中国医学科学院学报ACTAACADEMIAEMEDICINAESINICAE
·综 述·
棕色脂肪的来源及形成研究进展
严治涛,李南方
新疆自治区人民医院高血压科 新疆高血压研究所,乌鲁木齐830001
通信作者:李南方 电话:0991-8564816,电子邮件:[email protected]
摘要:棕色脂肪组织通过线粒体的脂质氧化解耦联产热参与人体的能量平衡。目前认为棕色脂肪有Myf5阴性的祖细胞(与白色脂肪细胞相同的来源)和Myf5阳性的祖细胞(与肌肉细胞相同的来源)两种来源,并且由于棕色脂肪细胞的不同来源,有主要路径(Myf5阳性的祖细胞发育分化而来的路径,主要分化成分布在经典部位的棕色脂肪细胞)和旁路(Myf5阴性的祖细胞发育分化而来的路径,主要分化成分布在白色脂肪内的棕色脂肪细胞)等多条形成路径。
关键词:棕色脂肪;来源;形成
中图分类号:R339.6 文献标识码:A 文章编号:1000-503X(2009)06-0778-04DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2009.06.026
ResearchAdvancesintheOriginandFormationofBrownAdipose
YANZhi-tao,LINan-fang
DepartmentofHypertension,thePeoplesHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,HypertensionInstituteofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830001,China
Correspondingauthor:LINan-fang Tel:0991-8564816,E-mail:[email protected]
ABSTRACT:Brownadiposetissuecontributestoenergybalanceinhumansbygeneratingheatviathemitochondrialuncouplingoflipidoxidation.Currentlyitisbelievedthatbrownadiposehastwoorigins:Myf5-negativeprogenitor(itssourceissameasthatofwhiteadipocyte)andMyf5-positiveprogenitor(itssourceissameasmyocyte).Duetothedifferentoriginsofbrownadipocytes,theymaybeformedviamultipleparth-ways,whichincludethemainpathway(bywhichMyf5-positiveprogenitorsdifferentiateintobrownadipocytesthatdistributeinclassicallocations)andalternativepathway(bywhichMyf5-negativeprogenitorsdifferentiateintobrownadipocytesthatdistributeinwhiteadiposetissue).
Keywords:brownadipose;origin;formation
ActaAcadMedSin,2009,31(6):778-781
[2]
脂肪组织是人体重要的代谢器官,对机体的胰岛素敏感性和能量平衡起着重要作用
[1]
量的脂肪因子。由于BAT的上述功能,因此在其
。脂肪组织分化通路上进行调控,使BAT生成增加或促使白色向棕色脂肪表形转化可能为治疗肥胖提供一个比较有效的方法。但是人类出生后不久BAT就开始减少,既往观点普遍认为成人体内BAT没有太大的功能,直到2004年Truong等
[3]
主要分为两种类型:白色脂肪组织和棕色脂肪组织(brownadiposetissue,BAT)。白色脂肪组织主要以甘油三酯的形式储存能量并分泌一些影响能量平衡的激素和细胞因子,而BAT主要通过线粒体的脂质氧化解耦联产热从而消耗能量,同时也可以分泌少
应用氟脱氧葡萄糖-正电子
发射体层摄影(fluorodeoxyglucose-positionemission
778
棕色脂肪的来源及形成研究进展
tomography,FDG-PET)技术探查到肿瘤及成人体内存在有活性的BAT才打破这种观点。随后又有研究进一步证实成人体内存在有活性的BAT
[4-7]
高度反应于外部的刺激比如食物的摄取和体温的变化。食物的摄取和冷环境的暴露通过去甲肾上腺素介导的神经系统向BAT释放信号,依次激活棕色脂肪细胞内的肾上腺素能受体
[10,13]
,显示出
这些细胞在人体能量平衡调节中起重要作用。因此,关于BAT的研究成为近期内肥胖研究的热点,并且由于2008年在棕色脂肪来源及分化领域出现了里程碑的突破
[8]
。但是在人类一直
认为成人体内BAT无太大的功能,直到应用PET技术发现成年受试者颈部、主动脉周围、肾周、锁骨上、脊柱旁、纵隔等区域均存在高代谢的BAT(肩胛间未发现)
[3,14]
,棕色脂肪的来源和形成也越来越受到
人们的关注。本文主要综述棕色脂肪的来源及形成的一些新进展。
,才再次提出BAT参与了人体的
能量平衡可能是对抗肥胖的新的治疗靶点。
棕色脂肪的定义及其特性
目前棕色脂肪尚无一个明确的定义,根据其外观、特性可以将其认为是由于含有大量线粒体、微血管及细胞色素,因此相对于白色脂肪在外观上呈现棕色或棕红色的脂肪组织。在啮齿类动物,BAT和白色脂肪组织一般分布在不同的解剖区域,但是在某种特定的情况下棕色脂肪细胞也可以出现在白色脂肪组织内
[9]
BAT的来源
在胚胎形成期主要有3个胚层:内胚层、中胚层和外胚层,其中中胚层最终发育成集中的特异性细胞型,包括肌细胞、脂肪细胞和软骨细胞于同一个细胞系,是共同的起源了一条新的途径
[8]
[16-18]
[15]
。既
往研究普遍认为棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞来源
。但最近在
Nurure发表的1篇文章为棕色脂肪细胞的起源开辟
。根据目前的研究结果考虑棕色脂
肪细胞可能有两种不同的来源:(1)与白色脂肪细胞相同的来源:侧板中胚层(Myf5阴性的祖细胞);(2)与肌肉细胞相同的来源:轴旁中胚层(Myf5阳性的祖细胞)。
据推测,BAT出现于150万年前,其进化过程与非颤栗性产热和吸热性调节的进化过程是相平行的,因此BAT的进化比白色脂肪组织晚的多
[16]
,并且这2种脂肪组织在出生前和
[9]
出生后的形成发育上也存在不同。人类出生前
BAT就开始发育,婴儿时期达到高峰并发挥主要的生理功能,随着个体的发育BAT逐渐减少,到了成人体内仅有少量BAT存在,而白色脂肪则在出生后才开始发育并随着个体的增长逐渐增长发育,同时伴随个体的一生
[10-12]
。
由于白色脂肪组织和BAT均属于脂肪组织,是脂肪组织的两种类型,因此它们都具有储存甘油三酯的特点,但二者在解剖分布、形态学特性、主要功能和特异性调节因子等方面明显不同,BAT有着与白色脂肪组织不同的特性:(1)白色脂肪细胞仅包含有一个大的脂滴并且填充了胞质的大部分,而棕色脂肪细胞包含有许多个小脂滴,细胞内还有许多胞质和细胞器多嵴的线粒体
[9]
[9]
。虽
然白色脂肪组织与BAT的进化和发展特性已经显示它们是不同的组织。但是,以前都认为他们是源于相同的祖细胞
[16-18]
。原因可能是:(1)它们是脂肪
组织的两种类型,均属于脂肪组织;(2)二者形成的过程中均经过细胞骨架形成、脂质积累等过程,许多转录因子相似,尤其是脂肪形成的关键调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ是白色脂肪和棕色脂肪形成所必需的
[19]
。(2)棕色脂肪细胞中包含许多
。(3)BAT有许多血管并且高度由
[9]
。1998年Puigserver等
[20]
发
交感神经支配,同时胞质内也含有许多细胞色素,因此组织呈棕色
。(4)棕色脂肪细胞特异性的表
[9]
现棕色脂肪细胞中富含转录共活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ共活物1α(peroxisomeproliferator-activa-tedreceptorsγcoactivator1α,PGC1α)。随后的研究显示虽然PGC-1α不是棕色脂肪及特异性基因UCP1所必需的,但它是BAT及其他组织一个主要的代谢调节因子
[21]
达基因,这是成熟棕色脂肪细胞的特异性标志。
(5)白色脂肪组织与BAT的主要功能是截然不同的。BAT通过所储存脂质的氧化磷酸化解耦联产热的能力主要是UCP1在BAT特异性表达的结果。UCP1是一个兼性质子转运体,定位于线粒体内膜,UCP1可以将燃料和底物的磷酸化解耦联阻止ATP的生成,从而产生热量。在啮齿类动物,UCP1的表达
。2007年Seale等
[22]
做了一个比较系统的
关于棕色脂肪转录因子的研究,发现PRDM16是保持棕色脂肪表型(包括UCP1的形成)所必需的。PRDM16与PGC-1α与棕色脂肪的功能及形成的联系
6779
中国医学科学院学报
促进了这个领域的发展,但并未改变BAT和白色脂肪组织源于一个共同祖系的观念。因此,Seale等
[8]
一阶段与白色脂肪分化路径分离,从而形成棕色脂肪;也可能是白色脂肪组织内某一阶段的白色脂肪细胞转移分化成棕色脂肪细胞,虽然这些推测已经有一些间接的证据实。同时Seale等
[8,16-17]
在2008年的新发现才是这个领域真正的惊喜—棕色脂肪所起源的祖细胞可以形成骨骼肌而不是白色脂肪细胞。他们发现:转染PRDM16基因的小鼠骨骼肌细胞可以分化成棕色脂肪细胞,而敲除PRDM16基因的棕色脂肪细胞具有骨骼肌细胞的外观和功能,从而提出PRDM16是棕色脂肪和骨骼肌之间相互转化的开关,棕色脂肪细胞与骨骼肌可能有共同的起源。Seale等
[8]
,但目前尚无直接证据证
[18]
在细胞实验中证实成熟的骨骼
肌细胞可以转化成棕色脂肪细胞,但在人体内是否也存在这样的转化路径目前尚无证据证实。由于分化程序复杂,并且由许多步骤介入的多因子介导。因此,要找到一些关键性调节因子较难,在棕色脂肪细胞形成的旁路中,是否也存在像PRDM16这样的关键因子,目前尚未找到或者尚未得到证实。同时这些难题也提示一些目前似乎合理的推断仍需要进一步阐明,比如棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞从共同脂源性前体出现的可能性,以及不同发育阶段脂肪细胞间潜在的转移分化等。通过上述理论,我们考虑棕色脂肪细胞可能存在4条形成路径。首先根据Seale等
[8]
又做了谱系示踪显示:棕色脂肪细胞
源于表达转录因子Myf5的祖细胞,而Myf5是骨骼肌祖系的分子标志,更重要的是白色脂肪细胞并不起源于这些细胞,从而进一步证实了棕色脂肪细胞与骨骼肌是共同的起源,同时揭示了棕色脂肪与白色脂肪细胞可能是不同的起源。实际上,回顾棕色脂肪的氧化代谢、颜色、线粒体的含量,其与骨骼肌的相似程度都要高于白色脂肪。BAT与骨骼肌之间的联系也可以扩展到人类,已有研究证实骨骼肌内含有少量的棕色脂肪前体细胞等
[8]
[23]
研究结果,棕色脂肪细胞有两种不同
的来源:Myf5阳性祖细胞、Myf5阴性祖细胞,由这两个祖系向下分化,一条是骨骼肌形成路径,一条是经典的白色脂肪形成路径,在前条路径中当BMP、PRDM16阴性时形成骨骼肌细胞,而当BMP、PRDM16阳性时形成棕色脂肪细胞,Seale等
[8]
。另外Seale
指出有两种不同的棕色脂肪细胞库:一种是由
肾上腺素能刺激产生的棕色脂肪细胞,主要散布在白色脂肪组织内,谱系示踪显示它们来源于不表达Myf5的细胞系,Seale等
[8]
认为
推测可能来源于休眠的前这是棕色脂肪细胞形成的主要路径(①路径)。而肾上腺素能刺激或冷暴露下在白色脂肪组织内形成的棕色脂肪细胞已经证实来源于Myf5阴性祖细胞,目前推测可能是在经典的白色脂肪形成路径中某一阶段白色脂肪分化路径分离,从而形成棕色脂肪细胞(②路径),也可能是白色脂肪组织内某一阶段的白色脂肪细胞转移分化成棕色脂肪细胞(③路径),也可能两条路径共存。细胞实验证实,转染PRDM16基因的小鼠骨骼肌细胞可以分化成棕色脂肪细胞,而敲除PRDM16基因的棕色脂肪细胞具有骨骼肌细胞的外观和功能
[8]
体细胞:而来源于表达Myf5细胞系的棕色脂肪主要分布在BAT的标准分布位置,例如肾周、肩胛间等。Xue等
[24]
的研究也间接证实了上述理论,并且提出
基因变异仅会影响白色脂肪内棕色脂肪细胞的发育和形成,而不会影响肩胛间的棕色脂肪细胞。因此,目前考虑棕色脂肪可能有两个不同的来源,但仍有许多疑问有待于进一步解决。
棕色脂肪的形成路径
Seale等
[8]
,从而提示成熟的骨骼肌细胞可
的研究让人类对于棕色脂肪的形成有以转化成棕色脂肪细胞,因此,人体内可能存在骨骼肌细胞转移分化成棕色脂肪细胞的通路(④路径),但②③④条通路目前尚需实验研究进一步证实。
PET扫描发现成年人体内存在有活性的棕色脂肪,提示BAT参与人体的能量平衡可能是对抗肥胖的新的治疗靶点。因此,近期关于调节棕色脂肪分化的研究已成为对抗肥胖研究的热点,但一直认为棕色脂肪与白色脂肪是同一来源,直到Seale等
[8]
了一个全新的认识。Myf5阳性的祖细胞分化路径可能是棕色脂肪形成的主要途径,但由于白色脂肪组织内散在的一些棕色脂肪细胞并不来源于表达Myf5的祖系,因此,必定会有一个棕色脂肪细胞形成的旁路途径。但是,虽然可能存在这条旁路,具体的分化路径目前尚无相关的报道。由于这些棕色脂肪细胞分布在白色脂肪组织内,因此这条分化路径可能与白色脂肪高度相关
[8]
。推测棕色脂肪细胞形成的
的旁路可能是沿着白色脂肪的分化路径分化到了某
780研究发表后才为这个领域的研究提供了一个新的视
棕色脂肪的来源及形成研究进展
角,将棕色脂肪细胞形成的主要通路呈现在世人面前,从而为棕色脂肪的分化调节提供了新的研究方向和研究基础。但目前仍有许多问题尚未解决:如肾上腺素能刺激如何将白色脂肪转化成棕色脂肪、中间是否存在像PRDM16这样的关键调节因子、出现在白色脂肪中的棕色脂肪细胞是否可识别、了解棕色脂肪细胞的来源是否会为肥胖的治疗方法提供一条新的思路等。
[14][13][12]
RevEndocrMetabDisord,2001,2(7):395-401.Gonzalez-BarrosoMD,RicquierD,Cassard-DoulcierAM.Thehumanuncouplingprotein-1gene(UCP1):presentsta-tusandperspectivesinobesityresearch[J].ObesRev,2000,1(2):61-72.
CollinsS,CaoW,RobidouxJ.Learningnewtricksfromolddogs:β-adrenergicreceptorsteachnewlessonsonfiringupadiposetissuemetabolism[J].MolEndocrinol,2004,18(9):2123-2131.
NedergaardJ,BengtssonT,CannonB.Unexpectedevi-denceforactivebrownadiposetissueinadulthumans[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2007,293(2):E444-E452.
[15]
DaniC,SmithAG,DessolinS,etal.Differentiationofembryonicstemcellsintoadipocyteinvitro[J].JCellSci,1997,110(11):1279-1285.
[16][17]
GestaS.Developmentaloriginoffat:trackingobesitytoitssource[J].Cell,2007,131(2):242-256.
RosenED,MacDougaldOA.Adipocytedifferentiationfromtheinsideout[J].NatRevMolCellBiol,2006,7(12):885-896.
[18]
HansenJB,KristiansenK.Regulatorycircuitscontrollingwhiteversusbrownadipocytedifferentiation[J].BiochemJ,2006,398(2):153-168.
[19][20]
LehrkeM,LazarMA.ThemanyfacesofPPARgamma[J].Cell,2005,123(6):993-999.
PuigserverP,WuZ,ParkCW,etal.Acold-inducibleco-activatorofnuclearreceptorslinkedtoadaptivethermogene-sis[J].Cell,1998,92(6):829-839.
[21]
FinckBN,KellyDP.PGC-1coactivators:inducibleregu-latorsofenergymetabolisminhealthanddisease[J].JClinInvest,2006,116(3):615-622.
[22]
SealeP,KajimuraS,YangW,etal.Transcriptionalcon-trolofbrownfatdeterminationbyPRDM16[J].CellMetab,2007,6(1):38-54.
[23]
CrisanM,CasteillaL,LehrL,etal.Areservoirofbrownadipocyteprogenitorsinhumanskeletalmuscle[J].StemCells,2008,26(9):2425-2433.
[24]
XueB,CaoR,HoganJC,etal.Geneticvariabilityaffectsthedevelopmentofbrownadipocytesinwhitefatbutnotininterscapularbrownfat[J].JLipidRes,2007,48(1):41-51.
(2009-10-09收稿)
参 考 文 献
[1]
RosenED,SpiegelmanBM.Adipocytesasregulatorsofen-ergybalanceandglucosehomeostasis[J].Nature,2006,444(7121):847-853.[2]
FarmerSR.Moleculardeterminantsofbrownadipocytefor-mationandfunction[J].GenesDev,2008,22(10):1269-1275.[3]
TruongMT,ErasmusJJ,MundenRF,etal.FocalFDGuptakeinmediastinalbrownfatmimickingmalignancy:apotentialpitfallresolvedonPET/CT[J].AJRAmJRoent-genol,2004,183(4):1127-1132.[4]
NedergaardJ,BengtssonmT,CannonB.Unexpectedevi-denceforactivebrownadiposetissueinadulthumans[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2007,293(2):E444-E452.[5]
VirtanenKA,LidellME,OravaJ,etal.Functionalbrown.adiposetissueinhealthyadults[J].NEnglJMed,2009,360(15):1518-1525.[6]
CypessAM,LehmanS,WilliamsG,etal.Identificationandimportanceofbrownadiposetissueinadulthumans[J].NEnglJMed,2009,360(15):1509-1517.[7]
VanMarkenLichtenbeltWD,VanhommerigJW,SmuldersNM,etal.Cold-activatedbrownadiposetissueinhealthymen[J].NEnglJMed,2009,360(18):1500-1508.[8]
SealeP,BjorkB,YangW,(7207):961-967.[9][10]
CintiS.Theadiposeorgan[J].ProstaglandinsLeukotEs-sentFattyAcids,2005,73(1):9-15.
CannonB,NedergaardJ.Brownadiposetissue:functionandphysiologicalsignificance[J].PhysiolRev,2004,84(1):277-359.
[11]
Himms-HagenJ.Doesbrownadiposetissue(BAT)havearoleinthephysiologyortreatmentofhumanobesity[J]?
etal.PRDM16controlsa
brownfat/skeletalmuscleswitch[J].Nature,2008,454
6781
中国医学科学院学报ACTAACADEMIAEMEDICINAESINICAE
·综 述·
棕色脂肪的来源及形成研究进展
严治涛,李南方
新疆自治区人民医院高血压科 新疆高血压研究所,乌鲁木齐830001
通信作者:李南方 电话:0991-8564816,电子邮件:[email protected]
摘要:棕色脂肪组织通过线粒体的脂质氧化解耦联产热参与人体的能量平衡。目前认为棕色脂肪有Myf5阴性的祖细胞(与白色脂肪细胞相同的来源)和Myf5阳性的祖细胞(与肌肉细胞相同的来源)两种来源,并且由于棕色脂肪细胞的不同来源,有主要路径(Myf5阳性的祖细胞发育分化而来的路径,主要分化成分布在经典部位的棕色脂肪细胞)和旁路(Myf5阴性的祖细胞发育分化而来的路径,主要分化成分布在白色脂肪内的棕色脂肪细胞)等多条形成路径。
关键词:棕色脂肪;来源;形成
中图分类号:R339.6 文献标识码:A 文章编号:1000-503X(2009)06-0778-04DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2009.06.026
ResearchAdvancesintheOriginandFormationofBrownAdipose
YANZhi-tao,LINan-fang
DepartmentofHypertension,thePeoplesHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,HypertensionInstituteofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830001,China
Correspondingauthor:LINan-fang Tel:0991-8564816,E-mail:[email protected]
ABSTRACT:Brownadiposetissuecontributestoenergybalanceinhumansbygeneratingheatviathemitochondrialuncouplingoflipidoxidation.Currentlyitisbelievedthatbrownadiposehastwoorigins:Myf5-negativeprogenitor(itssourceissameasthatofwhiteadipocyte)andMyf5-positiveprogenitor(itssourceissameasmyocyte).Duetothedifferentoriginsofbrownadipocytes,theymaybeformedviamultipleparth-ways,whichincludethemainpathway(bywhichMyf5-positiveprogenitorsdifferentiateintobrownadipocytesthatdistributeinclassicallocations)andalternativepathway(bywhichMyf5-negativeprogenitorsdifferentiateintobrownadipocytesthatdistributeinwhiteadiposetissue).
Keywords:brownadipose;origin;formation
ActaAcadMedSin,2009,31(6):778-781
[2]
脂肪组织是人体重要的代谢器官,对机体的胰岛素敏感性和能量平衡起着重要作用
[1]
量的脂肪因子。由于BAT的上述功能,因此在其
。脂肪组织分化通路上进行调控,使BAT生成增加或促使白色向棕色脂肪表形转化可能为治疗肥胖提供一个比较有效的方法。但是人类出生后不久BAT就开始减少,既往观点普遍认为成人体内BAT没有太大的功能,直到2004年Truong等
[3]
主要分为两种类型:白色脂肪组织和棕色脂肪组织(brownadiposetissue,BAT)。白色脂肪组织主要以甘油三酯的形式储存能量并分泌一些影响能量平衡的激素和细胞因子,而BAT主要通过线粒体的脂质氧化解耦联产热从而消耗能量,同时也可以分泌少
应用氟脱氧葡萄糖-正电子
发射体层摄影(fluorodeoxyglucose-positionemission
778
棕色脂肪的来源及形成研究进展
tomography,FDG-PET)技术探查到肿瘤及成人体内存在有活性的BAT才打破这种观点。随后又有研究进一步证实成人体内存在有活性的BAT
[4-7]
高度反应于外部的刺激比如食物的摄取和体温的变化。食物的摄取和冷环境的暴露通过去甲肾上腺素介导的神经系统向BAT释放信号,依次激活棕色脂肪细胞内的肾上腺素能受体
[10,13]
,显示出
这些细胞在人体能量平衡调节中起重要作用。因此,关于BAT的研究成为近期内肥胖研究的热点,并且由于2008年在棕色脂肪来源及分化领域出现了里程碑的突破
[8]
。但是在人类一直
认为成人体内BAT无太大的功能,直到应用PET技术发现成年受试者颈部、主动脉周围、肾周、锁骨上、脊柱旁、纵隔等区域均存在高代谢的BAT(肩胛间未发现)
[3,14]
,棕色脂肪的来源和形成也越来越受到
人们的关注。本文主要综述棕色脂肪的来源及形成的一些新进展。
,才再次提出BAT参与了人体的
能量平衡可能是对抗肥胖的新的治疗靶点。
棕色脂肪的定义及其特性
目前棕色脂肪尚无一个明确的定义,根据其外观、特性可以将其认为是由于含有大量线粒体、微血管及细胞色素,因此相对于白色脂肪在外观上呈现棕色或棕红色的脂肪组织。在啮齿类动物,BAT和白色脂肪组织一般分布在不同的解剖区域,但是在某种特定的情况下棕色脂肪细胞也可以出现在白色脂肪组织内
[9]
BAT的来源
在胚胎形成期主要有3个胚层:内胚层、中胚层和外胚层,其中中胚层最终发育成集中的特异性细胞型,包括肌细胞、脂肪细胞和软骨细胞于同一个细胞系,是共同的起源了一条新的途径
[8]
[16-18]
[15]
。既
往研究普遍认为棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞来源
。但最近在
Nurure发表的1篇文章为棕色脂肪细胞的起源开辟
。根据目前的研究结果考虑棕色脂
肪细胞可能有两种不同的来源:(1)与白色脂肪细胞相同的来源:侧板中胚层(Myf5阴性的祖细胞);(2)与肌肉细胞相同的来源:轴旁中胚层(Myf5阳性的祖细胞)。
据推测,BAT出现于150万年前,其进化过程与非颤栗性产热和吸热性调节的进化过程是相平行的,因此BAT的进化比白色脂肪组织晚的多
[16]
,并且这2种脂肪组织在出生前和
[9]
出生后的形成发育上也存在不同。人类出生前
BAT就开始发育,婴儿时期达到高峰并发挥主要的生理功能,随着个体的发育BAT逐渐减少,到了成人体内仅有少量BAT存在,而白色脂肪则在出生后才开始发育并随着个体的增长逐渐增长发育,同时伴随个体的一生
[10-12]
。
由于白色脂肪组织和BAT均属于脂肪组织,是脂肪组织的两种类型,因此它们都具有储存甘油三酯的特点,但二者在解剖分布、形态学特性、主要功能和特异性调节因子等方面明显不同,BAT有着与白色脂肪组织不同的特性:(1)白色脂肪细胞仅包含有一个大的脂滴并且填充了胞质的大部分,而棕色脂肪细胞包含有许多个小脂滴,细胞内还有许多胞质和细胞器多嵴的线粒体
[9]
[9]
。虽
然白色脂肪组织与BAT的进化和发展特性已经显示它们是不同的组织。但是,以前都认为他们是源于相同的祖细胞
[16-18]
。原因可能是:(1)它们是脂肪
组织的两种类型,均属于脂肪组织;(2)二者形成的过程中均经过细胞骨架形成、脂质积累等过程,许多转录因子相似,尤其是脂肪形成的关键调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ是白色脂肪和棕色脂肪形成所必需的
[19]
。(2)棕色脂肪细胞中包含许多
。(3)BAT有许多血管并且高度由
[9]
。1998年Puigserver等
[20]
发
交感神经支配,同时胞质内也含有许多细胞色素,因此组织呈棕色
。(4)棕色脂肪细胞特异性的表
[9]
现棕色脂肪细胞中富含转录共活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ共活物1α(peroxisomeproliferator-activa-tedreceptorsγcoactivator1α,PGC1α)。随后的研究显示虽然PGC-1α不是棕色脂肪及特异性基因UCP1所必需的,但它是BAT及其他组织一个主要的代谢调节因子
[21]
达基因,这是成熟棕色脂肪细胞的特异性标志。
(5)白色脂肪组织与BAT的主要功能是截然不同的。BAT通过所储存脂质的氧化磷酸化解耦联产热的能力主要是UCP1在BAT特异性表达的结果。UCP1是一个兼性质子转运体,定位于线粒体内膜,UCP1可以将燃料和底物的磷酸化解耦联阻止ATP的生成,从而产生热量。在啮齿类动物,UCP1的表达
。2007年Seale等
[22]
做了一个比较系统的
关于棕色脂肪转录因子的研究,发现PRDM16是保持棕色脂肪表型(包括UCP1的形成)所必需的。PRDM16与PGC-1α与棕色脂肪的功能及形成的联系
6779
中国医学科学院学报
促进了这个领域的发展,但并未改变BAT和白色脂肪组织源于一个共同祖系的观念。因此,Seale等
[8]
一阶段与白色脂肪分化路径分离,从而形成棕色脂肪;也可能是白色脂肪组织内某一阶段的白色脂肪细胞转移分化成棕色脂肪细胞,虽然这些推测已经有一些间接的证据实。同时Seale等
[8,16-17]
在2008年的新发现才是这个领域真正的惊喜—棕色脂肪所起源的祖细胞可以形成骨骼肌而不是白色脂肪细胞。他们发现:转染PRDM16基因的小鼠骨骼肌细胞可以分化成棕色脂肪细胞,而敲除PRDM16基因的棕色脂肪细胞具有骨骼肌细胞的外观和功能,从而提出PRDM16是棕色脂肪和骨骼肌之间相互转化的开关,棕色脂肪细胞与骨骼肌可能有共同的起源。Seale等
[8]
,但目前尚无直接证据证
[18]
在细胞实验中证实成熟的骨骼
肌细胞可以转化成棕色脂肪细胞,但在人体内是否也存在这样的转化路径目前尚无证据证实。由于分化程序复杂,并且由许多步骤介入的多因子介导。因此,要找到一些关键性调节因子较难,在棕色脂肪细胞形成的旁路中,是否也存在像PRDM16这样的关键因子,目前尚未找到或者尚未得到证实。同时这些难题也提示一些目前似乎合理的推断仍需要进一步阐明,比如棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞从共同脂源性前体出现的可能性,以及不同发育阶段脂肪细胞间潜在的转移分化等。通过上述理论,我们考虑棕色脂肪细胞可能存在4条形成路径。首先根据Seale等
[8]
又做了谱系示踪显示:棕色脂肪细胞
源于表达转录因子Myf5的祖细胞,而Myf5是骨骼肌祖系的分子标志,更重要的是白色脂肪细胞并不起源于这些细胞,从而进一步证实了棕色脂肪细胞与骨骼肌是共同的起源,同时揭示了棕色脂肪与白色脂肪细胞可能是不同的起源。实际上,回顾棕色脂肪的氧化代谢、颜色、线粒体的含量,其与骨骼肌的相似程度都要高于白色脂肪。BAT与骨骼肌之间的联系也可以扩展到人类,已有研究证实骨骼肌内含有少量的棕色脂肪前体细胞等
[8]
[23]
研究结果,棕色脂肪细胞有两种不同
的来源:Myf5阳性祖细胞、Myf5阴性祖细胞,由这两个祖系向下分化,一条是骨骼肌形成路径,一条是经典的白色脂肪形成路径,在前条路径中当BMP、PRDM16阴性时形成骨骼肌细胞,而当BMP、PRDM16阳性时形成棕色脂肪细胞,Seale等
[8]
。另外Seale
指出有两种不同的棕色脂肪细胞库:一种是由
肾上腺素能刺激产生的棕色脂肪细胞,主要散布在白色脂肪组织内,谱系示踪显示它们来源于不表达Myf5的细胞系,Seale等
[8]
认为
推测可能来源于休眠的前这是棕色脂肪细胞形成的主要路径(①路径)。而肾上腺素能刺激或冷暴露下在白色脂肪组织内形成的棕色脂肪细胞已经证实来源于Myf5阴性祖细胞,目前推测可能是在经典的白色脂肪形成路径中某一阶段白色脂肪分化路径分离,从而形成棕色脂肪细胞(②路径),也可能是白色脂肪组织内某一阶段的白色脂肪细胞转移分化成棕色脂肪细胞(③路径),也可能两条路径共存。细胞实验证实,转染PRDM16基因的小鼠骨骼肌细胞可以分化成棕色脂肪细胞,而敲除PRDM16基因的棕色脂肪细胞具有骨骼肌细胞的外观和功能
[8]
体细胞:而来源于表达Myf5细胞系的棕色脂肪主要分布在BAT的标准分布位置,例如肾周、肩胛间等。Xue等
[24]
的研究也间接证实了上述理论,并且提出
基因变异仅会影响白色脂肪内棕色脂肪细胞的发育和形成,而不会影响肩胛间的棕色脂肪细胞。因此,目前考虑棕色脂肪可能有两个不同的来源,但仍有许多疑问有待于进一步解决。
棕色脂肪的形成路径
Seale等
[8]
,从而提示成熟的骨骼肌细胞可
的研究让人类对于棕色脂肪的形成有以转化成棕色脂肪细胞,因此,人体内可能存在骨骼肌细胞转移分化成棕色脂肪细胞的通路(④路径),但②③④条通路目前尚需实验研究进一步证实。
PET扫描发现成年人体内存在有活性的棕色脂肪,提示BAT参与人体的能量平衡可能是对抗肥胖的新的治疗靶点。因此,近期关于调节棕色脂肪分化的研究已成为对抗肥胖研究的热点,但一直认为棕色脂肪与白色脂肪是同一来源,直到Seale等
[8]
了一个全新的认识。Myf5阳性的祖细胞分化路径可能是棕色脂肪形成的主要途径,但由于白色脂肪组织内散在的一些棕色脂肪细胞并不来源于表达Myf5的祖系,因此,必定会有一个棕色脂肪细胞形成的旁路途径。但是,虽然可能存在这条旁路,具体的分化路径目前尚无相关的报道。由于这些棕色脂肪细胞分布在白色脂肪组织内,因此这条分化路径可能与白色脂肪高度相关
[8]
。推测棕色脂肪细胞形成的
的旁路可能是沿着白色脂肪的分化路径分化到了某
780研究发表后才为这个领域的研究提供了一个新的视
棕色脂肪的来源及形成研究进展
角,将棕色脂肪细胞形成的主要通路呈现在世人面前,从而为棕色脂肪的分化调节提供了新的研究方向和研究基础。但目前仍有许多问题尚未解决:如肾上腺素能刺激如何将白色脂肪转化成棕色脂肪、中间是否存在像PRDM16这样的关键调节因子、出现在白色脂肪中的棕色脂肪细胞是否可识别、了解棕色脂肪细胞的来源是否会为肥胖的治疗方法提供一条新的思路等。
[14][13][12]
RevEndocrMetabDisord,2001,2(7):395-401.Gonzalez-BarrosoMD,RicquierD,Cassard-DoulcierAM.Thehumanuncouplingprotein-1gene(UCP1):presentsta-tusandperspectivesinobesityresearch[J].ObesRev,2000,1(2):61-72.
CollinsS,CaoW,RobidouxJ.Learningnewtricksfromolddogs:β-adrenergicreceptorsteachnewlessonsonfiringupadiposetissuemetabolism[J].MolEndocrinol,2004,18(9):2123-2131.
NedergaardJ,BengtssonT,CannonB.Unexpectedevi-denceforactivebrownadiposetissueinadulthumans[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2007,293(2):E444-E452.
[15]
DaniC,SmithAG,DessolinS,etal.Differentiationofembryonicstemcellsintoadipocyteinvitro[J].JCellSci,1997,110(11):1279-1285.
[16][17]
GestaS.Developmentaloriginoffat:trackingobesitytoitssource[J].Cell,2007,131(2):242-256.
RosenED,MacDougaldOA.Adipocytedifferentiationfromtheinsideout[J].NatRevMolCellBiol,2006,7(12):885-896.
[18]
HansenJB,KristiansenK.Regulatorycircuitscontrollingwhiteversusbrownadipocytedifferentiation[J].BiochemJ,2006,398(2):153-168.
[19][20]
LehrkeM,LazarMA.ThemanyfacesofPPARgamma[J].Cell,2005,123(6):993-999.
PuigserverP,WuZ,ParkCW,etal.Acold-inducibleco-activatorofnuclearreceptorslinkedtoadaptivethermogene-sis[J].Cell,1998,92(6):829-839.
[21]
FinckBN,KellyDP.PGC-1coactivators:inducibleregu-latorsofenergymetabolisminhealthanddisease[J].JClinInvest,2006,116(3):615-622.
[22]
SealeP,KajimuraS,YangW,etal.Transcriptionalcon-trolofbrownfatdeterminationbyPRDM16[J].CellMetab,2007,6(1):38-54.
[23]
CrisanM,CasteillaL,LehrL,etal.Areservoirofbrownadipocyteprogenitorsinhumanskeletalmuscle[J].StemCells,2008,26(9):2425-2433.
[24]
XueB,CaoR,HoganJC,etal.Geneticvariabilityaffectsthedevelopmentofbrownadipocytesinwhitefatbutnotininterscapularbrownfat[J].JLipidRes,2007,48(1):41-51.
(2009-10-09收稿)
参 考 文 献
[1]
RosenED,SpiegelmanBM.Adipocytesasregulatorsofen-ergybalanceandglucosehomeostasis[J].Nature,2006,444(7121):847-853.[2]
FarmerSR.Moleculardeterminantsofbrownadipocytefor-mationandfunction[J].GenesDev,2008,22(10):1269-1275.[3]
TruongMT,ErasmusJJ,MundenRF,etal.FocalFDGuptakeinmediastinalbrownfatmimickingmalignancy:apotentialpitfallresolvedonPET/CT[J].AJRAmJRoent-genol,2004,183(4):1127-1132.[4]
NedergaardJ,BengtssonmT,CannonB.Unexpectedevi-denceforactivebrownadiposetissueinadulthumans[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2007,293(2):E444-E452.[5]
VirtanenKA,LidellME,OravaJ,etal.Functionalbrown.adiposetissueinhealthyadults[J].NEnglJMed,2009,360(15):1518-1525.[6]
CypessAM,LehmanS,WilliamsG,etal.Identificationandimportanceofbrownadiposetissueinadulthumans[J].NEnglJMed,2009,360(15):1509-1517.[7]
VanMarkenLichtenbeltWD,VanhommerigJW,SmuldersNM,etal.Cold-activatedbrownadiposetissueinhealthymen[J].NEnglJMed,2009,360(18):1500-1508.[8]
SealeP,BjorkB,YangW,(7207):961-967.[9][10]
CintiS.Theadiposeorgan[J].ProstaglandinsLeukotEs-sentFattyAcids,2005,73(1):9-15.
CannonB,NedergaardJ.Brownadiposetissue:functionandphysiologicalsignificance[J].PhysiolRev,2004,84(1):277-359.
[11]
Himms-HagenJ.Doesbrownadiposetissue(BAT)havearoleinthephysiologyortreatmentofhumanobesity[J]?
etal.PRDM16controlsa
brownfat/skeletalmuscleswitch[J].Nature,2008,454
6781