小剂量多巴胺在危重病人中的应用
万小健 综述 朱科明 邓小明 校审
第二军医大学附属长海医院麻醉科 200433
摘 要 长期以来，小剂量多巴胺（DA）被认为对肾脏有保护作用而广泛应用于临床。然而，有越来越多的证据说明DA的肾保护作用不确定，且有关DA副作用的报道却在增多，本文就小剂量DA在危重病人中的应用加以综述。 关键词 多巴胺；小剂量
血管活性药物多巴胺（dopamine，DA）于上个世纪初开始应用于临床，因其可增加心脏排血，维持重要脏器的灌注压，且Goldber于1974年认为小剂量的DA（＜5μg·kg-1·min-1）可增加尿钠的排出，使尿量增加，对肾功能有保护作用，从此DA被广泛应用于危重病人，以改善肾脏和其它内脏的血供。然而，最近DA的内脏保护作用越来越受到质疑，故本文就小剂量DA对各脏器的作用进行综述。
多巴胺的作用
多巴胺对人体的生理作用
结 构
肾脏
肾小球 作 用 受体 增加血流量；增加肾小球滤过；尿钠排出；多尿 D1和α1 入球小动脉扩张；对出球小动脉的作用不确定；D1
抑制肾素的释放
近球肾小管 抑制Na+-K+-ATP酶；抑制Na+-H+交换；抑制D1和D2
Na+-PO4的协同转运；拮抗血管紧张素Ⅱ
髓袢的上升支
集合管
突触前交感神经末梢
体循环血管
心脏
下丘脑 抑制Na+-K+-ATP酶 D1和D2 抑制Na+-K+-ATP酶；拮抗ADH作用；产生PGE2 D4 通过抑制去甲肾上腺素释放而扩张肾血管 升高或降低血压 减慢或加快心率；增加心肌收缩性 增加血管收缩因子的释放 D2 α、D2 D2、β D2
不同剂量的DA可作用于不同的儿茶酚胺受体。在成人，0.5~2μg·kg-1·min-1的DA主要作用于多巴胺受体；2~5μg·kg-1·min-1时DA大部分（80%~100%）作用于多巴胺受体，另有一小部分（5%~20%）作用于β-肾上腺素受体；而5~10μg·kg-1·min-1DA对α-肾上腺素受体的作用开始占主要，当以10~20μg·kg-1·min-1的速率给予DA时，其主要作用于α-和β-肾上腺素受体。不同的儿茶酚胺受体兴奋时，对机体产生不同的作用（见表1［1］）。
对肾脏的作用
长期以来，DA被认为可以扩张肾血管，增加肾血流量和增加尿量，且DA可阻断去甲肾上腺素引起的肾血管收缩作。小剂量的DA（0.5~3μg·kg-1·min-1）可通过DA-1受体增加肾血流，通过DA-2受体抑制去甲肾上腺素的释放，从而对肾功能有保护作用。然而小剂量的DA可引起肾血流的再分布，其可使肾皮质血流增加，而同时DA促使集合管产生前列环素E2（prostaglandin E2，PGE2），使内髓质的血流增加，使外髓质的血流减少。这可能会引起肾脏的缺血性损伤，
［1］从而引起急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）。
对已存在ARF的病人，DA对肾功能的作用各研究结果不尽相同［2-4］。这可能与实验设计、病人的选择、DA使用剂量和持续时间等有关。虽然DA在部分研究中使危重病人的尿量增加，但尿量的增加并不一定伴肾功能的改善，因为在低血容量病人中，低灌注是ARF的诱因之一，而DA使血压的升高可使尿量增加。虽然有研究说明小剂量DA对机体的血流动力学无明显影响，但DA并不是直接作用于肾脏使尿量增加，其可通过增加心排量而增加尿量［5］。
最近，澳大利亚和新西兰重症监护协会就小剂量多巴胺（2μg·kg-1·min-1）进行了大样本随机双盲研究［6］。与安慰剂组相比，多巴胺组的死亡率、需行肾移植的病人数、肾功能恢复情况以及血浆肌酐的最高值并无明显区别。同样，北美脓毒休克试验组的研究说明，小剂量的DA并不减少伴少尿的脓毒休克病人的ARF的发生率，且需血液透析病人数和28天死亡率也无区别［7］。由此说明，小剂量DA对危重病人并无明显的肾保护作用，尽管其可增加病人的尿量，但同时其对肾血流的再分布作用，使低血容量或血容量正常的病人出现ARF的可能性增加。
对内脏的作用
休克时，肠道最易受缺血性损害，而肠粘膜屏障的完整性在多脏器衰竭的发
病中起着重要作用。在实验动物模型中，DA可增加肠道和肝脏的血流，但肠粘膜的灌注并不增加，这可能与DA引起肠道血流的再分布，使肠粘膜血流选择性减少有关［8］。最近有研究表明，DA虽然可增加脓毒性休克病人系统和内脏的血流，但却使内脏的氧耗减少［9］。目前尚无确切证据说明，小剂量DA对内脏的有益作用。
胃肠道神经系统存在DA-2受体，DA受体激动药，如胃复安、多潘立酮等可促进胃肠蠕动。因此有人认为，给予DA可促进危重病人胃肠功能的恢复。但Tarling［10］的研究说明，2.5~5μg·kg-1·min-1剂量的DA使胃肠排空减慢，特别是在机械通气的病人，DA对胃肠道的这种作用更明显［11］。
对呼吸系统的作用
小剂量DA对呼吸系统有二个潜在的坏处，其可削弱机体对低氧血症和高碳酸血症的反应能力［12］，并且可通过减少肺局部通气/血流比值而使动脉血氧饱和度下降［13］。在机械通气的病人，DA对呼吸系统的作用并不引起明显的临床症状，但对刚停止呼吸机辅助呼吸的病人是危险的，有可能会引起呼吸衰竭［14］。
对内分泌和免疫系统的作用
危重病人常常伴有神经内分泌系统的改变，在应激反应初期，垂体前叶的各种激素均分泌增加，随病程的延续，下丘脑—垂体轴受抑制，而机体通过外周作用仍可使皮质醇分泌增加，这是机体的一种保护性反射。然而，有研究表明，DA可抑制垂体前叶分泌泌乳素（prolactin，PRL）、促甲状腺素（thyrotropin，TSH）和黄体素（luteinizing hormone，LH）等激素，并对这些激素作用亦有抑制作用［15］。
PRL通过T淋巴细胞和B淋巴细胞上的受体而调节免疫系统。动物实验说明，PRL水平下降可使细胞免疫下降，增加动物感染的机会。外源性DA可使使血浆PRL水平明显下降，从而影响危重病人的免疫状态。Devins等［16］研究表明，剂量＞5μg·kg-1·min-1的DA可使血浆PRL减少90%，同时伴T淋巴细胞反应性的下降和淋巴细胞计数的减少。并且DA可使免疫缺陷病毒在机体免疫细胞中的表达增加［17］。
生长激素（growth hormone，GH）是重要的应激反应激素，其与胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor-I ，IGF-I）等共同促进机体的修复。长时间
给予DA可使GH的脉冲样分泌受抑制，同时伴血浆IGF-Ⅰ水平下降［18］。另外，DA可直接抑制TSH的分泌，从而减少血浆中甲状腺素和T3的水平，且甲状腺机能下降的程度与DA输注时间的长短相关。
尽管危重病人内分泌失调的确切机制尚不明了，但DA对内分泌系统的抑制作用可能是弊大于利。
小结
目前小剂量DA对机体的有利作用尚缺乏有力的科学证据，Chery［19］等认为小剂量多巴胺在ICU中为“bad medicine”，但其仍常常作为首选的血管收缩药应用于临床。考虑到越来越多的证据说明DA的副作用，我们认为小剂量多巴胺广泛应用于“肾保护”是欠缺的，并且，近几年的研究说明，在治疗感染性休克病人时，血管收缩药去甲肾上腺素较多巴胺更有效［20，21］。
参考文献
1、 Power DA, Duggan J, Brady HR. Renal-dose (low-dose) dopamine for the
treatment of sepsis-related and other forms of acute renal failure: ineffective and probably dangerous. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl, 1999;26:S23-S28.
2、 Girbes AR, Lieverse AG, Smit AJ, et al. Lack of specific renal haemodynamic
effects of different doses of dopamine after infrarenal aortic surgery. Br J Anaesth 1996;77:753–757.
3、 Juste RN, Panikkar K, Soni N. The effects of low-dose dopamine infusions on
haemodynamic and renal parameters in patients with septic shock requiring treatment with noradrenaline. Intensive Care Med 1998;24:564–568.
4、 Tang AT, El-Gamel A, Keevil B, et al. The effect of ‘renal-dose’ dopamine on
renal tubular function following cardiac surgery: assessed by measuring retinol binding protein (RBP). Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:717–721.
5、 Girbes AR, Patten MT, McCloskey BV, et al. The renal and neurohumoral effects
of the addition of low-dose dopamine in septic critically ill patients. Intensive Care Med 2000;26:1685–1689.
6、 Bellomo R, Chapman M, Finfer S, et al. Low-dose dopamine in patients with
early renal dysfunction: a placebo-controlled randomized trial—Australian and
New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139–2143.
7、 Marik PE, Iglesias J. Low-dose dopamine does not prevent acute renal failure in
patients with septic shock and oliguria: NORASEPT II Study Investigators. Am J Med 1999;107:387–390.
8、 Meier-Hellmann A, Reinhart K. Effects of catecholamines on regional perfusion
and oxygenation in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1995;107:239–248.
9、 Jakob SM, Ruokonen E, Takala J. Effects of dopamine on systemic and regional
blood flow and metabolism in septic and cardiac surgery patients. Shock 2002;18:8–13.
10、 Tarling MM, Toner CC, Withington PS, et al. A model of gastric emptying
using paracetamol absorption in intensive care patients. Intensive Care Med 1997;23:256–260.
11、 Dive A, Foret F, Jamart J, et al. Effect of dopamine on gastrointestinal
motility during critical illness. Intensive Care Med 2000; 26:901–907.
12、 van de Borne P, Oren R, Somers VK. Dopamine depresses minute ventilation
in patients with heart failure. Circulation 1998;98:126–131.
13、 Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB, et al. Comparison of hemodynamic
and oxygen transport effects of dopamine and dobutamine in critically ill surgical patients. Chest 1989;96: 120–126.
14、 Johnson RL. Low-dose dopamine and oxygen transport by the lung.
Circulation 1998;98:97–99.
15、 Van den Berghe G, de Zegher F. Anterior pituitary function during critical
illness and dopamine treatment. Crit Care Med 1996;24:1580–1590.
16、 Devins SS, Miller A, Herndon BL, et al. Effects of dopamine on
T-lymphocyte proliferative responses and serum prolactin concentrations in critically ill patients. Crit Care Med 1992;20: 1644–1649.
17、 Rohr O, Sawaya BE, Lecestre D, et al. Dopamine stimulates expression of
the human immunodeficiency virus type 1 via NF-kappaB in cells of the immune
system. Nucleic Acids Res 1999;27:3291–3299.
18、 Van den Berghe G, de Zegher F. Anterior pituitary function during critical
illness and dopamine treatment. Crit Care Med 1996;24:1580–90.
19、 Chery LH, Keith RW. Bad medicine: low-dose dopamine in ICU. Chest
2003,123(4):1266-1275
20、 Treggiari MM, Romand JA, Burgener D, et al. Effect of increasing
norepinephrine dosage on regional blood flow in a porcine model of endotoxin shock. Crit Care Med 2002;30:1334–1339.
21、 LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, Rackow EC. Effects of perfusion
pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000;28:2729–2732.
小剂量多巴胺在危重病人中的应用
万小健 综述 朱科明 邓小明 校审
第二军医大学附属长海医院麻醉科 200433
摘 要 长期以来，小剂量多巴胺（DA）被认为对肾脏有保护作用而广泛应用于临床。然而，有越来越多的证据说明DA的肾保护作用不确定，且有关DA副作用的报道却在增多，本文就小剂量DA在危重病人中的应用加以综述。 关键词 多巴胺；小剂量
血管活性药物多巴胺（dopamine，DA）于上个世纪初开始应用于临床，因其可增加心脏排血，维持重要脏器的灌注压，且Goldber于1974年认为小剂量的DA（＜5μg·kg-1·min-1）可增加尿钠的排出，使尿量增加，对肾功能有保护作用，从此DA被广泛应用于危重病人，以改善肾脏和其它内脏的血供。然而，最近DA的内脏保护作用越来越受到质疑，故本文就小剂量DA对各脏器的作用进行综述。
多巴胺的作用
多巴胺对人体的生理作用
结 构
肾脏
肾小球 作 用 受体 增加血流量；增加肾小球滤过；尿钠排出；多尿 D1和α1 入球小动脉扩张；对出球小动脉的作用不确定；D1
抑制肾素的释放
近球肾小管 抑制Na+-K+-ATP酶；抑制Na+-H+交换；抑制D1和D2
Na+-PO4的协同转运；拮抗血管紧张素Ⅱ
髓袢的上升支
集合管
突触前交感神经末梢
体循环血管
心脏
下丘脑 抑制Na+-K+-ATP酶 D1和D2 抑制Na+-K+-ATP酶；拮抗ADH作用；产生PGE2 D4 通过抑制去甲肾上腺素释放而扩张肾血管 升高或降低血压 减慢或加快心率；增加心肌收缩性 增加血管收缩因子的释放 D2 α、D2 D2、β D2
不同剂量的DA可作用于不同的儿茶酚胺受体。在成人，0.5~2μg·kg-1·min-1的DA主要作用于多巴胺受体；2~5μg·kg-1·min-1时DA大部分（80%~100%）作用于多巴胺受体，另有一小部分（5%~20%）作用于β-肾上腺素受体；而5~10μg·kg-1·min-1DA对α-肾上腺素受体的作用开始占主要，当以10~20μg·kg-1·min-1的速率给予DA时，其主要作用于α-和β-肾上腺素受体。不同的儿茶酚胺受体兴奋时，对机体产生不同的作用（见表1［1］）。
对肾脏的作用
长期以来，DA被认为可以扩张肾血管，增加肾血流量和增加尿量，且DA可阻断去甲肾上腺素引起的肾血管收缩作。小剂量的DA（0.5~3μg·kg-1·min-1）可通过DA-1受体增加肾血流，通过DA-2受体抑制去甲肾上腺素的释放，从而对肾功能有保护作用。然而小剂量的DA可引起肾血流的再分布，其可使肾皮质血流增加，而同时DA促使集合管产生前列环素E2（prostaglandin E2，PGE2），使内髓质的血流增加，使外髓质的血流减少。这可能会引起肾脏的缺血性损伤，
［1］从而引起急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）。
对已存在ARF的病人，DA对肾功能的作用各研究结果不尽相同［2-4］。这可能与实验设计、病人的选择、DA使用剂量和持续时间等有关。虽然DA在部分研究中使危重病人的尿量增加，但尿量的增加并不一定伴肾功能的改善，因为在低血容量病人中，低灌注是ARF的诱因之一，而DA使血压的升高可使尿量增加。虽然有研究说明小剂量DA对机体的血流动力学无明显影响，但DA并不是直接作用于肾脏使尿量增加，其可通过增加心排量而增加尿量［5］。
最近，澳大利亚和新西兰重症监护协会就小剂量多巴胺（2μg·kg-1·min-1）进行了大样本随机双盲研究［6］。与安慰剂组相比，多巴胺组的死亡率、需行肾移植的病人数、肾功能恢复情况以及血浆肌酐的最高值并无明显区别。同样，北美脓毒休克试验组的研究说明，小剂量的DA并不减少伴少尿的脓毒休克病人的ARF的发生率，且需血液透析病人数和28天死亡率也无区别［7］。由此说明，小剂量DA对危重病人并无明显的肾保护作用，尽管其可增加病人的尿量，但同时其对肾血流的再分布作用，使低血容量或血容量正常的病人出现ARF的可能性增加。
对内脏的作用
休克时，肠道最易受缺血性损害，而肠粘膜屏障的完整性在多脏器衰竭的发
病中起着重要作用。在实验动物模型中，DA可增加肠道和肝脏的血流，但肠粘膜的灌注并不增加，这可能与DA引起肠道血流的再分布，使肠粘膜血流选择性减少有关［8］。最近有研究表明，DA虽然可增加脓毒性休克病人系统和内脏的血流，但却使内脏的氧耗减少［9］。目前尚无确切证据说明，小剂量DA对内脏的有益作用。
胃肠道神经系统存在DA-2受体，DA受体激动药，如胃复安、多潘立酮等可促进胃肠蠕动。因此有人认为，给予DA可促进危重病人胃肠功能的恢复。但Tarling［10］的研究说明，2.5~5μg·kg-1·min-1剂量的DA使胃肠排空减慢，特别是在机械通气的病人，DA对胃肠道的这种作用更明显［11］。
对呼吸系统的作用
小剂量DA对呼吸系统有二个潜在的坏处，其可削弱机体对低氧血症和高碳酸血症的反应能力［12］，并且可通过减少肺局部通气/血流比值而使动脉血氧饱和度下降［13］。在机械通气的病人，DA对呼吸系统的作用并不引起明显的临床症状，但对刚停止呼吸机辅助呼吸的病人是危险的，有可能会引起呼吸衰竭［14］。
对内分泌和免疫系统的作用
危重病人常常伴有神经内分泌系统的改变，在应激反应初期，垂体前叶的各种激素均分泌增加，随病程的延续，下丘脑—垂体轴受抑制，而机体通过外周作用仍可使皮质醇分泌增加，这是机体的一种保护性反射。然而，有研究表明，DA可抑制垂体前叶分泌泌乳素（prolactin，PRL）、促甲状腺素（thyrotropin，TSH）和黄体素（luteinizing hormone，LH）等激素，并对这些激素作用亦有抑制作用［15］。
PRL通过T淋巴细胞和B淋巴细胞上的受体而调节免疫系统。动物实验说明，PRL水平下降可使细胞免疫下降，增加动物感染的机会。外源性DA可使使血浆PRL水平明显下降，从而影响危重病人的免疫状态。Devins等［16］研究表明，剂量＞5μg·kg-1·min-1的DA可使血浆PRL减少90%，同时伴T淋巴细胞反应性的下降和淋巴细胞计数的减少。并且DA可使免疫缺陷病毒在机体免疫细胞中的表达增加［17］。
生长激素（growth hormone，GH）是重要的应激反应激素，其与胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor-I ，IGF-I）等共同促进机体的修复。长时间
给予DA可使GH的脉冲样分泌受抑制，同时伴血浆IGF-Ⅰ水平下降［18］。另外，DA可直接抑制TSH的分泌，从而减少血浆中甲状腺素和T3的水平，且甲状腺机能下降的程度与DA输注时间的长短相关。
尽管危重病人内分泌失调的确切机制尚不明了，但DA对内分泌系统的抑制作用可能是弊大于利。
小结
目前小剂量DA对机体的有利作用尚缺乏有力的科学证据，Chery［19］等认为小剂量多巴胺在ICU中为“bad medicine”，但其仍常常作为首选的血管收缩药应用于临床。考虑到越来越多的证据说明DA的副作用，我们认为小剂量多巴胺广泛应用于“肾保护”是欠缺的，并且，近几年的研究说明，在治疗感染性休克病人时，血管收缩药去甲肾上腺素较多巴胺更有效［20，21］。
参考文献
1、 Power DA, Duggan J, Brady HR. Renal-dose (low-dose) dopamine for the
treatment of sepsis-related and other forms of acute renal failure: ineffective and probably dangerous. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl, 1999;26:S23-S28.
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haemodynamic and renal parameters in patients with septic shock requiring treatment with noradrenaline. Intensive Care Med 1998;24:564–568.
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7、 Marik PE, Iglesias J. Low-dose dopamine does not prevent acute renal failure in
patients with septic shock and oliguria: NORASEPT II Study Investigators. Am J Med 1999;107:387–390.
8、 Meier-Hellmann A, Reinhart K. Effects of catecholamines on regional perfusion
and oxygenation in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1995;107:239–248.
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10、 Tarling MM, Toner CC, Withington PS, et al. A model of gastric emptying
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11、 Dive A, Foret F, Jamart J, et al. Effect of dopamine on gastrointestinal
motility during critical illness. Intensive Care Med 2000; 26:901–907.
12、 van de Borne P, Oren R, Somers VK. Dopamine depresses minute ventilation
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13、 Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB, et al. Comparison of hemodynamic
and oxygen transport effects of dopamine and dobutamine in critically ill surgical patients. Chest 1989;96: 120–126.
14、 Johnson RL. Low-dose dopamine and oxygen transport by the lung.
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15、 Van den Berghe G, de Zegher F. Anterior pituitary function during critical
illness and dopamine treatment. Crit Care Med 1996;24:1580–1590.
16、 Devins SS, Miller A, Herndon BL, et al. Effects of dopamine on
T-lymphocyte proliferative responses and serum prolactin concentrations in critically ill patients. Crit Care Med 1992;20: 1644–1649.
17、 Rohr O, Sawaya BE, Lecestre D, et al. Dopamine stimulates expression of
the human immunodeficiency virus type 1 via NF-kappaB in cells of the immune
system. Nucleic Acids Res 1999;27:3291–3299.
18、 Van den Berghe G, de Zegher F. Anterior pituitary function during critical
illness and dopamine treatment. Crit Care Med 1996;24:1580–90.
19、 Chery LH, Keith RW. Bad medicine: low-dose dopamine in ICU. Chest
2003,123(4):1266-1275
20、 Treggiari MM, Romand JA, Burgener D, et al. Effect of increasing
norepinephrine dosage on regional blood flow in a porcine model of endotoxin shock. Crit Care Med 2002;30:1334–1339.
21、 LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, Rackow EC. Effects of perfusion
pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000;28:2729–2732.