肿瘤多药耐药机制的研究进展

·164·

Cancer Ｒes，2016，22（9）：2197－2206．

［29］

Sundaresan TK ，Sequist LV ，Heymach JV ，et al．Detection of T790M ，the acquired resistance EGFＲmutation ，by tumor biopsy

孙晓冉，等肿瘤多药耐药机制的研究进展

versus noninvasive blood －based analyses ［J ］．Clin Cancer Ｒes，2016，22（5）：1103－1110．

（编校：贺鲁宁）

肿瘤多药耐药机制的研究进展

121

孙剑经，张林西孙晓冉，

Ｒesearch progress of multidrug resistance in tumor

Sun Xiaoran 1，Sun Jianjing 2，Zhang Linxi 1

Department of Pathology ，Basic Medical College of Hebei North University ，Hebei Zhangjiakou 075000，China ；2Department of Gastroen-【Abstract 】In China ，a majority of malignant tumor patients are at middle －advanced stages when diagnosed ，which means loss of the surgery opportunity．Chemotherapy is the main treatment for malignant tumor of middle －advanced stage．However ，multidrug resistance of cancer cells is one of the main obstacles to successful cancer treatment ，and it ＇s one of the main factors resulting in treatment difficulties and disease relapses ，because of the tumor lost the sensibil-ity to the chemotherapeutic agemts ，the chemotherapy treatment in clinical always come out unsatisfactory ，and it leads to a bad prognosis．This article aims at elaborating the mechanisms of multidrug resistance in malignant tumor．【Key words 】neoplasm ，multidrug resistance ，mechanisms

Modern Oncology 2017，25（01）：0164－0166

【指示性摘要】在我国，多数肿瘤患者就诊时已处于临床中晚期，丧失手术机会。化疗在恶性肿瘤的治疗过程中具有不可替代的作用。然而，肿瘤细胞多药耐药是阻碍肿瘤治疗成功的主要原因之一，是导致肿瘤治疗困难和复发的重要因素，临床上，由于肿瘤细胞逐渐丧失对化疗药物的敏感性常常导致化疗失败，使患者预后较差。本文就肿瘤多药耐药机制做一综述。【关键词】肿瘤；多药耐药；机制【中图分类号】Ｒ730．2【文献标识码】A 【文章编号】1672－4992－（2017）01－0164－03

DOI ：10．3969/j．issn．1672－4992．2017．01．045

terology ，The First Affiliated Hospital of Hebei North University ，Hebei Zhangjiakou 075000，China．

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的全球性问题，在我

［1］

国，肿瘤引起的死亡占全部死因的1/4，肿瘤患者的治疗方案常伴术后个体化的联合化疗，然而，肿瘤化疗效果往往不佳，主要是由于化疗过程中易对化疗药物产生多药耐药（multiple drug resistance ，MDＲ）所致。MDＲ是指肿瘤细胞对一种化疗产生耐药的同时，对其他从未接触过的、结构和作用机制完全不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象。MDＲ的形成使得肿瘤患者产生化学抵抗并导致预后较差。相关

【收稿日期】2016－08－15

【基金项目】河北北方学院项目（编号：ZD201414）【作者单位】

耐药标志物检测和耐药机的评价标准包括：耐药倍数检测、

制检测。1

转运蛋白高表达

MDＲ发生的机制有很多种，其中，细胞膜、核膜上存在

的蛋白转运机制是最主要的机制，这类蛋白能借助ATP 水解释放能量将化疗药物泵出细胞外，使肿瘤细胞产生MDＲ。目前研究较多的与MDＲ有关的蛋白有P －糖蛋白（P －gp ）/ABCB1、多药耐药相关蛋白1（MＲP1）/ABCC1、乳腺癌耐药蛋白（BCＲP）/ABCG2等，这些射流泵在多种肿瘤多药耐药中发挥关键作用。此外还有肺耐药蛋白（lung resistance pro-

河北北方学院基础医学院病理学教研室，河北河北北方附属第一医院消化内科，河北

张家

口075000

tein ，LＲP），阻断药它以囊泡的方式将药物及有害毒物包裹，

［2］

物与细胞核作用靶点结合，从而介导肿瘤细胞产生MDＲ。研究发现，人神经胶质瘤细胞株SGH －44的耐药性产生主

COX 、PKC 的上调有关［3］。MDＲ表达增加可导要与MDＲ1、

［4，5］

。还有研究显致细胞内化疗药物蓄积，降低药物敏感性

Eca109/ADM细胞株中的ABCG2基因的表达量明显高于示，

［6］Eca109细胞株，且其药物外排能力也较后者强。姜黄素对肝癌耐药细胞株Bel7402/5－FU 的耐药性有逆转作用，主

张家口

075000

【作者简介】孙晓冉（1992－），硕士在读，研究方女，河北景县人，

向：消化道肿瘤。E －mail ：270742117@qq．com

【通讯作者】张林西（1968－），教授，研究方向：肿男，河北威县人，

瘤病理学。E －mail ：zlxwxl@163．com

现代肿瘤医学2017年01月第25卷第01期MODEＲNONCOLOGY ，Jan. 2017，VOL. 25，NO. 01

积情况，提高细胞阿霉素敏感性。

2．5葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS ）

·165·

要机制是经姜黄素处理后的耐药细胞株耐药蛋白MＲP1、LＲP的表达明显降低［7］。22．1

酶系统活跃

拓扑异构酶Ⅱ

Topo Ⅱ）在正常生物细拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase Ⅱ，

胞，主要负责催化DNA 双链断开与结合，而在肿瘤细胞中，它的含量远远高于正常细胞，是恶性肿瘤无限增殖的机制之一。Topo Ⅱ还参与合成具有外排功能的膜蛋白，使化疗药物靶点治疗失败，最终产生耐药性。通过抑制Topo Ⅱ活性可降

［8，9］

。Zhao W 低耐药株化学抵抗，从而介导人肿瘤细胞凋亡发现，高糖环境可促进胃癌的化学抵抗，与葡萄糖浓度

9000mg /L与1000mg /L相比，为4500mg /L、前者5－FU 对等

胃癌细胞SGC7901的抑制率明显下降。体内试验中，胃癌伴

p53、P －gp 和Topo －Ⅱα含量糖尿病患者的癌组织中Sirt1、

均高于普通胃癌患者。高表达的Topo Ⅱ促进了肿瘤组织

MDＲ的形成。2．2

谷胱甘肽转移酶

GST ）是一种谷胱甘肽转移酶（glutathione S －transferase ，

二聚体酶，参与细胞抗损伤、抗癌变等过程。GST 可通过直接与药物结合、增加药物排泄以及清除某些药物产生的自由基以减轻其对细胞的损伤、阻断脂质过氧化等途径，降低药GST －π和pol β基因表达上调后，物毒性。研究发现，食管

［11］［12］

癌细胞对顺铂的化疗敏感性降低。Yu P 等在研究多药耐药相关蛋白在胃癌术后个体化化疗的作用时，将Topo

MDＲ和GST 视为影响药物抵抗与不良预后的危险因素，Ⅱ、

发现三者的阳性率可能与胃癌细胞的化疗耐药有关，并使患

5年生存率分别降低（3年生存率：高危组62．1%，者的3、低危组81．2%；5年生存率：高危组44．8%，低危组71．9%）通

3β乙酰委陵菜酸过降低细胞内谷胱甘肽含量和GST 活性，

（3ATA ）可提高耐药细胞株GLC4/ADＲ的化疗敏感性，逆转

［13］

其耐药性。2．3

环氧合酶2

COX ）是前列腺素合成的限速环氧合酶（cyclooxygenase ，

酶，在肿瘤的发生发展以及耐药中发挥着不可忽视的作用。COX －2可通过促进MDＲ1表达、增强Bcl －2通路、激活葡

GCS ）等途径萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase ，

抑制细胞凋亡，使细胞发挥耐药作用。COX －2还可通过增［14］

强PI3K 和KT 的磷酸化途径促进肿瘤细胞增殖。还可通过血管生成机制促进肿瘤细胞浸润转移。研究发现，老年胃癌患者更易对化疗药物不敏感，这些胃癌细胞中的COX －2P －gp 阳性率往往高于正常癌细胞，并且其表达程度与GST 、

［15］

呈显著正相关性，且通过siＲNA沉默COX －2基因后，耐药细胞株对化疗药的敏感性增强基因活性和P －gp 表达有关。2．4

［16］

［10］

神经酰胺具有促进细胞分化、凋亡、防止细胞恶性繁殖

的作用。葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase ，GCS ）可催化尿苷二磷酸葡萄糖上的葡萄糖基与神经酰胺结合，将能够介导细胞凋亡的神经酰胺转化成无细胞毒性的葡萄糖神经酰胺；可增强EＲK信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl －2的表达。研究发现，GCS 在直结肠癌组织中的表达明显

［20］

高于非直结肠癌组织。利用siＲNA靶向干扰人白血病耐

K652/A02细胞中Bcl 药细胞株K652/A02中的GCS 表达后，

－2的含量也随之下降，GCS 可通过MEK /EBK信号通路调

控K652/A02细胞株中凋亡相关基因Bcl －2的表达诱导白血病细胞的MDＲ3凋亡基因上调3．1

［21］

。

B 细胞淋巴瘤/白血病－2基因（Bcl －2）

Bcl －2/Bax比值是决定细胞生存与否的重要因素，B 细

Bcl 胞淋巴瘤/白血病－2基因（B cell lymphoma /leukemia－2，－2）在正常细胞中一般处于低表达状态，而在肿瘤细胞中，

Bcl －2的大量存在能够阻止多种因素引起的细胞凋亡，当凋

亡通路受阻，肿瘤细胞对抗癌药物的作用不敏感，肿瘤就表现为MDＲ。各种原因所致的Bcl －2过表达是产生化疗耐药ATF4直接与STAT3启动子的激的重要因素。有研究发现，

活序列结合后进而激活STAT3，导致食管鳞癌的MDＲ，而ATF4高表达的食管癌多药耐药细胞与其Bcl －2、生存素及

［22］

MＲP1的高水平相关。因此表明，Bcl －2参与了食管癌多药耐药。

3．2核因子κB

NF －κB ）是一种具有多核因子κB （nuclear factor －κB ，

种调节功能的转录因子，存在于PI3K /Akt信号通路下游，静NF －κB 与其抑制分子I κB －α结合存在于细胞质息状态下，［23］

PI3K /Akt信号中，当被某些细胞因子或化疗药物激活时，通路上的Akt 蛋白发生磷酸化，促使下游I κB －α发生磷酸

NF －κB 激活进而移位进入细胞核内，化并与NF －κB 解离，

并与与ABCB1b 启动子结合，激活ABCB1b 基因的转录、扩

［24］

增，诱发P －gp 的过度表达。Zhen L 等通过研究大肠癌细胞株Caco －2对阿霉素耐药的机制发现，通过抑制NF －κB 通路降低MDＲ1和COX －2的表达可增加Caco －2对阿霉素的敏感性。3．3

缺氧诱导因子（HIF ）

HIF ）是缺氧应答缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor ，

的全局调控性因子，参与肿瘤血管形成、细胞增殖、细胞转移

，其机制与抑制MDＲ1

及浸润的调控。MDＲ1基因增强子上存在一个HIF －1α结

MDＲ1基因对于缺氧很敏感，合区域，当机体组织细胞处于MDＲ1基因表达显著增高，缺氧状态时，且缺氧环境中HIF

可使野生型p53显著升高，而对突变型p53无作用，使细胞不能如期凋亡，并增加了MDＲ1基因的转录。研究发现，缺

P －gp 表达明显氧诱导后人结肠癌细胞株LoVo 中HIF －1α、

［25］

上升，而抑制HIF －1α后P －gp 的表达明显降低。研究发现，通过激活AMPK 信号通路下调HIF －1α，可以提耐药［26］株对化疗药物的敏感性，而沉默HIF －2α后VEGF 表达

［27］

下降，细胞凋亡增加。

蛋白激酶C

PKC ）参与多种细胞信号转蛋白激酶C （protein kinase C ，

PKC 的活化能增加MDＲ1基因表达，导，在肿瘤MDＲ中，而P －gp 又能作为PKC 的作用底物，磷酸化后发挥外排药物的

［17］

生物学功能。PKC 的过表达与肿瘤细胞MDＲ有关。PKC1可通过PKC1－SKP2－PI3K /AKT通路发挥抗凋亡作［18］［19］

PKC 在乳腺癌耐药细胞株用。Chan Woo Kim 等发现，

MCF －7/ADＲ中的活性（84%）明显高于敏感株MCF －7的活性（63%），抑制PKC 活性后可明显逆转细胞内阿霉素累

DNA 损伤修复增强此外，细胞因子异常、凋亡通路失敏、

等也可导致肿瘤细胞对化疗不敏感。研究表明，姜黄素可通

·166·

降低P －gp 表达，以提高人结肠癌过抑制STAT3信号通路，

［28］

耐药细胞株对奥沙利铂的敏感性。引起肿瘤MDＲ的机制种类繁多，大多数机制均通过各种途径诱导P －gp 蛋白发挥的药物外排功能，因此P －gp 为肿瘤产生MDＲ的最重要因素。蛋白激酶C （PKC ）激活可促进P －gp 表达；药物刺激产生的活性氧（ＲOS）可以通过脯氨酰羟化酶激活HIF ，促进HIF －1α对P －gp 的上调作用；ET －1或TNF －α长时间作用可诱导P －gp 的表达。研究MDＲ的形成机制，对研究新的肿瘤MDＲ判定标准以及有效逆转肿瘤细胞MDＲ具有重要意义。并为进一步开发新一代化疗药及MDＲ逆转药指明了新方向。

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