第35卷第11期
2006年11月
应 用 化 工
AppliedChemicalIndustry
Vol.35No.11Nov.2006
专论与综述
手性α2氨基酸的不对称合成
曾庆乐
(成都理工大学材料与化学化工学院化工与制药系,成都 )
摘 要:按合成方法综述了手性α2氨基酸的研究进展、L2化、亚胺的不对称烷基化、讨论。
关键词:手性α2氨;:O..:A 文章编号:1671-3206(2006)11-0873-06
Asymmetricsynthesisofchiralα2aminoacids
ZENGQing2le
(DepartmentofChemicalEngineeringandPharmaceutics,CollegeofMaterialsandChemistry&ChemicalEngineering,
ChengduUniversityofTechnology,Chengdu610059,China)
Abstract:Researchprogressesofchiralα2aminoacidsaccordingtotheirsyntheticmethodsarereviewedhere.Varioussyntheticmethods,suchaschiralresolution,homologyofL2aminoacids,asymmetricalkyla2tion,asymmetricalkylationofimines,andasymmetrichydrogenationofdehydroaminoacids,introducedbriefly.Thedevelopingtendencyofsynthesisofα2aminoacidsisdiscussed.Keywords:chiralα2aminoacids;asymmetricsynthesis;review
手性广泛存在于构成自然界的各种物质之中,
而且手性物质与生命现象紧密相关。天然L型α2氨基酸(除甘氨酸无手性外)、D型糖类及基于此的多肽、蛋白质、酶、DNA、RNA等手性物质构成了生命体。天然氨基酸和人工合成的非天然手性α2氨基酸可以转化为许多手性中间体、手性药物、手性辅
[1]
剂和催化剂等等。
不对称合成氨基酸的方法主要有拆分、L2氨基酸的高同系化、不对称烷基化、亚胺的不对称烷基化、脱氢氨基酸的不对称氢化。有关氨基酸不对称合成一些综述局限于某方向或已经不能反映日新月
[1]
异的发展,下面对手性氨基酸的不对称合成进行总体的简述,以便读者对该领域有个全面的了解。
过不同构型的底物与催化剂的作用不同,在手性催化剂作用下一种构型发生化学反应,而另一种构型的底物不反应,从而得到不同构型的两种产物。
Berkes采用结晶诱导动力学拆分方法拆分氨基酸,即通过Micheal加成把手性氨基醇,采用适当的溶剂,(R)构型产物(1)溶解度比较小而析出,(S)构型异构体通过溶解沉淀平衡而逐步转化为(R)构型产物。Hang等报道,Deng用金鸡纳碱衍生物(DHQD)2AQN(2)进行动力学拆分消旋氨基酸前体噁唑酮。两种构型氨基酸都可以用这种拆分方法得到,而且对映体过量值(即ee值)很高,有一定应用前景(见图1)。
酶催化的动力学拆分由于反应条件温和以及酶的专一性,已经在工业上得到应用。酯化酶、酰化酶、氨肽酶可以有效进行合成手性α2氨基酸。
[3]
Kimura等报道,Wong用D2和L2苏氨酸Aldol酶(DTA和LTA)从醛和甘氨酸出发通过Aldol反应合
α2成手性β2羟基2氨基酸,用LTA取得苏式∶赤式
1∶99,而DTA效果比较差(见图1)
。
[2]
1 消旋体的拆分
α2氨基酸消旋体的拆分可分为化学拆分和酶催
化的动力学拆分。化学拆分又可分为经典化学拆分和化学动力学拆分。α2氨基酸具有酸性,经常可以用手性有机碱和氨基醇来拆分。化学动力学拆分通
收稿日期:2006209208
基金项目:国家自然科学基金(20672088);成都理工大学自筹经费资助项目
作者简介:曾庆乐(1970-),男,福建平和人,成都理工大学副研究员,博士,师从蒋耀忠研究员,从事不对称催化与合成、
药物化学研究。电话:[1**********],E2mail:[email protected]
87
4应用化工第35
卷
图1 结晶诱导动力学拆分、
化学动力学拆分和酶催化动力学拆分Fig.1 Crystallization2induced,chemicalandenzyme2catalyzedkineticresolutions
2 天然氨基酸的高同系化
用价廉、易得的天然L2氨基酸经过适当转化合成非天然更高级和有用的光学纯L2或R2氨基酸是
一种经济有效的方法。保护的丝氨酸可以转化为
Garner醛(3)和酯(4),或者进一步加工为硼烷化合
β2物(5),它们广泛用于合成β,β2二取代、羟基或更
[4]
高级的α2氨基酸,适用范围极广(见图2)。
图2 L2丝氨酸的高同系化
Fig.2 HomoserinefromL2serine
Jackson等报道,把丝氨酸转化成有机金属试
α,β2剂而可以与卤代烃、酰卤、不饱和化合物反应合
成高级L2丙氨酸同系物。天冬氨酸的酸酐可以合成苯基丁氨酸一类的产物。Lin等报道,宓爱巧小组直接用天冬氨酸的酸酐的盐酸盐通过傅2克反应合成L2苯基丁氨酸,无须脱保护,缩短了反应步骤。
[6]
[5]
经过水解得到高光学纯的α2氨基酸;也可以把(6)进一步转化为卤化物(7),再与烷基负离子反应(见图3)。
Williams详细地研究了以1,22二苯基氨基乙醇为模板(8)和(9)合成α2氨基酸的方法,可以广泛用
3 不对称烷基化
3.1 手性辅剂诱导
于合成各种光学纯的α2氨基酸。Williams的方法还有一个特点,可以采用很多方法(如酸水解、碱水解、氢化等)除去模板,避免了各种敏感氨基酸在脱除模板时发生消旋或副反应。Belokon的模板(10)也是比较有趣的,通过形成金属络合物来稳定构象。这个模板也广泛用于合成各种手性α2氨基酸。My2[7]
ers采用假麻黄碱为模板(11)通过不对称烷基化直接合成的高光学纯的无保护α2氨基酸,酰胺产物可以用在氢氧化钠水溶液中进行水解,几乎不发生消旋化(见图3)。
用手性辅剂来构造手性氨基酸的方法很多,其中甘氨酸等价物的烷基化方法占很大一部分。Sch
第35卷第11期
2006年11月
应 用 化 工
AppliedChemicalIndustry
Vol.35No.11Nov.2006
专论与综述
手性α2氨基酸的不对称合成
曾庆乐
(成都理工大学材料与化学化工学院化工与制药系,成都 )
摘 要:按合成方法综述了手性α2氨基酸的研究进展、L2化、亚胺的不对称烷基化、讨论。
关键词:手性α2氨;:O..:A 文章编号:1671-3206(2006)11-0873-06
Asymmetricsynthesisofchiralα2aminoacids
ZENGQing2le
(DepartmentofChemicalEngineeringandPharmaceutics,CollegeofMaterialsandChemistry&ChemicalEngineering,
ChengduUniversityofTechnology,Chengdu610059,China)
Abstract:Researchprogressesofchiralα2aminoacidsaccordingtotheirsyntheticmethodsarereviewedhere.Varioussyntheticmethods,suchaschiralresolution,homologyofL2aminoacids,asymmetricalkyla2tion,asymmetricalkylationofimines,andasymmetrichydrogenationofdehydroaminoacids,introducedbriefly.Thedevelopingtendencyofsynthesisofα2aminoacidsisdiscussed.Keywords:chiralα2aminoacids;asymmetricsynthesis;review
手性广泛存在于构成自然界的各种物质之中,
而且手性物质与生命现象紧密相关。天然L型α2氨基酸(除甘氨酸无手性外)、D型糖类及基于此的多肽、蛋白质、酶、DNA、RNA等手性物质构成了生命体。天然氨基酸和人工合成的非天然手性α2氨基酸可以转化为许多手性中间体、手性药物、手性辅
[1]
剂和催化剂等等。
不对称合成氨基酸的方法主要有拆分、L2氨基酸的高同系化、不对称烷基化、亚胺的不对称烷基化、脱氢氨基酸的不对称氢化。有关氨基酸不对称合成一些综述局限于某方向或已经不能反映日新月
[1]
异的发展,下面对手性氨基酸的不对称合成进行总体的简述,以便读者对该领域有个全面的了解。
过不同构型的底物与催化剂的作用不同,在手性催化剂作用下一种构型发生化学反应,而另一种构型的底物不反应,从而得到不同构型的两种产物。
Berkes采用结晶诱导动力学拆分方法拆分氨基酸,即通过Micheal加成把手性氨基醇,采用适当的溶剂,(R)构型产物(1)溶解度比较小而析出,(S)构型异构体通过溶解沉淀平衡而逐步转化为(R)构型产物。Hang等报道,Deng用金鸡纳碱衍生物(DHQD)2AQN(2)进行动力学拆分消旋氨基酸前体噁唑酮。两种构型氨基酸都可以用这种拆分方法得到,而且对映体过量值(即ee值)很高,有一定应用前景(见图1)。
酶催化的动力学拆分由于反应条件温和以及酶的专一性,已经在工业上得到应用。酯化酶、酰化酶、氨肽酶可以有效进行合成手性α2氨基酸。
[3]
Kimura等报道,Wong用D2和L2苏氨酸Aldol酶(DTA和LTA)从醛和甘氨酸出发通过Aldol反应合
α2成手性β2羟基2氨基酸,用LTA取得苏式∶赤式
1∶99,而DTA效果比较差(见图1)
。
[2]
1 消旋体的拆分
α2氨基酸消旋体的拆分可分为化学拆分和酶催
化的动力学拆分。化学拆分又可分为经典化学拆分和化学动力学拆分。α2氨基酸具有酸性,经常可以用手性有机碱和氨基醇来拆分。化学动力学拆分通
收稿日期:2006209208
基金项目:国家自然科学基金(20672088);成都理工大学自筹经费资助项目
作者简介:曾庆乐(1970-),男,福建平和人,成都理工大学副研究员,博士,师从蒋耀忠研究员,从事不对称催化与合成、
药物化学研究。电话:[1**********],E2mail:[email protected]
87
4应用化工第35
卷
图1 结晶诱导动力学拆分、
化学动力学拆分和酶催化动力学拆分Fig.1 Crystallization2induced,chemicalandenzyme2catalyzedkineticresolutions
2 天然氨基酸的高同系化
用价廉、易得的天然L2氨基酸经过适当转化合成非天然更高级和有用的光学纯L2或R2氨基酸是
一种经济有效的方法。保护的丝氨酸可以转化为
Garner醛(3)和酯(4),或者进一步加工为硼烷化合
β2物(5),它们广泛用于合成β,β2二取代、羟基或更
[4]
高级的α2氨基酸,适用范围极广(见图2)。
图2 L2丝氨酸的高同系化
Fig.2 HomoserinefromL2serine
Jackson等报道,把丝氨酸转化成有机金属试
α,β2剂而可以与卤代烃、酰卤、不饱和化合物反应合
成高级L2丙氨酸同系物。天冬氨酸的酸酐可以合成苯基丁氨酸一类的产物。Lin等报道,宓爱巧小组直接用天冬氨酸的酸酐的盐酸盐通过傅2克反应合成L2苯基丁氨酸,无须脱保护,缩短了反应步骤。
[6]
[5]
经过水解得到高光学纯的α2氨基酸;也可以把(6)进一步转化为卤化物(7),再与烷基负离子反应(见图3)。
Williams详细地研究了以1,22二苯基氨基乙醇为模板(8)和(9)合成α2氨基酸的方法,可以广泛用
3 不对称烷基化
3.1 手性辅剂诱导
于合成各种光学纯的α2氨基酸。Williams的方法还有一个特点,可以采用很多方法(如酸水解、碱水解、氢化等)除去模板,避免了各种敏感氨基酸在脱除模板时发生消旋或副反应。Belokon的模板(10)也是比较有趣的,通过形成金属络合物来稳定构象。这个模板也广泛用于合成各种手性α2氨基酸。My2[7]
ers采用假麻黄碱为模板(11)通过不对称烷基化直接合成的高光学纯的无保护α2氨基酸,酰胺产物可以用在氢氧化钠水溶液中进行水解,几乎不发生消旋化(见图3)。
用手性辅剂来构造手性氨基酸的方法很多,其中甘氨酸等价物的烷基化方法占很大一部分。Sch