓慢, 据报道[13], 目前通过低温所能保存的最发达的多细胞生物个体也许是沙蚕幼虫, 其保存分两个步骤, 第一步将幼虫初步冷却到-35℃左右时, 然
) , 之后再予以复温检验, 后将其投入液氮中(温度为-196℃
最终的存活率依赖于将幼虫初始冷却到-35℃左右时的冷却率。显然, 要正确认识其中的规律, 研究受冷、热因素作用下的整个微小生命个体内的热量传输问题就显得十分关键, 以往的研究主要集中在宏观尺度上的生物组织或者单个细胞, 而对于生命个体的系统分析尚未有开展。可以认为, 对于大的生命个体尤其是人体的保存将成为低温生物医学保存的终极目标。而微尺度热科学必然会对此作出贡献。
术、细胞激光打孔以诱导细胞融合和外源DNA 的导入等都是具有重要意义的现代生物医学技术。而且在微小水平下热可以作为一种独特的控制信号, 如利用紫外光或改变系统温度可以驱动分子机器的运动方式[9]。即使在常温情况下, 大量的生物热问题也远未得到认识, 如热舒适的概念如何表达, 皮肤热觉和冷觉的响应机制是什么等, 电穿孔的问题, 生物工程中的热处理如发酵、细胞代谢的物理操纵、食品加工
[2]
等也存在着众多的微尺度热问题。值得指出的是, 一个使组织出现热损伤的原因是热破坏了用以完成细胞通讯的分子结构, 但对这类结构热耐受性的了解甚少, 所以结合细胞信号转导与热科学方法, 也可能获得一些新的认识。
综上所述, 在微尺度热科学领域内, 可以提炼出众多的高温生物传热学问题。如加热诱导细胞凋亡的机制, 胞生命周期的影响规律, , 加热对细胞生存微环境(生化、) 度对细胞代谢的改变, ) 、物质输运(氧、溶液、溶质) (细胞通讯) 、细胞形态等的改变。。对细胞各种物理和生化过程的理解已经成为生物医学工程中的核心问题, 其中尤为重要的是发展一定的工程方法来评价和监测细胞内物质和信息的传输过程[10]。
三、低温下的微尺度生物传热传质问题
大量的微尺度低温生物传热传质问题长期困感着生物学家及工程研究人员, 如为什么冬眠动物可在低温下存活, 而一些冷血动物如爬虫、鱼类、昆虫及植物等能生存于随季节变化的环境温度下。有一种理论认为这些生物中细胞膜内的组份也随着季节而变, 从而有可能抑制相变乃至保护了细胞本身。研究人员现已发现某些混合物如海藻糖、脯氨酸可以起到稳定细胞膜双层的作用。所以, 充分了解其中的机理对于细胞及器官的低温保存非常重要。
降温会带来一些附加效应[1], 它会影响决定蛋白质结构、细胞骨架结构、酶配位之间的弱键相互作用。也许与降温引起的最重要的能量效应之一是ATP 驱动离子泵在膜上输运离子速率的改变, 膜上的ATP 离子泵是一种跨膜蛋白, 其功能是确保离子沿膜离子通道运动, 并调节细胞内部的组分。不过, 随着温度的降低, 穿过离子通道的扩散受影响的程度小于离子泵能量效率所受到的影响, 因此, 细胞内的组分就会发生改变, 主要为失控的Ca 2+和Na +涌入及随后的蛋白质变性、跨膜电势差被打破等。不过, 上述提及的生物显然克服了这一问题, 如何揭示其中的机理存在着大量的工作要作。另外, 细胞的冰点约为016℃, 但大多数细胞内溶液在不低于-10℃时并不结冰, 这种机制在很大程度上是由于细胞膜起到了阻碍的因素。由于热或冷冻引起的细胞损伤已有众多的生物学观察和分析, 但多数是属于定性的研究, 对定量的重视不够, 微尺度热物理的任务显然不是再度重复这些研究内容, 而是借助于热科学所特有的工程描述方法及测试手段对这些数据进行综合, 从而揭示出其中的本质规律。除上节提到的热激蛋白外, 冷激蛋白即抗冻蛋白在组织低温冻存过程中正在发挥越来越重要的作用,Rubinski 及其合作者[11]的研究工作表明, 抗冻蛋白不仅影响冰晶的结构, 也使得哺乳动物细胞拥有了更多抵御冷冲击的能力, 所以若能将抗冻蛋白基因合理地导入待保存的生物样品, 必然可以提高
四、生物芯片中的传热与流动问题
当前, 人类基因组研究计划已经发展到可以确定完整的基因系列及从原理上定理测量细胞内所有基因表达的水平, 研究人员也发展了相应的生物学及计算技术来揭示生命的一些特殊功能与基因系列的关系, 以数据库形式提供的基因系列为完整分析基因和蛋白质以及了解生物系统本身提供了最关键的数据[14]。在基因测序和分析方面, 通过微电子机械加工技术制成的由各种纵横交错的微槽道、微池及电子连接件组成的指甲大小的基因芯片对于蛋白质系列的分析具有十分关键的意义, 这类微器件中所涉及到的传热传质问题主要有微样品的操纵和发送、溶液混合、微样品的加热和降温、样品浓度及温度等的监测和调控、流体阻断与密闭、微
[14～16]
样品的捕捉和提取等, 采用微加工器件分析蛋白质时的一些富有挑战性的困难是:由于表面吸附而导致的样品损失、样品粘着于器件以及在极小体积和较高浓度下的操纵样品等[14]。微电子机械系统的制作成为科学家们尽显身手的领域, 一系列令人耳目一新的系统层出不穷。在一些手术内窥镜、微电子机械系统及商业生物芯片中, 微流体器件使得数十年前无法想象的化学分析成为可能, 这类器件可以将微小量流体沿一定的网络通道传输。现已发展了数种控制小尺度流动的方法, 如:微机械及电水动力泵、电学渗透流、电
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润湿及热毛细泵等, 这些方法中的大多数均需要微加工成的内槽道及电场来驱动带电流体, 新近的研究发现表明, 采用温度或温度梯度而非电场也可驱液滴的运动, 即可对一定成型表面上的微小流体流动起到导向的作用[17]。如在固体基底表面上润湿的液体薄膜内存在温度梯度时, 由于空气-液体界面的热毛细剪切应力的作用, 薄膜将由热区域流向冷区域。对于足够薄的膜, 其热传导热阻远小于对流热阻, 则在固体表面的热梯度直接传到空气-液体界面。由于大多数
γ流体具有负的常数d /dT 值(其中γ为表面张力,T 为温度) ,
则在流动方向(x 向) 施加的常温度梯度会在空气-液体表面
γγ产生一个固定的剪切应力, 即τ=d /dx =(d /dT ) (dT/dx ) , 只
要热应力引起的向上的流大于由重力引起的抽吸流, 则由毛细剪切应力驱动的流体甚至能翻过一个垂直的基底具有大比表面的系统如微尺度流体, 也会引起显著的流体移动制进行医学应用外, 也有将载有特殊制冷剂的微细管道沿血管延伸至病灶处实施局部冷冻来达到疾病的尝试。它们无疑是现代医学技术的奇葩。目前, 基于医学应用的微流体器件和传热器件的商业化进程正处于其发展初期, 目前可得到的仅有少数有限的器件。显然, 微尺度器件体积和重量的减少正在促成一些新的医学工程应用, 其有可能或者已经开辟了新的市场, 并为微尺度生命热现象的有关基础研究提供了崭新的手段。
七、结束语
, 。, 如将扫, 但这类方法实施于, 比如生物体本身是一种软体材料, 容易受原子力显微镜针尖损坏, 而且生物样品的水蒸汽环境也增大了信号判别的难度。在理论方法上, 可以认为, 微尺度生物热物理问题的科学基础尚未被充分建立。这方面的课题除了对正常生命过程的热力学规律有待进一步认识之外, 至今人们对一些基本的微尺度生物响应机制如热耐受性、抗冻蛋白、热激蛋白的描述仍无能为力。所以, 微尺度生物传热传质学近期的主要目标仍在于:(1) 发展相应的微型生物热医学仪器; (2) 生物热医学工程应用领域的进一步拓宽; (3) 微尺度生物传热传质模型的建立; (4) 从细胞和分子水平上揭示热损伤和冻伤的物理机制; (5) 探索热舒适、热神经、热生理、心理响应的微尺度热物理机制等; (6) 考察细胞受热后的短时或长时效应; (7) 建立各类微尺度生物热参数的测量方法并实现其仪器化等。
最后, 必须指出, 热对生命系统的作用必然是一种协同作用, 因为生命现象始终存在于复杂的环境之中, 生命过程是一个兼含多种能量形式的耦合过程, 如一个细胞生存所需具备的外部条件是其周围的渗透压、酸碱度即pH 值、离子浓度、代谢底物等生理参数应保持平衡, 微尺度生物传热传质学研究的目标之一就在于弄清热或冷的作用对这些参数的影响规律, 并能充分地理解热物理因子在其中所引的具体作用, 从而发展有效的测试方法与仪器。正是由于这些复杂性和综合性的存在, 微尺度生物传热传质学必然是一门需要热科学、微电子机械、生物学、病理学、医学工程学等多学科专家密切合作的领域, 其最有希望取得突破的课题也必将体现在仪器设计、物理规律揭示及医学应用的交叉层面上。
五、, 因而
热环境控制好坏得到的结果十分迥异, 这在著名的PCR 多聚酶链式反应技术中得到了体现,PCR 技术极大地开拓了遗传物质鉴定与操作的可能性, 它有助于鉴定某一特定DNA 片段, 因为它能在短时间内通过加热双链DNA 分子的互补链, 使之解开, 然后再精确地复制成百万的该DNA 片段。随着微电子机械器件的发展, 研究人员发现利用硅微结构, 过去需要长达3个小时的PCR 反应现在仅需20分钟左右[15], 这是因为采用了适当的反应容积(高的长宽比和大表面) 后, 在一个低热质交换器中得到了快速的加热和冷却速率。除具备速度快这一明显优点外, 快速加热和冷却对于生化反应的专一性要求也提供了额外的优越性, 比如, 多聚酶的功能在72℃时最优, 处于其它中间温度时, 复杂的生物样品会发生外部反应, 生成无用甚至有干扰性的产物, 从而破坏试剂, 在极端情况下还会产生正性或错误的负性结果。所以设计合理的集成化热学或光学模块可以极大地提高PCR 的效率, 从而使微小浓度样品的分析成为可能。
大量的用以操纵和控制微尺度流体的器件可参见几篇非常全面的综述文章[18～21], 其中许多器件除具有特别的工程应用之外, 在生物医学工程中的应用引人注目, 如微小剂量药物的温控释放和定时给药。
六、微型生物热医学器件
在一些特殊的医学工程问题上, 对微小组织区域内热量的精密调控和监测正在发挥着越来越关键的作用。比如, 在眼外科中许多眼疾是由于眼球最外层的透明角膜发生形变而引起的, 国际上正在尝试采用的一种作法是将微波施加到眼球中心区(即光区) 来对角膜进行矫正, 其基本原理是通过微波加热来使得角膜中心层(即基质) 中起结构支撑作用的胶原体发生收缩, 从而有选择地拉紧及重组光区内的角膜(改变眼球曲率度) [22]。目前应用这种方法, 已能在一定程度上对两类眼疾如近视、锥形角膜进行短矫正。设计该类仪器的挑战性在于要保证仅加热基质部分, 而同时又要保护眼球外表面最靠近微波源的上皮细胞不致被损害。显然, 对这类问题的热分析既有对眼组织内的微尺度热问题, 也有对精细微波器件传热系统的分析。除上述所介绍的利用微热控 22卷4期
参考文献
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The Science of Microscale ———A Filed , LIU Jing
, Chinese Academy of Sciences , B eijing 100080)
Abstrac :Micro/Nano Scale heat transfer is becoming a resarch upsurge over the world and the bioheat and mass transfer
thus involved represents one o f the hottest spots in this area. To promote the rapid progress in the corresponding endeavor s ,
this paper summarized and discussed the significance , the up to date research opportunities and some preliminary theoretical and experimental approaches for studying the microscale bioheat and mass transfer. Some new issues were raised and direc 2tions worth o f pur suing were pointed out. Applications o f the micro/nano scale thermal medical engineering were also briefly introduced.
K ey w ords :micro/nano 2scale science , life science , bioheat and mass transfer , biomedical engineering , MEMS
(责任编辑:房俊民)
国外新闻
法国建立生物技术企业启动国家基金
法国科研部和工业部不久前联合宣布, 在政府的直接参与下, 法国公共研究机构和私营企业将共同建立生物技术企业启动国家基金, 以鼓励兴建生物技术企业, 促进法国生物技术的产业化发展。
法国政府表示, 生物技术的发展直接影响到农业、食品、环境和公民健康, 法国政府一向把发展生物技术摆在非常重要的位置。生物技术企业启动国家基金是法国政府直接参与建立的第一个旨在扶持新兴企业的基金, 它将作为公共风险基金的一部分, 为年轻生物技术革新企业提供启动和初期建设资金。
据介绍, 这项基金总值为2亿法郎, 其中法国国家科学研究中心、法国国家卫生与医学研究所及法国国家农艺学研究所三家公共研究机构总共出资3900万法郎, 国家和地方金融机构总共出资7200万法郎, 其余部分为私营企业投资。此外, 为使该项基金能够更为有效合理地发挥作用, 有关各方还专门成立了生物基金管理公司, 其主要投资负责人全部是生物技术和金融风险投资方面的专家。
目前, 法国共有生物技术企业近300家, 这些企业大部分是由研究部门和药业集团兴建的。(新华社供本刊稿)
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关键词: 生命科学 生物传热传质学 生物医学工程 微电子机械系统 一、引言
正如为大多数领域内学者们所逐渐认同的那样, 二十一世纪是生物学的世纪, 如今很难找到一门完全独立于生命科学的学科。作为揭示自然界物质运动规律的最基本的学科之一, 微尺度热科学在揭示生命热机理并将其应用于临床实践方面正起着越来越重要的作用。种种生物热医学技术均涉及到大量的微米/纳米尺度传热传质问题, 因为从本质上, 温度对生命系统的影响同时体现在纳米(分子) 及微米(细胞) 尺度, 而这种影响又反映到组织的宏观尺度上[1,2]。微尺度热科学在生物医学
工程上的角色可归纳为:研究生命系统内的细观和微观传热问题, 揭示各种热物理因素对生命系统在微尺度水平的影响规律, 并将现有关成果充分地应用于临床实践。微尺度生物传热传质学的工程背景可在大量的生物材料和微小生命个体的保存、血液冷冻干燥、低温外科、高温肿瘤热疗和基因疗法、热康复技术、分子热操纵、心律不齐的热方法消除、无损的超声及红外图像引导的手术、可移植生物材料中的热限制问题、热诊断、温控药物输送等中找到, 其研究必将对理解生命的设计、生物对各种冷热环境的响应、各种工业产品热安全标准的建立、发展极端温度下的热保护装置及大量的临床热应用产生重要的影响。
在众多的物理因素(如电、磁、声、光、热等) 中, 温度显著地影响着微尺度水平上的生命行为, 自然界的长期演化使得各处生物均有其最适宜生存的温度范围, 一旦环境温度发生改变, 则往往会带来一系列后果。正常的哺乳动物只能在一个十分狭窄的温度范围内生存, 其体温上下一般不超过10℃。然而在地球表面的大气温度、海水冻结温度及沸腾温
度之间, 如南极地带及海底火山口均存在有生
命, 这说明温度与生命的关系是多样化的。临床上关于热对生命的影响研究不外乎三种温度范围[1], 即(1) 正常的哺乳动物生理温度; (2) 高于正常哺乳动物生理温度的情况; (3) 低于正常哺乳动物生理温度的情况。微尺度热医学工程的首要任务就在于充分揭示温度对细胞生命活动的作用规律。细胞是最小的生命组成单元, 一个细胞即是一个有机体, 其外部由脂双层膜组成, 内部则含有细胞内溶液———细胞质, 细胞质内又分为若干个细胞器。许多细胞如血液细胞、造血干细胞、生殖细胞受冷、热因素影响的研究肯有重要意义。各种
细胞的尺寸分布在从数个微米(如精子及血红细胞) 到数百微米(如卵母细胞) 的范围, 但大多数在数十微米。生物活体组织中最重要、也最易受到温度影响(损害) 的部位是细胞膜, 其典型厚度为10nm 。细胞膜的功能是将细胞内的可控环境与外界不可控环境分离开, 并调节细胞内外环境之间的物质输运。细胞的脂双层膜主要是一个半透膜, 它含有离子通道及其它用以辅助细胞内外溶液输送的蛋白质。长期以来人们采用各种各样的途径如低温扫描电镜、X -射线衍射以及数学模拟等方法对发生在细胞内外的传热、传质以及一系
[1]
列由此引进的物理、化学行为进行了研究, 但迄今对此机制的仍严重匮乏。温度对生命的影响是多方面的, 如通过改变温度, 还可以实现生物节律的调节, 这大大拓展了以往普遍认为的生物节律主要受光影响的认识, 有人甚至报道, 温度会影响到精子和卵子的结合机会[3], 因而通过合适的温控技术, 在科学上人工选择动物(包括人类) 的胎儿性别也许是可能的, 事实上, 迄今人们对温度在龟类等爬行动物的性别选择机制的认识上已取得一定进展, 但在分子水平上, 应进
①刘静(LI U Jing , 1969. 4～) , 男, 博士, 研究员。1992年7月毕业于清华大学, 同时获得动力工程与控制专业工学士学位及现代应用物理专业理学士学位;
1996年2月获清华大学工程热物理专业硕士、博士学位。1996年3月至1997年10月任教于清华大学。1997年11月至1999年6月为美国Purdue 大学机械工程学院博士后副研究员。1999年6月应中国科学院百人计划之聘回国, 任中国科学院理化技术研究所低温中心研究员。为美国机械工程师学会(AS ME ) 、电气与电子工程师学会(IEEE ) 会员, 并担任中国制冷学会理事。主要从事生物热医学工程学与微米/纳米尺度传热学方面的交叉课题研究。已
(在国内外核心刊物发表论文40余篇, 并出版学术专著1部《生物传热学》, 科学出版社,1997) , 编写清华大学研究生讲义一本。
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一步研究温度对性腺分化的影响机制。另外, 值得注意的是, 单个独立的细胞与其聚集状态下每一细胞受外界热作用的响应规律显然不同, 而且, 生物体的微尺度热过程常常牵涉到一系列复杂因素, 如细胞液组分、溶液饱和度及DNA 链长、蛋白质性能、细胞周期、细胞热耐受性、分子马达的热驱动等一系列物理和化学因素, 因此在研究中只要有可能, 应全面地考虑所有可能的机制。
总之, 细胞尺度范围内的传热传质研究一直是诸多领域关注的重要课题, 也已取得一定进展, 但与其工程应用相比, 基础研究远远落后于临床实践, 原因一方面是工程手段的介入远远不够, 同时又缺乏完备的科学基础和细胞水平上的传热传质学和非平衡热力学规律远未得到认识, 另一方面在实的进展。不过, 随着各种微米/种进程有望得到推进。归纳起来蛋白、DNA 双进展的向个重要课题。在略大一些尺度范围, 如发生在微循环血管内的传热与传质对于药物的输送、基因转导、生物信息传递等也具有重要意义。可以预见, 结合微米/纳米热科学的研究手段揭示生命现象必将是一个激动人心的领域。
如下介绍几类典型的微尺度生物传热传质课题及其初步的研究策略。
础, 大量的细胞动物学实验表明, 加热对细胞有直接的毒性作用, 细胞受热升温至43℃附近并维持数十分钟以上, 可以杀灭肿瘤细胞。但以往的生物传热研究工作大多集中在组织层次上, 因此很难解释所观察到的组织响应的内在机制, 尤其对热疗剂量的理解上存在很大困难。另外, 热疗合并放疗、化疗后所得到的肿瘤治疗效果较之一疗法十分显著, 这说明加热的存在大大促进了放疗或化疗中的作用因子的效用, 这一般可归结为温度的提高对化学物质的反应速率及渗透效果的影响上, 结合热与放射、, , , 即生物体, 使其难以到。显然, 结合微尺度热科学的研究手段及微电子机械系统与微控制技术, 有可能寻找到解决的办法。现代肿瘤热疗学的生物学研究已进入细胞和分子水平, 但对这一微尺度下的细胞热行为的认识却没有取得相应进展, 在微尺度热科学的理论指导下, 应了解冷、热因素是如何导致细胞受到损害, 又是何种因素保护细胞避免了损害。
在当前的生命科学前沿研究中, 有两类蛋白即热激蛋白与抗冻蛋白是生物学家们十分感兴趣的对象, 而其中的热问题涉及到大量现今几乎仍一无所知的微尺度物理机制。实验上, 人们观察到几乎所有组织在分子水平上都会对热、冷冲击或其它应力环境等不利因素作出响应, 其结果会导致某些特殊基因的表达得以加速, 即正常组织细胞的表达过程发生了扰动, 受热作用时, 则导致热应激蛋白的基因表达加速, 受冷时则导致抗动蛋白的合成, 这两类细胞应激响应方式因在基因表达中的重要作用一直是生物医学界竞相关注的重要课题, 迄今已有大量的文献从生物学角度进行了广泛而深入的研究, 然而从热物理的角度分析其机制则进展缓慢。此方面,Y ang [7]将热冲击效应归结到两种物理本质上, 即考虑有限热传播速度的热波效应和考虑组织热弹性的力学效应观点, 在一定程度上能解释蛋白质受热冲击而发生表达改变的问题,Liu [8]提出的能量耦合理论也许有助于理解微观组织或细胞受外界冷、热刺激时所导致的一系列物理、化学再平衡过程。但就热物理因子如高温、低温以及温度变化率所引起的细胞单元如细胞膜流动性的改变、DNA 双链的结构和组份变化、蛋白质变性、细胞器功能的换效等的热学分析仍然罕见。结合热科学与分子医学手段开展研究是一个必然趋势。关于冷、热激蛋白的研究已促成了一些临床应用。比如, 人们发现, 当组织突然暴露到严酷的热冲击环境, 绝大部分将死亡, 但若预先对其作一定热处理, 则可有相当数量的组织得以存活, 这一发现在临床肿瘤热疗中已得到应用, 一般为了极大地杀伤病变组织而又能最大限度地使正常组织存活, 肿瘤热疗采用的两个步骤原则上应为:(1) 采用微波(或超声波) 加热装置在小功率下对肿瘤周围的正常组织实施预处理, 使其温度趋向均匀提高; (2) 将加热功率瞬间提高到一个新的水平, 对准肿瘤实施聚焦热疗。类似地, 低温外科手术中要最大限度地使正常组织存活, 也应实施同样措施, 只不过这时采用的是预冷处理。微尺度生物热科学研究的目的就在于要揭示生命体内发生在细胞、乃至分子水平上的主要热物理机制及其相关效应。
除肿瘤热疗外, 显微外科手术中的激光微血管融合技
二、常温或高温情况下的微尺度生物传热传质
问题
常温或高温以上微尺度生物传热传质学的工程背景可反映在肿瘤热疗、激光医学、烧伤及烫伤病理、热膨胀、生物自身的发热机制等方面, 在这些热医学工程问题中所涉及的热因素复杂而多变, 比如热疗中的施热手段可通过经外、超声、微波、激光、光动力学等方法实现, 由此引起的细胞热响应规律各不相同, 即使对同一种加热方法, 内中机理也错综复杂, 如激光对组织及细胞的作用效果受激光作用强度、作用持续时间、激光波和长、作用脉冲等的强烈影响, 而且不同组织及细胞类型面对同样的外在热作用产生的响应结果也大相径庭。组织受激光作用的研究已有很多报道, 其机体损伤的阈值强烈依赖于激光的照射持续间隙, 如受68413nm 红宝石激光在215ms 持续照射时, 导致皮肤发生反应的激光剂量为11～20Jcm -2, 但对550～700nm 激光在453～10000s 间隙内照射时的激光剂量为175m Jcm -2。微尺度水平上, 迄今已报道过采用强度不同的激光对单个血液红细胞照射情况的研究。一般引起的结果是细胞形状改变、红细胞聚合度增
[4]
加、血色素浓度改变、细胞破损等。
本质上, 热对生命系统的影响均体现在对蛋白质、细胞及组织性质的改变上, 发生在热作用过程中的细胞和蛋白质的行为是多方面的, 如蛋白质变性、细胞收缩与膨胀、热激蛋白及高温酶对温升的响应以及生命系统对低温的应答等, 以往的研究工作主要是一种定性的生物学观察结果, 但通过一定的工程手段已逐渐实现对这些问题的定量描述, 如文献[5,6]的工作表明, 组织和细胞受热时的收缩程度与时间(包括温度) 的关系可近似拟合为Arrhenius 形式。生命系统的温度超过一定极限时会导致其损坏, 这成为医学热疗工程的基 22卷4期
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其冻存的成活率, 这在生物医学上是非常有意义的。值得指出的是, 一些冬眠动物具有在冬季冻僵(体内水总质量的65%为冰) 而在春天能自行解冻以在严酷的寒冷环境中存活下来的本领, 这一自然界的奇迹也许提供了某些实施人体组织低温冻存的重要线索[12]。关于抗冻蛋白降低冻结温度的机制, 一些理论认为抗冻蛋白会粘附到冰晶的各种小方面上, 从而抑制了这些小方面的生长乃至降低了冻结温度, 然而真正的原因实际上仍然是不清楚的[1]。同常温下的生物热问题一样, , 比如、升华脱水、, 这些模型考虑到了细胞、细胞内外环境之间的质量传输以及成核及
[1]
, 从中可得到冻结过程中细胞体积、细胞组分、过冷度、细胞成核化等的关于温度的变化情况。而且, 若将上述方程与宏观传热模型结合, 尚可以导出一些新的能量方程, 从而有助于在宏观水平上对生物系统的相变过程进行研究。
必须指出, 低温生物传热学上一个不争的事实是, 虽然生物组织的低温保存已逐渐成为一种成熟的措施, 但关于整个生命个体的保存进展极其缓慢, 据报道[13], 目前通过低温所能保存的最发达的多细胞生物个体也许是沙蚕幼虫, 其保存分两个步骤, 第一步将幼虫初步冷却到-35℃左右时, 然
) , 之后再予以复温检验, 后将其投入液氮中(温度为-196℃
最终的存活率依赖于将幼虫初始冷却到-35℃左右时的冷却率。显然, 要正确认识其中的规律, 研究受冷、热因素作用下的整个微小生命个体内的热量传输问题就显得十分关键, 以往的研究主要集中在宏观尺度上的生物组织或者单个细胞, 而对于生命个体的系统分析尚未有开展。可以认为, 对于大的生命个体尤其是人体的保存将成为低温生物医学保存的终极目标。而微尺度热科学必然会对此作出贡献。
术、细胞激光打孔以诱导细胞融合和外源DNA 的导入等都是具有重要意义的现代生物医学技术。而且在微小水平下热可以作为一种独特的控制信号, 如利用紫外光或改变系统温度可以驱动分子机器的运动方式[9]。即使在常温情况下, 大量的生物热问题也远未得到认识, 如热舒适的概念如何表达, 皮肤热觉和冷觉的响应机制是什么等, 电穿孔的问题, 生物工程中的热处理如发酵、细胞代谢的物理操纵、食品加工
[2]
等也存在着众多的微尺度热问题。值得指出的是, 一个使组织出现热损伤的原因是热破坏了用以完成细胞通讯的分子结构, 但对这类结构热耐受性的了解甚少, 所以结合细胞信号转导与热科学方法, 也可能获得一些新的认识。
综上所述, 在微尺度热科学领域内, 可以提炼出众多的高温生物传热学问题。如加热诱导细胞凋亡的机制, 胞生命周期的影响规律, , 加热对细胞生存微环境(生化、) 度对细胞代谢的改变, ) 、物质输运(氧、溶液、溶质) (细胞通讯) 、细胞形态等的改变。。对细胞各种物理和生化过程的理解已经成为生物医学工程中的核心问题, 其中尤为重要的是发展一定的工程方法来评价和监测细胞内物质和信息的传输过程[10]。
三、低温下的微尺度生物传热传质问题
大量的微尺度低温生物传热传质问题长期困感着生物学家及工程研究人员, 如为什么冬眠动物可在低温下存活, 而一些冷血动物如爬虫、鱼类、昆虫及植物等能生存于随季节变化的环境温度下。有一种理论认为这些生物中细胞膜内的组份也随着季节而变, 从而有可能抑制相变乃至保护了细胞本身。研究人员现已发现某些混合物如海藻糖、脯氨酸可以起到稳定细胞膜双层的作用。所以, 充分了解其中的机理对于细胞及器官的低温保存非常重要。
降温会带来一些附加效应[1], 它会影响决定蛋白质结构、细胞骨架结构、酶配位之间的弱键相互作用。也许与降温引起的最重要的能量效应之一是ATP 驱动离子泵在膜上输运离子速率的改变, 膜上的ATP 离子泵是一种跨膜蛋白, 其功能是确保离子沿膜离子通道运动, 并调节细胞内部的组分。不过, 随着温度的降低, 穿过离子通道的扩散受影响的程度小于离子泵能量效率所受到的影响, 因此, 细胞内的组分就会发生改变, 主要为失控的Ca 2+和Na +涌入及随后的蛋白质变性、跨膜电势差被打破等。不过, 上述提及的生物显然克服了这一问题, 如何揭示其中的机理存在着大量的工作要作。另外, 细胞的冰点约为016℃, 但大多数细胞内溶液在不低于-10℃时并不结冰, 这种机制在很大程度上是由于细胞膜起到了阻碍的因素。由于热或冷冻引起的细胞损伤已有众多的生物学观察和分析, 但多数是属于定性的研究, 对定量的重视不够, 微尺度热物理的任务显然不是再度重复这些研究内容, 而是借助于热科学所特有的工程描述方法及测试手段对这些数据进行综合, 从而揭示出其中的本质规律。除上节提到的热激蛋白外, 冷激蛋白即抗冻蛋白在组织低温冻存过程中正在发挥越来越重要的作用,Rubinski 及其合作者[11]的研究工作表明, 抗冻蛋白不仅影响冰晶的结构, 也使得哺乳动物细胞拥有了更多抵御冷冲击的能力, 所以若能将抗冻蛋白基因合理地导入待保存的生物样品, 必然可以提高
四、生物芯片中的传热与流动问题
当前, 人类基因组研究计划已经发展到可以确定完整的基因系列及从原理上定理测量细胞内所有基因表达的水平, 研究人员也发展了相应的生物学及计算技术来揭示生命的一些特殊功能与基因系列的关系, 以数据库形式提供的基因系列为完整分析基因和蛋白质以及了解生物系统本身提供了最关键的数据[14]。在基因测序和分析方面, 通过微电子机械加工技术制成的由各种纵横交错的微槽道、微池及电子连接件组成的指甲大小的基因芯片对于蛋白质系列的分析具有十分关键的意义, 这类微器件中所涉及到的传热传质问题主要有微样品的操纵和发送、溶液混合、微样品的加热和降温、样品浓度及温度等的监测和调控、流体阻断与密闭、微
[14～16]
样品的捕捉和提取等, 采用微加工器件分析蛋白质时的一些富有挑战性的困难是:由于表面吸附而导致的样品损失、样品粘着于器件以及在极小体积和较高浓度下的操纵样品等[14]。微电子机械系统的制作成为科学家们尽显身手的领域, 一系列令人耳目一新的系统层出不穷。在一些手术内窥镜、微电子机械系统及商业生物芯片中, 微流体器件使得数十年前无法想象的化学分析成为可能, 这类器件可以将微小量流体沿一定的网络通道传输。现已发展了数种控制小尺度流动的方法, 如:微机械及电水动力泵、电学渗透流、电
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润湿及热毛细泵等, 这些方法中的大多数均需要微加工成的内槽道及电场来驱动带电流体, 新近的研究发现表明, 采用温度或温度梯度而非电场也可驱液滴的运动, 即可对一定成型表面上的微小流体流动起到导向的作用[17]。如在固体基底表面上润湿的液体薄膜内存在温度梯度时, 由于空气-液体界面的热毛细剪切应力的作用, 薄膜将由热区域流向冷区域。对于足够薄的膜, 其热传导热阻远小于对流热阻, 则在固体表面的热梯度直接传到空气-液体界面。由于大多数
γ流体具有负的常数d /dT 值(其中γ为表面张力,T 为温度) ,
则在流动方向(x 向) 施加的常温度梯度会在空气-液体表面
γγ产生一个固定的剪切应力, 即τ=d /dx =(d /dT ) (dT/dx ) , 只
要热应力引起的向上的流大于由重力引起的抽吸流, 则由毛细剪切应力驱动的流体甚至能翻过一个垂直的基底具有大比表面的系统如微尺度流体, 也会引起显著的流体移动制进行医学应用外, 也有将载有特殊制冷剂的微细管道沿血管延伸至病灶处实施局部冷冻来达到疾病的尝试。它们无疑是现代医学技术的奇葩。目前, 基于医学应用的微流体器件和传热器件的商业化进程正处于其发展初期, 目前可得到的仅有少数有限的器件。显然, 微尺度器件体积和重量的减少正在促成一些新的医学工程应用, 其有可能或者已经开辟了新的市场, 并为微尺度生命热现象的有关基础研究提供了崭新的手段。
七、结束语
, 。, 如将扫, 但这类方法实施于, 比如生物体本身是一种软体材料, 容易受原子力显微镜针尖损坏, 而且生物样品的水蒸汽环境也增大了信号判别的难度。在理论方法上, 可以认为, 微尺度生物热物理问题的科学基础尚未被充分建立。这方面的课题除了对正常生命过程的热力学规律有待进一步认识之外, 至今人们对一些基本的微尺度生物响应机制如热耐受性、抗冻蛋白、热激蛋白的描述仍无能为力。所以, 微尺度生物传热传质学近期的主要目标仍在于:(1) 发展相应的微型生物热医学仪器; (2) 生物热医学工程应用领域的进一步拓宽; (3) 微尺度生物传热传质模型的建立; (4) 从细胞和分子水平上揭示热损伤和冻伤的物理机制; (5) 探索热舒适、热神经、热生理、心理响应的微尺度热物理机制等; (6) 考察细胞受热后的短时或长时效应; (7) 建立各类微尺度生物热参数的测量方法并实现其仪器化等。
最后, 必须指出, 热对生命系统的作用必然是一种协同作用, 因为生命现象始终存在于复杂的环境之中, 生命过程是一个兼含多种能量形式的耦合过程, 如一个细胞生存所需具备的外部条件是其周围的渗透压、酸碱度即pH 值、离子浓度、代谢底物等生理参数应保持平衡, 微尺度生物传热传质学研究的目标之一就在于弄清热或冷的作用对这些参数的影响规律, 并能充分地理解热物理因子在其中所引的具体作用, 从而发展有效的测试方法与仪器。正是由于这些复杂性和综合性的存在, 微尺度生物传热传质学必然是一门需要热科学、微电子机械、生物学、病理学、医学工程学等多学科专家密切合作的领域, 其最有希望取得突破的课题也必将体现在仪器设计、物理规律揭示及医学应用的交叉层面上。
五、, 因而
热环境控制好坏得到的结果十分迥异, 这在著名的PCR 多聚酶链式反应技术中得到了体现,PCR 技术极大地开拓了遗传物质鉴定与操作的可能性, 它有助于鉴定某一特定DNA 片段, 因为它能在短时间内通过加热双链DNA 分子的互补链, 使之解开, 然后再精确地复制成百万的该DNA 片段。随着微电子机械器件的发展, 研究人员发现利用硅微结构, 过去需要长达3个小时的PCR 反应现在仅需20分钟左右[15], 这是因为采用了适当的反应容积(高的长宽比和大表面) 后, 在一个低热质交换器中得到了快速的加热和冷却速率。除具备速度快这一明显优点外, 快速加热和冷却对于生化反应的专一性要求也提供了额外的优越性, 比如, 多聚酶的功能在72℃时最优, 处于其它中间温度时, 复杂的生物样品会发生外部反应, 生成无用甚至有干扰性的产物, 从而破坏试剂, 在极端情况下还会产生正性或错误的负性结果。所以设计合理的集成化热学或光学模块可以极大地提高PCR 的效率, 从而使微小浓度样品的分析成为可能。
大量的用以操纵和控制微尺度流体的器件可参见几篇非常全面的综述文章[18～21], 其中许多器件除具有特别的工程应用之外, 在生物医学工程中的应用引人注目, 如微小剂量药物的温控释放和定时给药。
六、微型生物热医学器件
在一些特殊的医学工程问题上, 对微小组织区域内热量的精密调控和监测正在发挥着越来越关键的作用。比如, 在眼外科中许多眼疾是由于眼球最外层的透明角膜发生形变而引起的, 国际上正在尝试采用的一种作法是将微波施加到眼球中心区(即光区) 来对角膜进行矫正, 其基本原理是通过微波加热来使得角膜中心层(即基质) 中起结构支撑作用的胶原体发生收缩, 从而有选择地拉紧及重组光区内的角膜(改变眼球曲率度) [22]。目前应用这种方法, 已能在一定程度上对两类眼疾如近视、锥形角膜进行短矫正。设计该类仪器的挑战性在于要保证仅加热基质部分, 而同时又要保护眼球外表面最靠近微波源的上皮细胞不致被损害。显然, 对这类问题的热分析既有对眼组织内的微尺度热问题, 也有对精细微波器件传热系统的分析。除上述所介绍的利用微热控 22卷4期
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The Science of Microscale ———A Filed , LIU Jing
, Chinese Academy of Sciences , B eijing 100080)
Abstrac :Micro/Nano Scale heat transfer is becoming a resarch upsurge over the world and the bioheat and mass transfer
thus involved represents one o f the hottest spots in this area. To promote the rapid progress in the corresponding endeavor s ,
this paper summarized and discussed the significance , the up to date research opportunities and some preliminary theoretical and experimental approaches for studying the microscale bioheat and mass transfer. Some new issues were raised and direc 2tions worth o f pur suing were pointed out. Applications o f the micro/nano scale thermal medical engineering were also briefly introduced.
K ey w ords :micro/nano 2scale science , life science , bioheat and mass transfer , biomedical engineering , MEMS
(责任编辑:房俊民)
国外新闻
法国建立生物技术企业启动国家基金
法国科研部和工业部不久前联合宣布, 在政府的直接参与下, 法国公共研究机构和私营企业将共同建立生物技术企业启动国家基金, 以鼓励兴建生物技术企业, 促进法国生物技术的产业化发展。
法国政府表示, 生物技术的发展直接影响到农业、食品、环境和公民健康, 法国政府一向把发展生物技术摆在非常重要的位置。生物技术企业启动国家基金是法国政府直接参与建立的第一个旨在扶持新兴企业的基金, 它将作为公共风险基金的一部分, 为年轻生物技术革新企业提供启动和初期建设资金。
据介绍, 这项基金总值为2亿法郎, 其中法国国家科学研究中心、法国国家卫生与医学研究所及法国国家农艺学研究所三家公共研究机构总共出资3900万法郎, 国家和地方金融机构总共出资7200万法郎, 其余部分为私营企业投资。此外, 为使该项基金能够更为有效合理地发挥作用, 有关各方还专门成立了生物基金管理公司, 其主要投资负责人全部是生物技术和金融风险投资方面的专家。
目前, 法国共有生物技术企业近300家, 这些企业大部分是由研究部门和药业集团兴建的。(新华社供本刊稿)
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