—2048—34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
利用中等极性气相色谱系统分析药物残留溶剂
崇小萌，胡昌勤
*
（中国食品药品检定研究院，北京100050）
摘要
目的：利用中等极性色谱系统建立一套完整的残留溶剂定性分析体系。方法：采用DB －624色谱柱（6%氰丙基苯基－
－1
94%二甲基聚硅氧烷，0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ），维持8min ，以8ħ ·min 升至120ħ ，维持15min 。氢火焰离柱温40ħ ，
子化检测器（FID ），进样口温度为200ħ ，顶空温度为90ħ ，顶空时间为30min ；进样针温度为100ħ ；检测器温度为250ħ ，
－1传输线温度110ħ ，载气为氮气，流速为2. 0mL ·min ，分别对52种残留溶剂分流比为5ʒ 1。以N －甲基吡咯烷酮为溶剂，
进行定性分析，测定了各残留溶剂的相对调整保留时间。结果：中等极性色谱系统与非极性色谱系统和极性色谱系统的互补性均较好，可鉴别52种残留溶剂。结论：本文建立的分析系统为完善中国药典残留溶剂定性分析提供了方法。关键词：药典修订；残留溶剂；气相色谱；中等极性色谱系统中图分类号：Ｒ917
文献标识码：A
文章编号：0254－1793（2014）11－2048－06
Analysis of residual solvents in pharmaceuticals using
the medium polar gas chromatography system
CHONG Xiao －meng ，HU Chang －qin *
（National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ）
Abstract Objective ：To establish a complete analysis system of residual solvents using the medium polar gas chro-
matography system．Methods ：The analysis was carried on a column of DB －624（6%cyanopropylphenyl －94%dimethylpolysiloxane ，0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ），the column temperature was maintained at 40ħ for 8minutes ，
then raised at a rate of 8ħ per minute to 120ħ and maintained at 120ħ for 15min．The hydrogen flame ioniza-tion detector （FID ）was used with the temperatures for the injection port and the detector maintained at 200ħ and 250ħ ，respectively．The headspace equilibration temperature was 90ħ for 30minutes ，the syring temperature was 100ħ ，the transfer －line temperature was 110ħ ．The carrier gas was nitrogen with a liner velocity of about 2. 0mL per minute ，and a split ratio of 5ʒ 1．N －methyl －2－pyrrolidone was used as the solvent．The 52kinds of residual solvents were identified respectively ，and the relative adjusted retention time （ＲAＲT）of each residual sol-vent was detected．Ｒesults：The medium polar system showed good complementarity to both polar and non －polar systems ，and the 52kinds of residual solvents were identified．Conclusion ：The analysis system established in this paper improved the detect method of residual solvents in Chinese Pharmacopoeia．
Key words ：pharmacopoeia revision ；residual solvent ；gas chromatography ；medium polar system 溶剂是药物合成过程中必不可少的组分，残留溶剂也是药品中的重要杂质之一，其残留水平高于
［1］
安全值时，会对人体或环境产生危害，因此对药品中残留溶剂的控制是非常必要的，残留溶剂的检测越来越受到关注。各国药典从20世纪90年代只
［2－4］
，发展到目前遵简单控制几种残留溶剂的限度
循ICH 发布的残留溶剂指导原则，对四大类69种
*
通讯作者第一作者
Tel ：（010）67095308；E －mail ：hucq@nicpbp．org．cn Tel ：[1**********]；E －mail ：chongxm@sina．com
残留溶剂进行鉴别、控制和定量。
由于药品中残留溶剂的种类随着药品生产工艺
的不同而改变，就使得残留溶剂的测定具有独特的不确定性，给残留溶剂的定性分析带来一定难度。目前对于药品中残留溶剂的控制关键点在于对不同产品中残留溶剂的鉴别是否正确无误，没有漏检。各国药典针对此项工作均有各自不同的方法和步骤，但总
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，—2049—
体思路均是采用2种色谱系统对残留溶剂进行分析。
［5－6］
。针对残留溶剂的测定已经有专门的综述
采用2种极性不同的气相色谱系统，对检测到
的残留溶剂峰进行鉴别。一方面利用不同极性色谱柱的分离互补性，对在一种色谱柱上不能有效分离
［7－8］
；另一方的溶剂采用互补色谱柱使之达到分离
面又可避免供试品中的共出峰对残留溶剂测定的干
［9］
扰。USP 36中的互补色谱系统分别为中等极性色谱柱（G43）和极性色谱柱（G16）；中国药典2010年版附录中的互补色谱系统为非极性色谱系统（100%二甲基聚硅氧烷）和极性色谱系统（100%聚乙二醇）；USP 和中国药典色谱系统中的色谱条件也不相同。本文分别采用USP 36和中国药典2010年版的气相色谱条件，分析中等极性色谱柱与非极性和极性色谱柱的互补性，为中国药典中残留溶剂测定法的进一步修订提供依据。1材料与方法1. 1
仪器
Agilent 6890气相色谱仪；Agilent Headspace sampler 7694；氢火焰离子化检测器（FID ）；低噪音空气泵GA2000A ，氢气发生器GH －500B ，北京中兴汇利科技发展有限公司。1. 2
样品与试剂三氯乙烷、乙醚、丙酮、甲酸乙酯、异丙醇、乙酸
谱柱：HP －INNOWAX 色谱柱，规格为0. 32mm ˑ 30
m ˑ 0. 25μm ；柱温为50ħ 维持20min ，以6ħ ·min －1的速率升至165ħ ，维持20min 。检测器温度为250ħ ，进样口温度140ħ ，顶空温度80ħ ，顶空时间45min ；进样针温度90ħ ；传输线温度105ħ ，载
－1气为氮气，线性流速约35cm ·s ，分流比为5ʒ 1。1. 3. 2中国药典色谱条件柱温为40ħ 维持－1
8min ，以8ħ ·min 的速率升至120ħ ，维持15min 。检测器温度为250ħ ，进样口温度为200ħ ，
顶空温度为90ħ ，顶空时间为30min ；进样针温度为100ħ ；传输线温度110ħ ，载气为氮气，流速2. 0mL ·min －1，分流比为5ʒ 1。在此色谱条件下新引入中等极——DB －624色谱柱（6%氰丙基苯基－94%性色谱柱—
二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ30 m ˑ1. 8μm 。2
结果与讨论
2. 1USP 残留溶剂分析系统的互补性
采用中等极性的G43色谱柱（DB －624），按照USP 步骤A 的色谱条件对四类共52种溶剂的保留
ＲT）进行测定，时间（retention time ，并以丁酮为内标，甲烷测定系统死时间，计算各溶剂相对于丁酮的
相对调整保留时间（relative adjusted retention time ，ＲAＲT）。结果见表1。从ＲAＲT可以看出共7组残
1，1－三氯乙烷－甲醇、留溶剂（1，二甲氧基甲烷－1，2－二氯乙烯－丁酮、丙酮、甲酸乙酯－异丙醇、异2－二甲氧基乙烷－1，2－二氯乙烷－异辛丁醇－1，
烷、甲基四氢呋喃－乙酸异丙酯、吡啶－甲基异丁基
酮）无法分离，其中第1类残留溶剂2种，第2类残留溶剂4种，第3类溶剂7种，第4类溶剂3种。
采用极性的G16色谱柱（HP －INNOWAX ），按照USP 步骤B 的色谱条件测定以上52种溶剂的ＲT，计算各溶剂相对于丁酮的ＲAＲT。结果见表2。用甲烷测定的系统死时间为1. 515min ；34种残留溶剂的ＲT在2min 以内；除甲氧基苯和四氢化萘外，其他溶剂的保留时间均在5min 以内；说明该色谱系统对大部分溶剂几乎没有分离能力。进一步分析USP 中2个色谱系统的互补性：对在中等极性系
2－二甲氧基乙统（G43）中较难分离的异丁醇－1，
2－二氯乙烷－异辛烷和吡啶－甲基异丁基烷－1，
酮2组溶剂，在该极性色谱系统（G16）中有较好的分离；但其他较难分离的溶剂在此极性色谱系统（G16）中仍然无法分离；说明USP 提供的2个色谱系统无法完全避免常见的52种残留溶剂的相互干扰，不具备足够的互补性对第1、第2类残留溶剂进行准确的定性、定量。
甲酯、二氯甲烷、正己烷、正丙醇、丁酮、乙酸乙酯、仲
1，2－二氯乙烷、丁醇、氯仿、环己烷、四氯化碳、苯、1，2－二甲氧基乙烷、异丁醇、异辛烷、甲基四氢呋
喃、正庚烷、正丁醇、吡啶、甲基异丁基酮、甲苯、正戊醇、乙酸丁酯、氯苯均购自国药集团化学试剂有限公
1，1－二氯乙烯、司；甲醇、正戊烷、乙醇、二甲氧基甲1，2－二烷、乙腈、叔丁基甲基醚、异丙醚、硝基甲烷、1，1，2－三氯乙烯、氯乙烯、四氢呋喃、甲基环己烷、二氧六环均购自Sigma 公司；乙酸异丙酯、甲基异丙3－甲基－1－丁醇、基酮、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、甲基丁基酮、异丙苯、甲氧基苯、四氢化萘均购自TCI
合成工业发展有限公司。N －甲基吡咯烷酮作为溶剂，购自国药集团化学试剂有限公司。
将52种有机溶剂分别或混合溶于N －甲基吡
－1
咯烷酮中。各溶剂的浓度约为0. 5mg ·mL 。1. 3GC －FID 法
1. 3. 1
G43色谱柱：DB －624（6%
氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ；柱温为40ħ 维持20min ，以10ħ ·min －1的速率升至240ħ ，维持20min 。G16色
USP 色谱条件
—2050—
表1
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
美国药典中等极性色谱系统中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT
Tab 1The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medium polar gas chromatography system in U．S Pharmacopoeia
2. 2
中国药典残留溶剂分析系统的互补性
在中国药典色谱条件下，新引入了实验中较为
常用的DB －624中等极性色谱柱，考察该色谱柱对52种残留溶剂的分离效果（表3），并分析其与中国非极性（100%药典现有的极性（100%聚乙二醇）、
二甲基聚硅氧烷）色谱系统的互补性。该中等极性
1，1－三氯乙烷－色谱系统（DB －624）7组溶剂（1，
1，2甲醇、二甲氧基甲烷－丙酮、甲酸乙酯－异丙醇、
－二氯乙烯－丁酮、2－二甲氧基乙苯－异丁醇－1，2－二氯乙烷－异辛烷、烷－1，甲基四氢呋喃－乙酸异丙酯、甲基异丁基酮－吡啶－甲苯－3－甲基－1－丁醇）无法分离，其中包括第1、第2类残留溶剂
1，1－三氯乙烷－甲醇、2－中的3组溶剂（1，苯－1，
2－二氯乙烷、二甲氧基乙烷－1，吡啶－甲苯）。
进一步比较该中等极性色谱系统（DB －624）与中国药典目前收载的非极性色谱系统（100%二甲基聚硅氧烷）和极性色谱系统（100%聚乙二醇）的互补性。以2个色谱系统下各溶剂的ＲAＲT作图（图1、图2），图中各点的分布情况可以反映诸溶剂在2个色谱系统中的分离情况。中等极性色谱系统对非极性色谱系统和极性色谱系统的互补性均较好，各溶剂均可实现互补分离；但图2中的数据点分散性更好，提示中等极性色谱系统与极性色谱系统的互补性更好，为中国药典增订中等极性色谱系统（DB －624）提供依据。
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
表2
Tab 2
美国药典极性色谱系统（G16）中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT值
—2051—
The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in polar gas chromatography system in USP （G16）
ＲT短的残留溶剂其ＲAＲT的误长期实验证明，
1，1－三氯乙烷和甲差较大，为此对该方法中的1，醇的ＲAＲT进行了考察，分别测定了日内精密度、日
间精密度以及不同流速的影响，结果显示2种溶剂ＲAＲT的日内精密度、日间精密度以及不同流速下的ＲSD均为0. 0%，说明该方法重现性好，准确度高。2. 3
USP 中等极性色谱系统与中国药典色谱条件将本文所建立的中等极性色谱系统［在中国药下中等极性色谱系统的比较
——DB －624典色谱条件下新引入中等极性色谱柱—
色谱柱（6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ）］与USP 36版的
51种残留溶剂（不包中等极性色谱系统进行比较，
括四氢化萘，因其在2个色谱系统中ＲT均最长，与其他残留溶剂的分离均较好，不是判断色谱系统分离能力的指标溶剂）在2个色谱系统中的比较色谱图见图3，两色谱系统对51种残留溶剂的分离效果差别不大，而USP 36版色谱系统需较长的分析时间。
—2052—
表3
Tab 3
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
中国药典色谱条件下中等极性色谱系统（DB －624）
中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT
The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medium polar gas chromatography system
（DB －624）under the ChP chromatography condition
图1Fig 1system
52种残留溶剂在中等极性－非极性色谱系统中ＲAＲT分布图The plot of the ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medi-
图2Fig 2system
52种残留溶剂在中等极性－极性色谱系统中ＲAＲT分布图The plot of the ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in me-
um polar gas chromatography system and non －polar gas chromatography
dium polar gas chromatography system and polar gas chromatography
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，—2053—
图3Fig 3
51种残留溶剂在美国药典及中国药典色谱条件下中等极性色谱系统中的比较图谱
The chromatograms of the 51kinds of residual solvents in the two medium polar gas chromatography systems
2．甲醇（methanol ）
3．正戊烷（pentane ）8．丙酮（acetone ）
4．乙醇（ethanol ）
5．乙醚（ethyl ether ）
6．1，1－二氯
15．正己
7．二甲氧基甲烷（dimethoxymethane ）
17．正丙醇（propyl alcohol ）
9．甲酸乙酯（ethyl formate ）
10．异丙醇（isopropanol ）
1．1，1，1－三氯乙烷（1，1，1－trichloroethane ）1－dichloroethylene ）乙烯（1，
11．乙腈（acetonitrile ）烷（hexane ）ene ）form ）
12．乙酸甲酯（menthyl acetate ）
21．乙酸乙酯（ethyl acetate ）
13．二氯甲烷（dichloromethane ）22．四氢呋喃（tetrahydrofuran ）
27．苯（benzene ）31．异辛烷（isooctane ）
14．叔丁基甲基醚（tert －butyl methyl ether ）23．仲丁醇（sec －butyl alcohol ）
16．异丙醚（isopropyl ether ）18．硝基甲烷（nitromethane ）19．1，2－二氯乙烯（1，2－dichloroethyl-24．氯仿（chloro-33．乙酸异
29．1，2－二甲氧基乙烷（1，2
20．丁酮（butanone ）
25．环己烷（cyclohexane ）26．四氯化碳（tetrachloride ）28．异丁醇（isobutyl alcohol ）
－dichloroethane ）37．正丁醇（butanol ）isobutyl ketone ）etate ）（cumene ）
30．1，2－二氯乙烷（1，2－dimethoxyethane ）
34．正庚烷（heptane ）
38．甲基环己烷（methyl cyclohexane ）
32．甲基四氢呋喃（methyl tetrahydrofuran ）
丙酯（isopropyl acetate ）35．甲基异丙基酮（methyl isopropyl ketone ）
39．二氧六环（dioxane ）
36．1，1，2－三氯乙烯（1，1，2－trichloroethylene ）
41．甲基异丁基酮（methyl 45．乙酸异丁酯（isobutyl ac-50．异丙苯
40．乙酸丙酯（propyl acetate ）
42．吡啶（pyridine ）43．甲苯（methylbenzene ）44．3－甲基－1－丁醇3－（methyl －1－butanol ）
48．乙酸丁酯（butyl acetate ）
46．正戊醇（pentanol ）47．甲基丁基酮（methyl butyl ketone ）49．氯苯（chlorobenzene ）
51．甲氧基苯（methoxy benzene ）
Human Use Q3C （Ｒ4）［S ］．2009
［2］USP 22－NF17［S ］．1990：1531
［3］BP 1993Edition Supplement ［S ］．1996：A163［4］EP 3．0［S ］．1997：96
LIU Ying （刘颖）．Ｒegulationsof re-［5］HU Chang －qin （胡昌勤），
sidual solvents in pharmaceuticals andadvances in the research of its analytical methods （药物残留溶剂的监控及其分析方法）［J ］．Acta Pharm Sin （药学学报），2007，42（11）：1237［6］HU CQ ，LIU Y．Quality Control in Pharmaceuticals ：ＲesidualSol-vents Testing and Analysis ［M /OL］//WideSpectra of Quality Control ，Isin Akyar ，2010：183
［7］LIU Y ，HU CQ．Preliminary identification and quantification of
residual solvents in pharmaceuticals using the parallel dual －col-umn system ［J ］．J Chromatogr A ，2008，1175（2）：259
［8］Qin L ，Hu CQ ，Yin LH．Establishment of a knowledge base for
prescreening residual solvents in pharmaceuticals ［J ］．Chroma-tographia ，2004，59（7/8）：475
HU Chang －qin （胡昌勤），LIU Wen －ying （刘［9］QIN Li （秦立），
文英）．Ｒesearchon the interference in determination of residual solvents in pharmaceuticals by headspace gas chromatography （顶．空气相色谱法测定药品中残留溶剂的影响因素考察）［J ］Chin J Pharm Anal （药物分析杂志），2005，25（7）：823
（本文于2014年3月28日收到）
3
结论
USP 和中国药典对于未知残留溶剂的鉴别均推
荐采用2个极性不同的色谱系统，利用极性的差异实现对残留溶剂的唯一鉴别。USP 中中等极性（G43）色谱系统虽然分离效果较好，但所采用的极性（G16）色谱系统由于色谱柱的固定相涂膜厚度过小，造成大部分残留溶剂在此色谱系统下保留行为较弱，无法达到分离，这也使得其与中等极性（G43）色谱系统的互补性较差，部分溶剂在2个色谱系统下均无法得到正确鉴别；中国药典中采用极性相反——100%二甲基的2个色谱系统（非极性色谱系统—
——100%聚乙二醇）进聚硅氧烷和极性色谱系统—
行分析，虽然分离效果不如中等极性（DB －624）色
谱系统，但是互补性较好，只有2种溶剂在2个色谱系统中均无法正确鉴别。中国药典色谱条件下引入中等极性色谱柱（DB －624）后，定性指标ＲAＲT值更加稳定，且增加了系统的互补性，可以使全部52种残留溶剂得到正确鉴别。
参考文献
［1］
Technical Ｒequirementsfor Ｒegistrationsof Pharmaceuticals of
—2048—34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
利用中等极性气相色谱系统分析药物残留溶剂
崇小萌，胡昌勤
*
（中国食品药品检定研究院，北京100050）
摘要
目的：利用中等极性色谱系统建立一套完整的残留溶剂定性分析体系。方法：采用DB －624色谱柱（6%氰丙基苯基－
－1
94%二甲基聚硅氧烷，0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ），维持8min ，以8ħ ·min 升至120ħ ，维持15min 。氢火焰离柱温40ħ ，
子化检测器（FID ），进样口温度为200ħ ，顶空温度为90ħ ，顶空时间为30min ；进样针温度为100ħ ；检测器温度为250ħ ，
－1传输线温度110ħ ，载气为氮气，流速为2. 0mL ·min ，分别对52种残留溶剂分流比为5ʒ 1。以N －甲基吡咯烷酮为溶剂，
进行定性分析，测定了各残留溶剂的相对调整保留时间。结果：中等极性色谱系统与非极性色谱系统和极性色谱系统的互补性均较好，可鉴别52种残留溶剂。结论：本文建立的分析系统为完善中国药典残留溶剂定性分析提供了方法。关键词：药典修订；残留溶剂；气相色谱；中等极性色谱系统中图分类号：Ｒ917
文献标识码：A
文章编号：0254－1793（2014）11－2048－06
Analysis of residual solvents in pharmaceuticals using
the medium polar gas chromatography system
CHONG Xiao －meng ，HU Chang －qin *
（National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ）
Abstract Objective ：To establish a complete analysis system of residual solvents using the medium polar gas chro-
matography system．Methods ：The analysis was carried on a column of DB －624（6%cyanopropylphenyl －94%dimethylpolysiloxane ，0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ），the column temperature was maintained at 40ħ for 8minutes ，
then raised at a rate of 8ħ per minute to 120ħ and maintained at 120ħ for 15min．The hydrogen flame ioniza-tion detector （FID ）was used with the temperatures for the injection port and the detector maintained at 200ħ and 250ħ ，respectively．The headspace equilibration temperature was 90ħ for 30minutes ，the syring temperature was 100ħ ，the transfer －line temperature was 110ħ ．The carrier gas was nitrogen with a liner velocity of about 2. 0mL per minute ，and a split ratio of 5ʒ 1．N －methyl －2－pyrrolidone was used as the solvent．The 52kinds of residual solvents were identified respectively ，and the relative adjusted retention time （ＲAＲT）of each residual sol-vent was detected．Ｒesults：The medium polar system showed good complementarity to both polar and non －polar systems ，and the 52kinds of residual solvents were identified．Conclusion ：The analysis system established in this paper improved the detect method of residual solvents in Chinese Pharmacopoeia．
Key words ：pharmacopoeia revision ；residual solvent ；gas chromatography ；medium polar system 溶剂是药物合成过程中必不可少的组分，残留溶剂也是药品中的重要杂质之一，其残留水平高于
［1］
安全值时，会对人体或环境产生危害，因此对药品中残留溶剂的控制是非常必要的，残留溶剂的检测越来越受到关注。各国药典从20世纪90年代只
［2－4］
，发展到目前遵简单控制几种残留溶剂的限度
循ICH 发布的残留溶剂指导原则，对四大类69种
*
通讯作者第一作者
Tel ：（010）67095308；E －mail ：hucq@nicpbp．org．cn Tel ：[1**********]；E －mail ：chongxm@sina．com
残留溶剂进行鉴别、控制和定量。
由于药品中残留溶剂的种类随着药品生产工艺
的不同而改变，就使得残留溶剂的测定具有独特的不确定性，给残留溶剂的定性分析带来一定难度。目前对于药品中残留溶剂的控制关键点在于对不同产品中残留溶剂的鉴别是否正确无误，没有漏检。各国药典针对此项工作均有各自不同的方法和步骤，但总
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，—2049—
体思路均是采用2种色谱系统对残留溶剂进行分析。
［5－6］
。针对残留溶剂的测定已经有专门的综述
采用2种极性不同的气相色谱系统，对检测到
的残留溶剂峰进行鉴别。一方面利用不同极性色谱柱的分离互补性，对在一种色谱柱上不能有效分离
［7－8］
；另一方的溶剂采用互补色谱柱使之达到分离
面又可避免供试品中的共出峰对残留溶剂测定的干
［9］
扰。USP 36中的互补色谱系统分别为中等极性色谱柱（G43）和极性色谱柱（G16）；中国药典2010年版附录中的互补色谱系统为非极性色谱系统（100%二甲基聚硅氧烷）和极性色谱系统（100%聚乙二醇）；USP 和中国药典色谱系统中的色谱条件也不相同。本文分别采用USP 36和中国药典2010年版的气相色谱条件，分析中等极性色谱柱与非极性和极性色谱柱的互补性，为中国药典中残留溶剂测定法的进一步修订提供依据。1材料与方法1. 1
仪器
Agilent 6890气相色谱仪；Agilent Headspace sampler 7694；氢火焰离子化检测器（FID ）；低噪音空气泵GA2000A ，氢气发生器GH －500B ，北京中兴汇利科技发展有限公司。1. 2
样品与试剂三氯乙烷、乙醚、丙酮、甲酸乙酯、异丙醇、乙酸
谱柱：HP －INNOWAX 色谱柱，规格为0. 32mm ˑ 30
m ˑ 0. 25μm ；柱温为50ħ 维持20min ，以6ħ ·min －1的速率升至165ħ ，维持20min 。检测器温度为250ħ ，进样口温度140ħ ，顶空温度80ħ ，顶空时间45min ；进样针温度90ħ ；传输线温度105ħ ，载
－1气为氮气，线性流速约35cm ·s ，分流比为5ʒ 1。1. 3. 2中国药典色谱条件柱温为40ħ 维持－1
8min ，以8ħ ·min 的速率升至120ħ ，维持15min 。检测器温度为250ħ ，进样口温度为200ħ ，
顶空温度为90ħ ，顶空时间为30min ；进样针温度为100ħ ；传输线温度110ħ ，载气为氮气，流速2. 0mL ·min －1，分流比为5ʒ 1。在此色谱条件下新引入中等极——DB －624色谱柱（6%氰丙基苯基－94%性色谱柱—
二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ30 m ˑ1. 8μm 。2
结果与讨论
2. 1USP 残留溶剂分析系统的互补性
采用中等极性的G43色谱柱（DB －624），按照USP 步骤A 的色谱条件对四类共52种溶剂的保留
ＲT）进行测定，时间（retention time ，并以丁酮为内标，甲烷测定系统死时间，计算各溶剂相对于丁酮的
相对调整保留时间（relative adjusted retention time ，ＲAＲT）。结果见表1。从ＲAＲT可以看出共7组残
1，1－三氯乙烷－甲醇、留溶剂（1，二甲氧基甲烷－1，2－二氯乙烯－丁酮、丙酮、甲酸乙酯－异丙醇、异2－二甲氧基乙烷－1，2－二氯乙烷－异辛丁醇－1，
烷、甲基四氢呋喃－乙酸异丙酯、吡啶－甲基异丁基
酮）无法分离，其中第1类残留溶剂2种，第2类残留溶剂4种，第3类溶剂7种，第4类溶剂3种。
采用极性的G16色谱柱（HP －INNOWAX ），按照USP 步骤B 的色谱条件测定以上52种溶剂的ＲT，计算各溶剂相对于丁酮的ＲAＲT。结果见表2。用甲烷测定的系统死时间为1. 515min ；34种残留溶剂的ＲT在2min 以内；除甲氧基苯和四氢化萘外，其他溶剂的保留时间均在5min 以内；说明该色谱系统对大部分溶剂几乎没有分离能力。进一步分析USP 中2个色谱系统的互补性：对在中等极性系
2－二甲氧基乙统（G43）中较难分离的异丁醇－1，
2－二氯乙烷－异辛烷和吡啶－甲基异丁基烷－1，
酮2组溶剂，在该极性色谱系统（G16）中有较好的分离；但其他较难分离的溶剂在此极性色谱系统（G16）中仍然无法分离；说明USP 提供的2个色谱系统无法完全避免常见的52种残留溶剂的相互干扰，不具备足够的互补性对第1、第2类残留溶剂进行准确的定性、定量。
甲酯、二氯甲烷、正己烷、正丙醇、丁酮、乙酸乙酯、仲
1，2－二氯乙烷、丁醇、氯仿、环己烷、四氯化碳、苯、1，2－二甲氧基乙烷、异丁醇、异辛烷、甲基四氢呋
喃、正庚烷、正丁醇、吡啶、甲基异丁基酮、甲苯、正戊醇、乙酸丁酯、氯苯均购自国药集团化学试剂有限公
1，1－二氯乙烯、司；甲醇、正戊烷、乙醇、二甲氧基甲1，2－二烷、乙腈、叔丁基甲基醚、异丙醚、硝基甲烷、1，1，2－三氯乙烯、氯乙烯、四氢呋喃、甲基环己烷、二氧六环均购自Sigma 公司；乙酸异丙酯、甲基异丙3－甲基－1－丁醇、基酮、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、甲基丁基酮、异丙苯、甲氧基苯、四氢化萘均购自TCI
合成工业发展有限公司。N －甲基吡咯烷酮作为溶剂，购自国药集团化学试剂有限公司。
将52种有机溶剂分别或混合溶于N －甲基吡
－1
咯烷酮中。各溶剂的浓度约为0. 5mg ·mL 。1. 3GC －FID 法
1. 3. 1
G43色谱柱：DB －624（6%
氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ；柱温为40ħ 维持20min ，以10ħ ·min －1的速率升至240ħ ，维持20min 。G16色
USP 色谱条件
—2050—
表1
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
美国药典中等极性色谱系统中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT
Tab 1The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medium polar gas chromatography system in U．S Pharmacopoeia
2. 2
中国药典残留溶剂分析系统的互补性
在中国药典色谱条件下，新引入了实验中较为
常用的DB －624中等极性色谱柱，考察该色谱柱对52种残留溶剂的分离效果（表3），并分析其与中国非极性（100%药典现有的极性（100%聚乙二醇）、
二甲基聚硅氧烷）色谱系统的互补性。该中等极性
1，1－三氯乙烷－色谱系统（DB －624）7组溶剂（1，
1，2甲醇、二甲氧基甲烷－丙酮、甲酸乙酯－异丙醇、
－二氯乙烯－丁酮、2－二甲氧基乙苯－异丁醇－1，2－二氯乙烷－异辛烷、烷－1，甲基四氢呋喃－乙酸异丙酯、甲基异丁基酮－吡啶－甲苯－3－甲基－1－丁醇）无法分离，其中包括第1、第2类残留溶剂
1，1－三氯乙烷－甲醇、2－中的3组溶剂（1，苯－1，
2－二氯乙烷、二甲氧基乙烷－1，吡啶－甲苯）。
进一步比较该中等极性色谱系统（DB －624）与中国药典目前收载的非极性色谱系统（100%二甲基聚硅氧烷）和极性色谱系统（100%聚乙二醇）的互补性。以2个色谱系统下各溶剂的ＲAＲT作图（图1、图2），图中各点的分布情况可以反映诸溶剂在2个色谱系统中的分离情况。中等极性色谱系统对非极性色谱系统和极性色谱系统的互补性均较好，各溶剂均可实现互补分离；但图2中的数据点分散性更好，提示中等极性色谱系统与极性色谱系统的互补性更好，为中国药典增订中等极性色谱系统（DB －624）提供依据。
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
表2
Tab 2
美国药典极性色谱系统（G16）中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT值
—2051—
The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in polar gas chromatography system in USP （G16）
ＲT短的残留溶剂其ＲAＲT的误长期实验证明，
1，1－三氯乙烷和甲差较大，为此对该方法中的1，醇的ＲAＲT进行了考察，分别测定了日内精密度、日
间精密度以及不同流速的影响，结果显示2种溶剂ＲAＲT的日内精密度、日间精密度以及不同流速下的ＲSD均为0. 0%，说明该方法重现性好，准确度高。2. 3
USP 中等极性色谱系统与中国药典色谱条件将本文所建立的中等极性色谱系统［在中国药下中等极性色谱系统的比较
——DB －624典色谱条件下新引入中等极性色谱柱—
色谱柱（6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷），规格为0. 32mm ˑ 30m ˑ 1. 8μm ）］与USP 36版的
51种残留溶剂（不包中等极性色谱系统进行比较，
括四氢化萘，因其在2个色谱系统中ＲT均最长，与其他残留溶剂的分离均较好，不是判断色谱系统分离能力的指标溶剂）在2个色谱系统中的比较色谱图见图3，两色谱系统对51种残留溶剂的分离效果差别不大，而USP 36版色谱系统需较长的分析时间。
—2052—
表3
Tab 3
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，
中国药典色谱条件下中等极性色谱系统（DB －624）
中52种残留溶剂的ＲT和ＲAＲT
The ＲTand ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medium polar gas chromatography system
（DB －624）under the ChP chromatography condition
图1Fig 1system
52种残留溶剂在中等极性－非极性色谱系统中ＲAＲT分布图The plot of the ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in medi-
图2Fig 2system
52种残留溶剂在中等极性－极性色谱系统中ＲAＲT分布图The plot of the ＲAＲTof the 52kinds of residual solvents in me-
um polar gas chromatography system and non －polar gas chromatography
dium polar gas chromatography system and polar gas chromatography
34（11）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2014，—2053—
图3Fig 3
51种残留溶剂在美国药典及中国药典色谱条件下中等极性色谱系统中的比较图谱
The chromatograms of the 51kinds of residual solvents in the two medium polar gas chromatography systems
2．甲醇（methanol ）
3．正戊烷（pentane ）8．丙酮（acetone ）
4．乙醇（ethanol ）
5．乙醚（ethyl ether ）
6．1，1－二氯
15．正己
7．二甲氧基甲烷（dimethoxymethane ）
17．正丙醇（propyl alcohol ）
9．甲酸乙酯（ethyl formate ）
10．异丙醇（isopropanol ）
1．1，1，1－三氯乙烷（1，1，1－trichloroethane ）1－dichloroethylene ）乙烯（1，
11．乙腈（acetonitrile ）烷（hexane ）ene ）form ）
12．乙酸甲酯（menthyl acetate ）
21．乙酸乙酯（ethyl acetate ）
13．二氯甲烷（dichloromethane ）22．四氢呋喃（tetrahydrofuran ）
27．苯（benzene ）31．异辛烷（isooctane ）
14．叔丁基甲基醚（tert －butyl methyl ether ）23．仲丁醇（sec －butyl alcohol ）
16．异丙醚（isopropyl ether ）18．硝基甲烷（nitromethane ）19．1，2－二氯乙烯（1，2－dichloroethyl-24．氯仿（chloro-33．乙酸异
29．1，2－二甲氧基乙烷（1，2
20．丁酮（butanone ）
25．环己烷（cyclohexane ）26．四氯化碳（tetrachloride ）28．异丁醇（isobutyl alcohol ）
－dichloroethane ）37．正丁醇（butanol ）isobutyl ketone ）etate ）（cumene ）
30．1，2－二氯乙烷（1，2－dimethoxyethane ）
34．正庚烷（heptane ）
38．甲基环己烷（methyl cyclohexane ）
32．甲基四氢呋喃（methyl tetrahydrofuran ）
丙酯（isopropyl acetate ）35．甲基异丙基酮（methyl isopropyl ketone ）
39．二氧六环（dioxane ）
36．1，1，2－三氯乙烯（1，1，2－trichloroethylene ）
41．甲基异丁基酮（methyl 45．乙酸异丁酯（isobutyl ac-50．异丙苯
40．乙酸丙酯（propyl acetate ）
42．吡啶（pyridine ）43．甲苯（methylbenzene ）44．3－甲基－1－丁醇3－（methyl －1－butanol ）
48．乙酸丁酯（butyl acetate ）
46．正戊醇（pentanol ）47．甲基丁基酮（methyl butyl ketone ）49．氯苯（chlorobenzene ）
51．甲氧基苯（methoxy benzene ）
Human Use Q3C （Ｒ4）［S ］．2009
［2］USP 22－NF17［S ］．1990：1531
［3］BP 1993Edition Supplement ［S ］．1996：A163［4］EP 3．0［S ］．1997：96
LIU Ying （刘颖）．Ｒegulationsof re-［5］HU Chang －qin （胡昌勤），
sidual solvents in pharmaceuticals andadvances in the research of its analytical methods （药物残留溶剂的监控及其分析方法）［J ］．Acta Pharm Sin （药学学报），2007，42（11）：1237［6］HU CQ ，LIU Y．Quality Control in Pharmaceuticals ：ＲesidualSol-vents Testing and Analysis ［M /OL］//WideSpectra of Quality Control ，Isin Akyar ，2010：183
［7］LIU Y ，HU CQ．Preliminary identification and quantification of
residual solvents in pharmaceuticals using the parallel dual －col-umn system ［J ］．J Chromatogr A ，2008，1175（2）：259
［8］Qin L ，Hu CQ ，Yin LH．Establishment of a knowledge base for
prescreening residual solvents in pharmaceuticals ［J ］．Chroma-tographia ，2004，59（7/8）：475
HU Chang －qin （胡昌勤），LIU Wen －ying （刘［9］QIN Li （秦立），
文英）．Ｒesearchon the interference in determination of residual solvents in pharmaceuticals by headspace gas chromatography （顶．空气相色谱法测定药品中残留溶剂的影响因素考察）［J ］Chin J Pharm Anal （药物分析杂志），2005，25（7）：823
（本文于2014年3月28日收到）
3
结论
USP 和中国药典对于未知残留溶剂的鉴别均推
荐采用2个极性不同的色谱系统，利用极性的差异实现对残留溶剂的唯一鉴别。USP 中中等极性（G43）色谱系统虽然分离效果较好，但所采用的极性（G16）色谱系统由于色谱柱的固定相涂膜厚度过小，造成大部分残留溶剂在此色谱系统下保留行为较弱，无法达到分离，这也使得其与中等极性（G43）色谱系统的互补性较差，部分溶剂在2个色谱系统下均无法得到正确鉴别；中国药典中采用极性相反——100%二甲基的2个色谱系统（非极性色谱系统—
——100%聚乙二醇）进聚硅氧烷和极性色谱系统—
行分析，虽然分离效果不如中等极性（DB －624）色
谱系统，但是互补性较好，只有2种溶剂在2个色谱系统中均无法正确鉴别。中国药典色谱条件下引入中等极性色谱柱（DB －624）后，定性指标ＲAＲT值更加稳定，且增加了系统的互补性，可以使全部52种残留溶剂得到正确鉴别。
参考文献
［1］
Technical Ｒequirementsfor Ｒegistrationsof Pharmaceuticals of