靶向血管生成的抗肿瘤海洋药物的研制策略

张玉艳, 林秀坤, 牛荣丽

1, 2

(1中国科学院海洋研究所, 青岛266071; 2中国科学院研究生院, 北京100039)

[摘要] 实体瘤的生长、发育以及转移都依赖于新生血管生成提供营养, 阻断肿瘤的血管生成成为新型抗肿瘤药物研究的重要方向。针对血管生成的不同生物学过程发展新型的血管生成抑制剂为肿瘤的治疗形成了新的研究领域。迄今为止, 多种以血管生成为靶点的抗肿瘤药物已经在国内外上市。海洋生物是新型药物的重要分子库, 由海洋生物中发现的多种血管生成抑制剂显示了独特的分子结构与作用机制。现对发现的数种海洋来源的血管生成抑制剂的作用机制进行论述, 提出了研发新型抗肿瘤药物的发展战略。

[关键词] 血管生成; 血管生成抑制剂; 海洋药物; 抗肿瘤药物

[中图分类号]R979. 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2008) 19-1644-06

A strategy for developi ng anti tu m or marine drugs targeti ng angiogenesis

Z HANG Yu yan , L I N X iu kun , N I U Rong li

1, 2

(1Institute of Oceanology , Chinese Acade m y o f Sciences , Q ingdao 266071, China;

2G raduate School , Chinese Acade m y of Sciences , B eijing 100039, China)

[Abstract] Ang i o genesis is essentia l for the gro w th , deve l o p m ent and translocation o f so li d tum ors . Inhibi ti o n of angiogenesi s represents a pro m isi n g area for develop i n g anti t u m or agen ts . Based on t h e d ifferent b i o log ica l progresses o f ang i o genesis , var i o us appr oaches have been applied to develop tumo r ang iogenesis inh i b itors (TA Is), and severalTA Is have been on the m arket at hom e and abroad . M ari n e organ is m s , as a m o lecular bank for ne w drugs , have produced m any TA Is w ith spec ial struct u res and m odes o f actions . H ere i n , w e rev ie w ed t h e m echa n is m s of different k i n ds o fTA Is fro m m ari n e organ is m s , and presented a strategy for the developm ent of ne w type anti t u m or m edic i n es .

[Key w ords] angiogenesi s ; tu m or ang i o genesis i n hibitor ; m ari n e drug 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病, 已成为我国人口死亡的最主要原因之一, 2005年全球共有约750万人死于恶性肿瘤, 我国每年约有130万人死于癌症, 而且发病率呈逐年上升趋势。药物治疗是恶性肿瘤综合疗法中的重要组成部分, 传统的抗肿瘤药物研究主要着眼于细胞毒药物的研发, 细胞毒类抗肿瘤药物是目前化学治疗的主要手段, 并在未来的相当长时期内仍将占据主导地位, 但存在的选择性差、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。近年来, 生命科学的迅猛发展为肿瘤治疗提供了许多新的肿瘤治疗途径, 肿瘤的血管系统、癌基因产物及信号转导通路等成为抗肿瘤药物作用的新靶点。

海洋占地球表面积70%, 含有无数未知的天然产物, 对新药的研发具有诱人的应用前景。1968年美国国家癌症研究院(NCI) 对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域, 由海洋生物中发现具有独特抗肿瘤作用的新药引起世界各国的极大兴趣, 对海洋生物抗肿瘤进行了大量的研究

[1]

。目前经FDA 批准进入临床研究的有

10余种来源于海洋的抗肿瘤药物, 其抗肿瘤作用机制复杂多样, 依据其作用机制, 海洋抗肿瘤药物涵盖干扰DNA 大分子合成的药物、影响微管聚合的药物、以抑制新生血管形成为靶点的抗肿瘤药物以及作用于细胞周期的药物等

[2]

。其中已发现的抗肿

瘤新生血管生成作用的海洋活性物质已有上百种,

*基金项目:国家863计划专题课题(2007AA09Z408); 国家863计划项目课题(2007AA091403)

海洋抗肿瘤新生血管生成抑制剂的研制开发具有广阔的前景。

1 新生血管生成与肿瘤发生

诸多研究

[3-6]

表1 FDA 批准的肿瘤血管生成抑制剂

所处状态期临床

A6CEP 7055CP 547, 632H u M V833H epari ns /captop ril NM 3PD 547Su ra m i n VEGF Trap V itax i n

期临床

2 M et hoxyestrad i ol AG 013736Ang i ostati n Ang i oz y m e E M D 121974Endost ati n M 682I

PTK787/ZK222584Th ro m bos pond i n 1TNP 470ZD6474

期临床

M ari m astat/l ow M oW l t CC 5013N eovas t at SU11248

已批准

A vasti n Tarceva Th ali do m i de

VEGFR 阻滞剂VEGFR 阻滞剂Grow th fact or 阻滞剂VEGF 阻滞剂 v 3阻滞剂多功能性VEGFR 阻滞剂多功能性VEGFR 1抑制剂 v 3/ v 5阻滞剂多功能性VEGF 抑制剂VEGFR 阻滞剂多功能性多功能性VEGFR 阻滞剂多功能性多功能性VEGFR 阻滞剂VEGF 阻滞剂H ER1/EGFR阻滞剂多功能性

药物

作用机制多功能性VEGFR 阻滞剂VEGFR 阻滞剂VEGF 阻滞剂

表明, 血管生成是一个由多种细

胞因子参与的、动态的、协调的复杂过程。涉及一系列形态学及生化学改变。形态学改变包括内皮细胞激活, 降解基底膜、内皮细胞的定向运动和增殖、新生微血管、内皮细胞新的基底膜合成、血管腔产生、芽式生长并形成血管襻等一系列步骤。其生化学改变涉及许多血管生成因子、细胞因子及相关抑制因子之间的调节失衡。肿瘤的生长与转移依赖血管生成, 建立丰富的血液循环, 以供应肿瘤组织异常旺盛的生化代谢以及瘤细胞的繁殖与转移。近年来发展了多种针对血管生成不同环节的抑制剂, 包括针对血管内皮细胞的药物如endostati n , ag i o stain 等, 通过抑制内皮细胞的增殖、诱导内皮细胞凋亡而达到抗肿瘤的目的。针对血管生成因子及其相关受体的药物, 主要包括针对血管内皮生长因子(VEGF) 或其受体的药物avasti n , anti hu MAB VEGFR 1等和作用于细胞外基质降解过程的药物等。可以通过抑制血管生成促进因子的表达与释放, 促进抑制血管生成因子的表达和释放, 诱导血管内皮细胞的凋亡或直接抑制肿瘤血管生成等途径达到抗肿瘤的目的。

血管生成是肿瘤生长、发展的必经之路, 且与实体瘤的发生、转移有着密切的关系, 许多肿瘤仅在新的血管生成之后才出现临床症状, 抑制肿瘤新生血管生成具有特异性高、疗效好、不易产生耐药性以及毒副作用低等特点, 因此抑制血管形成可望成为治疗肿瘤的一个突破点。新生血管生成(ang iogene sis) 作为抗肿瘤药物的重要靶点近年来受到国内外的广泛关注

[7]

我国对TA I 研究也取得了令人瞩目的进展, 中国科学院上海药物研究所从天然产物和合成化合物中筛选得到了多种具有抑制血管生成和小鼠动物肿瘤生长活性化合物, 如P AA, DYB , Z H 4B , A2, S H 7, P A, PE , J G3, GLP 等

[9-12]

。中国科学院生物物理研

。

究所阎锡蕴课题组研究发现抗CD146的单克隆抗体AA 98通过与内皮细胞表面的CD146分子的相互作用抑制p38MAPK 的磷酸化, 从而抑制NF B 的激活, 使血管生成过程得到抑制。其单克隆抗体AA98在多个模型上表现出强大的抗血管生成作用, 对人肿瘤裸小鼠移植瘤有明显的生长抑制作用

[13-14]

2 血管生成抑制剂的研究概况

以肿瘤新生血管为特异靶点的肿瘤新生血管生成抑制剂(tu m or ang iog enesis i n h i b tor , TA I) 已成为新型抗肿瘤药物研究中的热点和前沿领域, 很有希望成为一类崭新的高效低毒抗肿瘤药物

[7]

。

目前世界上处于研究和开发中的TA I 候选物近500种, 其中有数十种已经进入临床研究阶段, 并取得了令人鼓舞的试验结果。目前已通过美国FDA 批准的数十种TA Is 正处于研发的不同阶段, 详见表1。

[8]

。国内多家企业也在进行新型TA I 的研究

开发, 烟台荣昌生物技术公司研制开发的重组人内皮抑素(rh endostati n ), 具有抑制内皮细胞迁移和管腔形成作用, 能抑制鸡胚尿囊膜的血管生成, 对人肝细胞性肝癌裸小鼠移植瘤具有一定的生长抑制作

用, 在国内已经批准应用于临床。长春天诚药业有限公司与深圳市天明医药科技开发有限公司合作开发的夫马吉欣注射液是对烟曲霉素化学结构改造、优化后, 所筛选出的强力的血管生成抑制剂, 能够选择性地抑制肿瘤新生血管的内皮细胞生长。该药于2003年获得国家食品药品监督管理局批准进行临床研究。目前, 夫马吉欣注射液的 / 期

临床研究正在进行。

3 以血管生成为靶点的抗肿瘤海洋药物

海洋生物物种及其所含物质的多样性和特异性, 使海洋药物成为天然药物的巨大资源宝库, 具有极大的开发潜力

[1]

。很多海洋生物中发现的血管

生成抑制剂显示了独特的作用机制, 发现的数种海洋来源的血管生成抑制剂作用机制详见表2。

表2 海洋来源的血管生成抑制剂及作用机制

化合物

neovastat apli d i ne f u coi dan

s ali nos pora m i de A (NPI 0052) bastad i n 6

s argA(pol ysacc h ari d e) puupehenone p s a mm ap li n A(P s A ) Ph ili nops i de A ph ili nopside E

o li gomannu rarate s u lfat e(J G3)

G ra t eloupia longifolia pol ysacchari de(GLP)agelad i ne A fascaplys i n

le mb ehsterol s A and B m ot upora m i nes aerop l ysi n i n 1

corti stati n s A, B , C, and D

来源

m ari ne cartil age

m ari ne deri ved deps i pep ti de m ari ne algae

m ari ne bacteri um Sa linispora tropica m ari ne s ponge

sea w eed S argassum te nophy ll um. m ari ne s ponge m ari ne s ponge sea cu cu m ber sea cu cu m ber

m ari ne deri ved oli gosacchari de m ari ne alga

m ari ne s ponge m etaboli te a mari ne natural product m ari ne s ponge P e t rosia st rongy l a t a m ari ne s ponge X estospong i a e x i gua m ari ne s ponge m ari ne s ponge

作用机制

降低VEGF 和H I F 2a 的表达, 抑制MM PS 和VEGFR 信号通路[15-19]

抑制bF GF 和VEGF 生成, 也抑制MM P 2和MM P 9[20-21]激活MM P 2/9、VEGF 和FGF 2[22-23]抑制VEGF 生成[24]

抑制bFGF 和VEGF 生成[25]

调节肝素结合血管生长因子的活性[26]抑制内皮细胞生成[27]抑制bFGF 生成[28]

同时有细胞毒性和抗血管生成作用, 其机制之一是抑制RTK s 效应[9]

连接KDR 胞外配基结合区[10]使bFGF 诱导的bF GF 受体失活[11]抑制内皮细胞活性[12]抑制MM Ps [29]

抑制VEGF 表达, 选择性抑制内皮细胞增殖[30]抑制胸苷磷酸化酶[31]

抗浸润和抗血管生成活性[32]

抑制内皮细胞生长, 是MM P 2和u rok i nas e 的抑制剂[33]不清楚[34]

3. 1 国外研究进展 AE 941是由加拿大Aeterna 实验室从海洋生物鲨鱼软骨中分离的一种抗血管生成的水溶性提取物

[16]

剂已获得FDA 批准, 但近期一些临床研究显示, 晚期癌症患者单独应用口服鲨鱼软骨制剂和服用安慰剂疗效无显著差异III 期研究。

APLD 是海洋生物衍生的缩酚酸肽。体外细胞试验研究表明, APLD 能阻滞白血病细胞MOLT 4VEGF 的分泌和VEGF 受体血管内皮生长因子受体(FLT 1) 的合成, 抑制VEGF 和成纤维细胞生长因子(FGF 2) 诱导的内皮细胞增殖、迁移和管腔形成, 并对MMP 2和MMP 9有明显的抑制。体内鸡胚尿囊膜实验发现, APLD 能抑制VEGF 和FGF 2诱导的血管生成

[19]

, 相对分子质量约60 10。

。目前正在对肺癌、皮肤鳞

前期的研究表明, 它可以诱导内皮细胞凋亡, 抑制金属蛋白酶活性, 阻断VEGF 介导的多种信号通路。研究显示其成分中含有金属蛋白酶组织抑制因子(TI M P) 样蛋白质, 可以被TI M P 抗体所识别, 具有抑制多种基质金属蛋白酶(MMPs), 包括MM P 2, MM P 9和MM P 12的明胶酶和弹性蛋白酶活性, 特异性地抑制内皮细胞增殖等

[17]

[16]

癌、转移性胰腺癌进行单药和/或联合用药的临床

。2004年G i n g ras

发现AE 941通过抑制组织型纤溶酶原激活剂

(t P A ) 活性而抑制肿瘤血管生成。最近研究发现, 该成分对缺氧诱导因子H I F 2 的表达也有明显的抑制作用

[18]

。2006年Straight 等

[21]

研究发现,

。AE 941作为肿瘤新生血管生成抑制APLD 也能明显的抑制甲状腺癌移植瘤(anaplastic

t h yroid cancer , ATC ) 的生长, 这可能与引起细胞凋亡的聚腺苷核糖聚合酶85和半胱天冬酶8的增强有关。进一步的研究发现, APLD 对VEGF , H I F 1(H ypox ia i n duc i b l e t factor ) 、TGF (transfor m i n g gro w th factor ) 、TGF R2(TGF receptor 2) 、黑素瘤GRO1(me lano m a g r ow th sti m ulati n g factor 1) 、cad heri n 和vasostatin 等因子都有明显的抑制作用。研究结果表明, APLD 对ATC 引起的血管生长的多种因子有明显的抑制作用。目前APLD 已经进入期临床试验。

2002年法国学者M atou 等

[22]

所致的受体激活。同时, 该成分还可以抑制组成性和可诱导的NF kappa B 的活化。与bortezo m i b , MG 132, ALLN 和乳胞素相比, sa linospora m i d e A 是更好的NF kappa B 活化抑制剂。进一步的研究证实, sa li n ospora m ide A 可以抑制TNF 诱导的NF kappaB 亚基的降解, 抑制p65的核移位和NF kappaB 辅助的报告基因的表达。然而, 它不能引起I kappaB 激酶活化、IkappaB 磷酸化或泛素化。总之, sa li n o spora m ide A 可以促进凋亡, 抑制破骨细胞瘤的发生, 并可以阻碍通过抑制NF kappaB 途径引起的肿瘤入侵。3. 2 国内研究概况我国在海洋抗血管生成药物研究方面也取得了很大进展, 其中中国科学院上海药物所发现从海参中提取的海参皂苷ph ilinopsi d e A (P A ) 能显著抑制人微血管内皮细胞(hum an m icr o vascu l a r endothe li a l ce lls , HMEC s) 的增殖、迁移和管腔形成, I C 50分别为(1. 40 0. 17), (0. 89 0. 23) 和(0 98 0. 19) mm ol L 。进一步研究发现, PA 浓度为2~10mm ol L 时, 能抑制鼠动脉微血管的形成。鸡胚尿囊膜实验表明, PA 在2~10nm ol/egg能明显的抑制血管新生。荧光免疫检测发现, P A 可通过诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞的凋亡, 引起鼠恶性肿瘤块体积减小, 并能广谱性抑制所有与血管发生相关的酪氨酸激酶受体(RTK s , receptor tyrosine k i n ases), 包括VEGF 受体、FGF 受体 1、血小板衍生生长因子(PDGF , plate let derived g ro w th factor) 受体 recepto 、EGF (ep ithelial gro w th factor) 受体, I C 50的范围2. 6~4. 9mm o l L 。实验结果表明, PA 具有细胞毒性和抗血管生成双重作用, 可能是通过抑制

[9]

RTK s 起作用。从海洋生物中分离得到的ph ili nopside E (PE) 可明显地抑制KDR 的磷酸化及其下游的信号因子, 作用于KDR 的胞外区域, 从而阻滞VEGF 及其下游的信号转导通路。研究表明, PE 通过干扰HM ECs 中KDP 与PE v 3整合素的相互接触而明显抑制 v 3整合素引起下游信号, 进而扰乱细胞骨架肌动蛋白的组装, 降低细胞对玻璃体结合蛋白的附着, 是一个肿瘤治疗的潜在药物

[10]

-1-1

-1

研究发现, 从褐藻

中分离的具有独特结构的硫酸多糖fuco i d an , 纯化后的组分表现出与肝素一样的静脉抗凝血活性, 但效果较差。因为它的结构与肝素类似, 人们推测其具有调节肝素结合血管生长因子复合物的活性。进一步研究表明, 在抗凝血浓度范围内, f u co idan 调节FGF 2参与的血管生成的表面蛋白(如整合素和黏附分子) 的表达和基底膜新生血管管腔的形成的量, 对FGF 2活性无其他调节作用, 但能显著地提高FGF 2引起的血管管腔的密度。它能提高局部组织管状结构 6整合素的亚单位的表达。在FGF 2存在时, f u co idan 能增强 6, 1和血小板内皮细胞黏附分子 1(PECAM 1) 整合素的表达, 抑制 v 和 3整合素的表达。研究还发现, fucoidan 的 6整合素单抗可以消除 6整合素对血管形成的影响; FGF 2单抗对 6整合素表达的也具有明显的抑制作用, 说明fuco i d an 主要通过FGF 2发挥作用。与肝素相反, fuco i d an 在抗凝血的浓度下能通过调节参与新生血管生成的表面蛋白(主要为 6整合素) 的表达, 提高FGF 2诱导的血管管腔的形成。

[23]

日本九州大学的Ye 等研究还发现, f u co i d an 通过抑制(MMPs) MM P 2/9和VEGF 的表达, 从而抑制肿瘤血管的迁移和管腔形成。

Sa linospora m i d e A 是从海洋微生物中分离出来的有抗血管生成的活性物质, 是一种潜在的20S 蛋白酶体抑制剂。研究

[24]

表明它可以促进由肿瘤坏

死因子 (TNF ) 、bortezo m ib 和thali d o m i d e 引起的细胞凋亡。这可能是由于它降低了可调节细胞增殖(细胞周期蛋白D1, 环氧合酶 2和c m yc 原癌基因) 、细胞存活(Bcl 2, B cl xL, c FLI P , TRAF1, I A P1, I A P2, and surv i v in) 、入侵(MM P 9, I CAM 1) 及血管生成(VEGF)的基因表达产物。研究还表明, sali n o spora m i d e A 可以抑制TNF 引起的肿瘤细胞入侵和NF Kappa B 配基(RANKL) 诱导蚀骨细胞新生作用

。

J G3是海洋生物衍生出来的一种新的寡糖, 其

作用类似于类肝素酶抑制剂, 体外和体内实验都表明它可以明显的抑制肿瘤血管生成和迁移。其作用机制是与类肝素相互竞争肝素酶分子的KKDC 和QPLK 区域从而抑制肝素酶活性, 抑制bFGF 诱导的bFGF 受体和胞外信号调剂激酶1/2的磷酸化, 阻断bFGF 引起的血管生成, 有望成为抗血管生成药

物

[11]

。GLP 是从红藻中分离得到的多糖类化合物, 抗肿瘤新生血管生成药物的研究, 对获得具有自主知识产权的新药以及推动海洋药物资源的开发利用

具有重要价值。但是, 海洋生物药的研究开发尚处于初期研究阶段, 海洋生物资源因其采集困难, 活性成分一般含量极低, 开发利用仍具有一定困难。这需要结合生物化学、天然产物化学、生物工程及分子药理学等研究技术对其进行系统研究与开发, 以解决海洋生物资源的可持续利用问题。结合近年来生命科学的最新成果, 由海洋生物中发现靶点明确、安全有效的抗肿瘤新生血管抑制剂是海洋抗肿瘤药物的研究新领域, 对海洋抗肿瘤药物的发展具有重要价值。

[作者简介] 张玉艳(1978-), 女, 博士研究生。联系电话:(0532) 82898893, E m a i:l z hangyuyan @m s . qd i o . ac . cn 。[通讯作者] 林秀坤(1957-) , 男, 研究员, 博士研究生导师, 主要从事海洋药物与分子药理学研究。联系电话:(0532) 82898916, E ma i:l li nx i ukun @yahoo . com 。

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2006,

44(5):

体内体外实验结果表明, 它能显著抑制血管内皮细

胞的增殖迁移和管腔的形成, 对VEGF 及其受体表达无显著影响; 可显著下调内皮细胞组织因子(tis sue factor , TF) 在mRNA 和蛋白质水平上表达, 血管

[12]

密度也有明显下降。

我们课题组从青鲨软骨分离纯化了一种新型的鲨鱼软骨抗新生血管生成多肽。经SDS PAGE 分析和N 端氨基酸序列分析显示, 该多肽相对分子质量

为15. 5 10, N 端15个氨基酸序列为Y T Y Q K E G L A R V L Q N N 。体外和体内抗血管生成模型研究发现, 其对VEGF 介导的细胞迁移和管腔形

[35]

成有明显的抑制作用。通过酶解法和化学合成法得到的N 乙酰氨基葡萄糖低聚物能显著抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管腔的形成, 体内实验中能显著的抑制VEGF 诱导的斑马鱼新生血管的形成, 并呈剂量依赖性, 表明它是一种潜在的肿瘤血管生成抑制剂

[36]

。我们新近研究发现, 海洋文蛤、

石蛤及海鞘中含有数种多肽类TA I , 分离得到的多肽可明显抑制人脐静脉内皮细胞的管腔形成, 并可抑制内皮细胞的增殖与迁移, 其相关抗血管生成机制的研究正在进行。

海洋来源的TA Is 具有广泛的生物学活性, 可作用于血管生成过程的不同环节。从海绵分离出来的溴化酪氨酸的衍生物bastadin 6可通过VEGF 信号途径发挥抗肿瘤作用

[25]

; 褐藻中提取的多糖Sarg A

可能是通过调节肝素相关性血管生长因子产生抗血

[26]

管生成活性; 从海绵中分离得到的倍半萜(烯) puupehenone 能抑制内皮细胞产生尿激酶的活性, 从而抑制肿瘤的侵袭转移; 海绵中分离出来的天然酚类化合物Ps A 对多种肿瘤细胞有细胞毒性。Ps A 能抑制哺乳动物的氨基肽酶N (m a mm alian a m i n opeptidase N, APN ), 从而抑制肿瘤细胞侵袭和新生血管生成4 结语

[28]

[27]

。

随着对肿瘤血管生成以及对新生血管与肿瘤的发展、恶变、转移关系的逐步认识, 肿瘤新生血管已成为一个新的抗癌药物的作用靶点。但现有的抗血管生成药物也存在某些方面的不足, 如针对特定靶分子的抗体类药物由于仅对单一靶点发挥作用, 而肿瘤的发生、发展过程往往是多种信号途径共同其作用的过程, 因此这类药物对肿瘤的治疗仍存在一定的局限性。从某种意义上说, 发展新型的血管生成抑制剂作为抗肿瘤药物具有重要意义。海洋生物

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编辑:王宇梅/接受日期:2008-04-15